Articolo metodologico

Un modello di ratto di acne composta

DOI:

10.3791/65859

⸱

1 novembre 2024

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1Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine, Capital Medical University, 2School of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

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Questo protocollo delinea la procedura per indurre l'infiammazione dell'acne nella pelle di ratto con acido oleico e Cutibacterium acnes.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L'acne vulgaris è una condizione cronica della pelle prevalente caratterizzata dalla presenza di comedoni, papule e pustole su viso, collo e petto. Per simulare l'infiammazione dell'acne vulgaris, questo protocollo descrive in dettaglio un approccio per stabilire un modello di roditore composto da acne inducendo l'infiammazione dell'acne nelle orecchie di ratto utilizzando acido oleico e Cutibacterium acnes (C. acnes). I ratti sono stati divisi casualmente in quattro gruppi: il gruppo di controllo normale (NC), le orecchie trattate con il gruppo dell'acido oleico (OA), le orecchie trattate con il gruppo C. acnes (C. acnes), le orecchie trattate con acido oleico e C. acnes (OA + C. acnes). Per imitare l'eccessiva produzione di sebo, l'acido oleico è stato spalmato sulle orecchie dei ratti nei gruppi OA e OA + C. acnes per 25 giorni.

Dal giorno 21 al 25, la sospensione di C. acnes è stata iniettata per via intradermica nelle orecchie dei ratti nei gruppi C. acnes e OA + C. acnes per aggravare l'infiammazione dell'acne. Lo spessore dell'orecchio è stato misurato settimanalmente come indicatore della gravità dell'infiammazione. Sono stati condotti l'osservazione macroscopica, la colorazione con ematossilina ed eosina e l'immunoistochimica (IHC) e i risultati hanno mostrato che le orecchie del gruppo OA + C. acnes erano ispessite e indurite, accompagnate da eritema e presenza di comedoni. Inoltre, le papule sono state osservate nei gruppi C. acnes e OA + C. acnes . L'istopatologia mostrava ipercheratinizzazione e infundibolo espanso dei follicoli piliferi nei gruppi OA e OA + C. acnes . Infiltrazioni di cellule infiammatorie e ascessi sono stati trovati nel derma dei gruppi C. acnes e OA + C. acnes . I risultati dell'IHC hanno confermato un aumento dei livelli di fattore di necrosi tumorale (TNF)-α nel derma dei gruppi C. acnes e OA + C. acnes . Tutti i risultati di cui sopra hanno indicato collettivamente il successo dell'istituzione del modello di roditore dell'acne composta.

Introduzione

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

L'acne vulgaris è una comune malattia cronica della pelle caratterizzata dalla presenza di comedoni, papule e pustole su viso, collo e torace, che, nei casi più gravi, possono progredire in noduli, cisti e cicatrici permanenti1. Studi epidemiologici riportano che l'acne colpisce il 9,4% della popolazione globale, mentre i sintomi che ne derivano pongono gravi sfide fisiche e psicosociali 2,3.

La patogenesi dell'acne è multifattoriale e comprende quattro processi critici: l'eccessiva produzione di sebo, la formazione di comedoni, la colonizzazione follicolare da parte del microbiota cutaneo e il rilascio di mediatori infiammatori intorno all'unità pilosebacea 4,5. L'aumento della secrezione di sebo, con conseguente accumulo di acidi grassi liberi insaturi (UFFA) in eccesso, contribuisce alla riproduzione anomala del microbiota cutaneo, uno dei quali è il Cutibacterium acnes, come dimostrato negli studi genomici6. Nel frattempo, il microbiota cutaneo decompone il sebo e aumenta la concentrazione di UFFA, portando a un circolo vizioso7. Inoltre, l'eccesso di UFFA causa ipercheratinizzazione nei follicoli piliferi, che a sua volta scatena l'acne8. Il microbiota cutaneo e l'aumento del sebo attivano entrambi i recettori Toll-like (TLR) per produrre più citochine proinfiammatorie come l'interleuchina (IL)-1 e il TNF-α 9,10. Questa cascata di infiammazione, unita all'aumento del sebo e alla crescita eccessiva di microbi, culmina in una pronunciata ipercheratosi del follicolo pilifero e nell'insorgenza dell'acne11.

