Questo studio ha analizzato i trascrittomi a singolo nucleo di trentatré individui con malattia di Alzheimer (AD), rivelando DEG specifici per il sesso nelle cellule gliali. L'analisi dell'arricchimento funzionale ha evidenziato percorsi sinaptici, neurali e ormonali. Sono stati identificati i geni chiave, vale a dire NLGN4Y e i suoi regolatori, e sono stati proposti potenziali candidati terapeutici per l'AD genere-specifico.
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Articolo metodologico
Identificazione di biomarcatori per la specificità di genere della malattia di Alzheimer basata sui profili del trascrittoma gliale
* These authors contributed equally
In questo articolo
Sommario
Abstract
Molti biomarcatori sesso-specifici sono stati recentemente rivelati nella malattia di Alzheimer (AD); tuttavia, le cellule gliali cerebrali sono state riportate raramente. Questo studio ha analizzato 220.095 trascrittomi a singolo nucleo dalla corteccia frontale di trentatré individui AD nel database GEO. I geni differenzialmente espressi (DEG) sesso-specifici sono stati identificati nelle cellule gliali, di cui 243 negli astrociti, 1.154 nelle microglia e 572 negli oligodendrociti. Le analisi di annotazione funzionale dell'ontologia genica (GO) e le analisi di arricchimento del percorso dell'Enciclopedia dei geni e dei genomi di Kyoto (KEGG) hanno rivelato la concentrazione funzionale nei percorsi sinaptici, neurali e ormonali. La rete di interazione proteina-proteina (PPI) ha identificato MT3, CALM2, DLG2, KCND2, PAKACB, CAMK2D e NLGN4Y negli astrociti, TREM2, FOS, APOE, APP e NLGN4Y nelle microglia e GRIN2A, ITPR2, GNAS e NLGN4Y negli oligodendrociti come geni chiave. NLGN4Y era l'unico gene condiviso dalle tre gliali ed è stato identificato come il biomarcatore per la specificità di genere dell'AD. La rete di coregolazione del fattore di trascrizione genica (TF)-miRNA ha identificato i regolatori chiave per NLGN4Y e i suoi MTC bersaglio. Sono stati identificati Ecklonia kurome Okam (Kunbu) e Herba Ephedrae (Mahuang) e sono stati mostrati gli effetti dei principi attivi sull'AD. Infine, l'analisi dell'arricchimento di Kunbu e Mahuang ha suggerito che potrebbero agire come candidati terapeutici per la specificità di genere dell'AD.
Introduzione
La malattia di Alzheimer (AD) è una malattia globale con un'alta incidenza e rappresenta il 60%-80% della demenza1. Nonostante la sua elevata incidenza, la patogenesi meccanicistica dell'AD non è chiaramente delineata e fino ad ora non sono state utilizzate terapie efficaci2. Le principali patologie nell'AD sono state identificate come l'atrofia neuronale e l'accumulo di detriti patologici, principalmente la proteina Tau associata ai microtubuli e la β-amiloide (Aβ)3,4. La patogenesi dell'AD è associata ad autofagia anormale, stress ossidativo, disfunzione mitoco....
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Protocollo
Le fasi da 2 a 9 dell'analisi sono state implementate utilizzando il software R (vedi Figura 1 supplementare e File 1 supplementare), mentre le restanti fasi sono state eseguite sulle piattaforme online. I dettagli dei database utilizzati in questo protocollo (insieme ai collegamenti web) sono forniti nella Tabella dei Materiali.
1. Acquisizione dati
- Accedi al database Gene Expression Omnibus (GEO) disponibile al pubblico presso il National Center of Biotechnology Information.