Il rapido sviluppo nel campo della ricerca sull'acne e i relativi requisiti clinici hanno portato alla creazione di una serie di modelli animali di infiammazione dell'acne sull'orecchio di ratto, sul dorso di ratti o topi e sull'orecchio di coniglio 12,13,14,15. I metodi includono l'iniezione intradermica di C. acne, l'applicazione di oli sulla pelle per simulare la secrezione anomala delle ghiandole sebacee e l'ipercheratinizzazione, o una combinazione di entrambi per accelerare l'infiammazione della pelle per formare l'acne 16,17,18,19. Tuttavia, l'uso e il dosaggio di agenti chimici e agenti biologici variano tra gli studi precedenti, il che può confondere i ricercatori che intendono stabilire un modello di acne appropriato. Questo studio mirava a stabilire un metodo facile da usare ed efficace per formare un modello di roditore composto da acne e fornire un modello di riferimento per i ricercatori che studiano l'acne vulgaris.

Protocollo

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Questo protocollo ha ricevuto l'approvazione etica dall'Università di Medicina Cinese di Pechino (n. 2023033103-1183). In questo protocollo sono stati utilizzati dodici ratti maschi di Sprague-Dawley (peso, 208 g ± 5 g) e divisi in quattro gruppi: gruppo NC (n = 3), gruppo OA (n = 3), gruppo C. acnes (n = 3) e gruppo OA + C. acnes (n = 3).

1. Sviluppo del modello dell'acne

  1. Misurare e registrare lo spessore delle orecchie di ratto utilizzando un calibro elettronico a corsoio (vedi Tabella dei materiali) prima della modellazione.
    1. Posizionare la ganascia esterna del calibro elettronico a corsoio nel punto medio del bordo esterno dell'orecchio ed estenderla nel condotto uditivo. Registrare lo spessore di 2/3 punti e lo spessore di 1/2 punti lungo la linea. Misurare ogni punto 3 volte e calcolare i valori medi dello spessore di due punti da considerare lo spessore dell'orecchio.
  2. Inclinare la testa del ratto da un lato, fare l'orecchio rivolto verso l'alto e applicare 50 μL di acido oleico (vedi Tabella dei materiali) sui lati ventrale e dorsale dell'orecchio in modo uniforme, una volta al giorno, per 25 giorni.
  3. Dal giorno 21 al giorno 25, ogni giorno prima dell'applicazione dell'acido oleico, anestetizzare i ratti utilizzando isoflurano al 4% e quindi iniettare 50 μL di sospensione di C. acnes 1 ×10 7 CFU (vedere Tabella dei materiali) per via intradermica nella superficie ventrale dell'orecchio utilizzando una siringa da 1 ml dotata di un ago da 34 G o 36 G (vedere Tabella dei materiali).
    NOTA: Fare attenzione a evitare i vasi sanguigni nell'orecchio durante l'iniezione per via intradermica. È necessaria una micro-siringa con ago da 34 G o 36 G (vedi Tabella dei materiali). Per garantire una corretta iniezione intradermica, l'ago deve essere perforato con un angolo compreso tra 10 e 15 gradi, con una profondità di circa 1 mm.
  4. Il giorno 25, misurare e registrare lo spessore delle orecchie, come descritto al punto 1.1.
    NOTA: Il gruppo OA è stato spalmato solo con acido oleico come descritto al punto 1.2 e iniettato con soluzione fisiologica dal 21° al 25° giorno. Il gruppo C. acnes è stato iniettato solo per via intradermica mediante sospensione di C. acnes , come descritto al punto 1.3. Il gruppo OA + C. acnes è stato trattato con acido oleico e sospensione di C. acnes , come descritto nei passaggi 1.2 e 1.3.

2. Raccolta e analisi dei tessuti

  1. Il giorno 26, dopo che i ratti sono stati sottoposti a eutanasia umana utilizzando un metodo approvato istituzionalmente, perforare le orecchie bilaterali a dimensione fissa con un trapano ad anello da 8 mm.
  2. Immergere i tessuti dell'orecchio in paraformaldeide al 4% per 24 ore, quindi incorporare la paraffina e sezionare in fette di 5 μm di spessore per la colorazione con ematossilina ed eosina (HE)20. Osservare le sezioni al microscopio ottico e registrare i cambiamenti patologici per la valutazione di follow-up da parte di un patologo. Assegnare punteggi alle alterazioni patologiche secondo la Tabella 1 (vedi anche Figura 1).
  3. Deparaffinizzare, reidratare e riscaldare le sezioni per il recupero dell'antigene. Inattivare le perossidasi endogene incubando con 0,3% di H2O2 in metanolo per 15 minuti a temperatura ambiente.
  4. Lavare le sezioni con soluzione salina tamponata con fosfato (PBS) e poi incubarle con BSA al 3% per 30 minuti a temperatura ambiente.
  5. Incubare le sezioni con anticorpo monoclonale TNF-α (diluizione 1:800) (vedi Tabella dei materiali) a 4 °C per una notte.
  6. Lavare nuovamente le sezioni con PBS e incubare con anticorpo secondario coniugato con perossidasi di rafano (vedere Tabella dei materiali) per 50 minuti.
  7. Dopo un altro lavaggio con PBS, applicare la miscela di 3,3'-diaminobenzidina (DAB) sui vetrini e monitorare il processo di colorazione al microscopio, interrompendo la reazione con PBS quando viene raggiunta l'intensità desiderata.
  8. Controcolorare le sezioni con l'ematossilina di Meyer per 1 minuto, sciacquarle con acqua corrente, disidratarle e montare le sezioni. Osservare le sezioni al microscopio e registrare i cambiamenti patologici per la valutazione di follow-up da parte di un patologo.

3. Analisi statistica

  1. Eseguire analisi statistiche.
  2. Presenta i dati come media ± deviazione standard. Accedi alla normalità di tutti i dati utilizzando il test di Shapro-Wilke. Se segue una distribuzione normale, utilizzare l'ANOVA unidirezionale per valutare le differenze significative. Per i dati non distribuiti normalmente, applicare il test di Kruskal-Wallis seguito dai confronti multipli di Dunn. Un valore p inferiore a 0,05 è considerato statisticamente significativo.

Risultati

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Spessore e aspetto della pelle
Dal giorno 7 al giorno 21, le orecchie del gruppo OA e del gruppo OA + C. acnes erano significativamente più spesse di quelle dei gruppi NC e C. acnes . Il giorno 25, le orecchie del gruppo OA, del gruppo C. acnes e del gruppo OA + C. acnes erano significativamente più spesse di quelle del gruppo NC (p < 0,05). Lo spessore medio delle orecchie durante l'esperimento è mostrato nella Figura 2 e nella Tabella 2.

Dal giorno 7 al giorno 25, le orecchie del gruppo OA e del gruppo OA + C. acnes sono state ispessite e indurite, accompagnate da eritema, squame e comedoni. I ratti sono stati osservati grattarsi le orecchie di tanto in tanto, il che ha causato sanguinamento. Il giorno 25, sono state trovate papule nelle orecchie del gruppo C. acnes e del gruppo OA + C. acnes (Figura 3).

Istopatologia
Paracheratosi e ipercheratosi sono state osservate nei follicoli piliferi, insieme a ipertrofia dello strato granulare e dello strato spinoso e dilatazione dell'infundibolo del follicolo pilifero nelle orecchie del gruppo OA e del gruppo OA + C. acnes . Il derma dei gruppi C. acnes e OA + C. acnes ha mostrato infiltrazione mista di cellule infiammatorie, inclusi linfociti e neutrofili. Inoltre, il derma ha mostrato una presenza significativa di stravaso eritrocitario e ascessi in C. acnes e OA + C. acnes (Figura 4). Come mostrato nella Figura 5, il punteggio patologico ha rivelato un aumento del gruppo C. acnes e del gruppo OA rispetto al gruppo NC e il punteggio era significativamente più alto nel gruppo OA + C. acnes rispetto ai gruppi NC e OA (p < 0,05).

IHC
Come mostrato nella Figura 6, il TNF-α era altamente espresso nel derma dei gruppi C. acnes e OA + C. acnes .

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Figura 1: Immagini di esempio di punteggi patologici. Le cellule infiammatorie sono contrassegnate da frecce rosse. Fare riferimento alla Tabella 1 per l'assegnazione del punteggio. (A) Punteggio = 0, nessun corno nell'infundibolo; (B) punteggio = 1, iperplasia epiteliale e un accumulo denso e consistente di corna che distende il canale follicolare, anche se non grave; (C) punteggio = 1, un piccolo numero di cellule infiammatorie attorno ai follicoli; (D) punteggio = 2, infiltrazione diffusa di cellule infiammatorie nel derma; (E) punteggio = 3, accumulo di corno denso che espande l'infundibolo e si estende nei dotti sebacei, simile ai comedoni dei casi clinici; (F) presenza di ascessi intorno all'infundibolo che possono potenzialmente provocare papule o pustole. Barre di scala = 100 μm. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Le tendenze mutevoli dello spessore dell'orecchio dal giorno 0 al giorno 25. Il gruppo NC è indicato dalla linea rossa, il gruppo OA è indicato dalla linea blu, il gruppo C. acnes è indicato dalla linea verde e il gruppo OA e C. acnes è indicato dalla linea gialla. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: Aspetto grossolano delle orecchie. I comedoni e le papule sono indicati da frecce rosse. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-results-4
Figura 4: Istologia delle orecchie di ratto. (▲) Ipercheratosi; (■) paracheratosi; (•) infundibolo espanso del follicolo pilifero; (♦) Infiltrazione di cellule infiammatorie. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

figure-results-5
Figura 5: Punteggio patologico. @ indica una differenza statisticamente significativa tra il gruppo NC e il gruppo C. acnes ; # indica una differenza significativa tra il gruppo NC e il gruppo OA + C. acnes ; * indica una differenza significativa tra il gruppo OA + C. acnes e il gruppo OA (p < 0,05). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 6: Immagini IHC dell'espressione del TNF-α nell'orecchio di ratto. (♦) Infiltrazione di cellule infiammatorie. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

PunteggioCaratteristiche
0Non comedogenico. (vedi Figura 1 A)
1Iperplasia epiteliale e un accumulo denso e consistente di corna che inizia a distendere il canale follicolare. (vedi Figura 1 B)
1La presenza di un piccolo numero di cellule infiammatorie, soprattutto intorno ai follicoli o ai dotti sebacei. (vedi Figura 1 C)
2Infiltrazione diffusa di un gran numero di cellule infiammatorie. (vedi Figura 1 D)
3La presenza di accumulo di corno denso che espande l'infundibolo e si estende nei dotti sebacei, insieme a notevole iperplasia dell'epitelio follicolare. (vedi Figura 1 E)
3La presenza di ascessi. (vedi Figura 1 F)

Tabella 1: Assegnazione del punteggio patologico. Le immagini di esempio sono mostrate nella Figura 1.

OreGruppo NC (mm)Gruppo OA (mm)Gruppo C. acnes (mm)OA + C. acnes gruppo (mm)
Giorno 00,4000±0,02500,4167±0,01440,4500±0,00000,4667±0,0382
Giorno 70,5250±0,06610,7667±0,0878*▲0,4500±0,00000,7917±0,0764*▲
Giorno 140,5083±0,02890,8167±0,1233*▲0,6083±0,03820,9333±0,0804*▲
Giorno 210,5250±0,04331,0667±0,2241*▲0,5583±0,01440,9417±0,0722*▲
Giorno 250,5750±0,05000,8250±0,1392*0,9500±0,1639*1,0583±0,0804*

Tabella 2: Spessore delle orecchie. I dati vengono visualizzati come media ± deviazione standard. Il simbolo "*" indica una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo NC; Il simbolo "▲" indica una differenza statisticamente significativa rispetto al gruppo C. acnes (p < 0,05).

Discussione

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Poiché la metodologia e i criteri di valutazione per un modello di acne non erano chiari, questo protocollo mirava a fornire un riferimento per i ricercatori che studiano l'acne. A causa delle piccole dimensioni dell'orecchio del topo e dell'interferenza causata dalla crescita dei peli sul dorso, dall'uso di crema depilatoria e di un rasoio, l'orecchio del ratto può essere un'alternativa migliore per stabilire un modello di acne da roditore. Avevamo tentato di creare il modello dell'acne sulla pelle posteriore dei ratti, ma l'effetto non era buono come quelli osservati sull'orecchio del ratto.

Alcuni ricercatori adottano solo una singola metodologia per causare l'infiammazione dell'acne, come l'applicazione di oli o l'iniezione di microbi14,16. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che l'aumento della secrezione di sebo favorisce l'eccessiva proliferazione di C. acnes nei follicoli ostruiti, mentre C. acnes stimola a sua volta la secrezione anomala delle ghiandole sebacee; L'interazione tra i due può esacerbare l'infiammazione dell'acne. Pertanto, il modello composto indotto da oli e C. acnes può essere più coerente con le lesioni cliniche dell'acne 10,21,22. Per valutare oggettivamente le alterazioni patologiche in diversi gruppi sperimentali, abbiamo ideato un sistema di punteggio ispirato a ricerche precedenti, che include l'accumulo di cheratina e il conseguente allargamento dei canali del follicolo pilifero e la proliferazione epiteliale, l'infiltrazione di cellule infiammatorie nel derma e persino l'ulteriore sviluppo di ascesso (Tabella 1 e Figura 1)16, 23. Utilizzando questo metodo di punteggio, insieme alle analisi istopatologiche e immunoistochimiche (IHC), abbiamo scoperto che l'applicazione di C. acnes e acido oleico alle orecchie ha portato a disturbi e infiammazioni cutanee più significativi. Questi risultati rispecchiano i sintomi osservati nei casi moderati di acne umana, sottolineando il valore di questo modello composito nell'imitare lo sviluppo dell'acne (Figura 4 e Figura 5)24.

Per valutare meglio il modello, è necessario registrare lo spessore delle orecchie prima di applicare olio e C. acnes. Considerando che lo spessore esterno e interno dell'orecchio sono diversi, abbiamo registrato due punti specifici per garantire che i risultati rappresentassero meglio lo spessore delle orecchie e due operatori hanno collaborato durante la misurazione delle orecchie. Quando si applica l'acido oleico all'orecchio, è necessario prestare attenzione al fatto che la fluidità dell'acido oleico lo fa fluire facilmente nel condotto uditivo e irritare i ratti; Quindi, è necessario inclinare la testa dei ratti per evitare che l'acido oleico entri nel condotto uditivo.

I comedoni sono stati osservati il giorno 7 e le lesioni hanno continuato ad aggravarsi fino alla fine dell'esperimento. La stimolazione con C. acnes è un altro fattore importante che influenza l'acne. C. acnes non solo promuove la sintesi lipidica nelle ghiandole sebacee, ma reagisce anche con le cellule infiammatorie intorno al follicolo pilifero e alle ghiandole sebacee nel derma per indurre fattori infiammatori; Ciò aggrava ulteriormente la risposta infiammatoria 6,25. Pertanto, utilizziamo l'iniezione intradermica di C. acnes per accelerare l'infiammazione. Considerando che le orecchie dei ratti sono estremamente sottili, sono necessari micro aghi per evitare di perforarle. Per garantire una corretta iniezione intradermica, l'ago deve essere perforato con un angolo compreso tra 10 e 15 gradi, con una profondità di circa 1 mm. Inoltre, quando un operatore effettua l'iniezione intradermica, un altro operatore deve fissare la testa dei ratti per evitare che le orecchie vengano forate. Per prevenire l'emorragia, il sito di iniezione deve evitare i vasi sanguigni superficiali dei ratti. Dopo essere state iniettate con C. acnes, le orecchie erano significativamente più ruvide, più rosse e più gonfie e si trovavano con papule (Figura 3).

Le applicazioni dei componenti sebo e di C. acnes variano in diversi esperimenti. Alcuni ricercatori hanno adottato il metodo dell'iniezione con C. acnes una volta e poi l'applicazione con sebo per sette giorni, che ha indotto ascesso, eritema e indurimento sul dorso dei ratti19. Alcuni altri ricercatori hanno iniettato C. acnes per 4 giorni e spalmato di sebo per 30 giorni sulle orecchie dei ratti18. Non esiste uno standard unificato perché l'infiammazione dell'acne è correlata all'applicazione dei componenti sebo / sebo, all'attività e alla concentrazione di C. acnes e ai tessuti per il modello. In questo esperimento, al posto del sebo artificiale, è stato utilizzato l'acido oleico per simulare il sebo, considerando che l'acido oleico non solo induce la cheratinizzazione dei follicoli piliferi, stimola l'infiammazione dell'epidermide, ma favorisce anche la crescita di C. acnes 6,7,8. Nell'esperimento, 7 giorni dopo l'applicazione dell'acido oleico, le orecchie dei ratti mostravano arrossamento e gonfiore. Dal giorno 7 al giorno 14, le orecchie dei ratti hanno iniziato a mostrare squame e comedoni. Dal giorno 15 al giorno 21, i comedoni sono aumentati, ma non sono stati osservati ulteriori sintomi di acne. Il giorno 21, abbiamo iniziato a iniettare per via intradermica 1 × 107 CFU C. acne, un approccio ampiamente utilizzato documentato in studi precedenti19.

All'inizio, gli effetti non erano evidenti, ma in seguito abbiamo trovato papule nelle orecchie dei ratti iniettati con C. acne. Dato che lo spessore dell'orecchio non mostrava variazioni significative nel tempo tra i gruppi, abbiamo deciso di terminare l'esperimento il giorno 25 (Figura 2 e Tabella 2). Questo protocollo presenta ancora alcune limitazioni. Le piccole dimensioni dell'area dell'orecchio possono influenzare il trattamento farmacologico di follow-up. C. acnes non è l'unico microbiota coinvolto nel processo patologico dell'acne, quindi potrebbe essere meglio utilizzare una varietà di batteri per indurre l'acne a imitare la condizione clinica26.

Dichiarazioni

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Tutti gli autori dichiarano di non avere conflitti di interesse.

Ringraziamenti

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo studio è stato supportato dalla National Nature Science Foundation of China (n. 81974572 e n. 82274523) e dall'Università di Medicina Cinese di Pechino (n. 202310026002).

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Anaero-indicatore Mitsubishi, GiapponeC-22
AnaeroPackMitsubishi, GiapponeC-11, C-41
Columbia Piastra per agar sanguignoBeNa Cuture Collection, CinaBNCC330605
Incubatrice a temperatura costanteSHANGCHENG, Cina303-0
Batuffolo di cotoneHYNAUT, China_
Cutibacterium acnesBeNa Cuture Collection, CinaBNCC330605
Dako REAL EnVision Detection System, perossidasi / DAB +, coniglio / topoDAKO, DanimarcaK5007
ago per iniezione sterile monousoZhejiang Oujian Medical Apparatus, Cina_
Bilancia elettronicaJINXUAN, CinaA017
Calibro a corsoio elettronicoDeli, CinaDL90150
Acido oleico (Reagente analitico, AR)Fangzheng, Cina_
Iniezione di cloruro di sodioCR Doppia CRANE, CinaY2212241
SPSS StatisticheIBM, USA26.0
siringhe ipodermiche sterili Polimeromedico del gruppo Shandong weigao, Cina_
TNF Alpha Monoclonal Antibody ProteintechGroup,int, Stati Uniti60291-1-lg

Riferimenti

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