- Cerca i dati GEO denominati malattia di Alzheimer
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Risultati
Analisi SnRNA-seq dei profili del trascrittoma gliale frontale e annotazione dei tipi cellulari
In totale, sono stati ottenuti 220.095 nuclei e 32.077 geni nella corteccia frontale di 17 AD maschili e 17 AD femminili (Figura 1A). Il grafico UMAP ha visualizzato i trascrittomi frontali totali a singolo nucleo, mostrando tipi distinti di nuclei dopo l'analisi della riduzione dimensionale (Figura 1B). È stato mostrato il numero totale di nuclei .......
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Discussione
La specificità di genere è stata identificata nell'epidemiologia, nella patologia e nella manifestazione clinica dell'AD19. Qui, abbiamo confermato il potenziale meccanismo patologico dell'asse ormone-sinapsi-neurone" da geni gliali specifici per genere e percorsi correlati nei pazienti con AD. NLGN4Y era l'unico gene condiviso nelle tre gliali ed è stato scelto come biomarcatore per la specificità di genere dell'AD. Il TF e i miRNA che regolano NLGN4Y erano fortemente legati alle differenze di ge.......
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Dichiarazioni
Non vi è alcun conflitto di interessi in questo manoscritto e tutti gli autori hanno approvato la presentazione per la pubblicazione.
Ringraziamenti
Gli autori sono grati a Jessica S Sadick, Michael R O'Dea, Philip Hasel, ecc., per aver fornito il GSE167490 set di dati. Gli autori apprezzano il fatto che Faten A Sayed, Lay Kodama, Li Fan, ecc., offrano il GSE183068 set di dati. Gli autori ringraziano Shuqing Liu per l'aiuto con l'analisi dei dati e Wen Yang per aver fornito la piattaforma di analisi dei dati. Questo studio è stato supportato dalla National Natural Science Foundation of China (82174511), dall'Università di Medicina Tradizionale Cinese di Chengdu Apricot Grove Scholars, dal Discipline Talent Research Enhancement Program (QJJJ2022001), dal LiaoNing Revitalization Talents Program (XLYC 1807083), dal S....
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Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| Database | |||
| Coremine Database medico | Sviluppato congiuntamente dalla Norvegia, dall'Accademia Cinese delle Scienze, dall'Accademia Cinese delle Scienze Mediche, dalla Biblioteca Medica Nazionale degli Stati Uniti e da altre istituzioni | Quando si esplorano i concetti in CoreMine Medical, si accede a un database strutturato in modo da mettere in relazione concetti importanti, classificati in base alla rilevanza statistica, al tuo argomento. Ad esempio, se si digita "malattia di Alzheimer", oltre a recuperare documenti e risorse che discutono della malattia, sarà possibile visualizzare reti ed elenchi che mostrano in che modo il concetto di query è correlato ad altri concetti biomedici. Ciò fornisce una panoramica dei concetti relativi alla tua ricerca, oltre ad essere un'interfaccia per la navigazione delle informazioni su questi concetti. Weblink: https://coremine.com/medical/ | |
| Gene Expression Omnibus (GEO) | National Center for Biotechnology Information in the United States (NCBI) | GEO è un repository pubblico di dati di genomica funzionale che supporta l'invio di dati conformi a MIAME. Sono accettati dati basati su array e sequenze. Vengono forniti strumenti per aiutare gli utenti a interrogare e scaricare esperimenti e profili di espressione genica curati. Weblink: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ | |
| Piattaforma di ricerca integrata basata sulla farmacologia della medicina tradizionale cinese (TCMIP, versione: 2.0) | Nessuno | Introduzione alla piattaforma di ricerca computazionale di rete basata sulla farmacologia integrata per la medicina tradizionale cinese [TCMIP v2.0], http://www.tcmip.cn/ ) È un data mining intelligente piattaforma basata sul database online dell'Enciclopedia della Medicina Tradizionale Cinese (ETCM), che integra la gestione dei big data medici e i servizi di calcolo farmacologico. Ha lo scopo di rivelare la connotazione scientifica della teoria della medicina tradizionale cinese e il valore scientifico del pensiero originale nella medicina tradizionale cinese, riassumere e trasmettere l'esperienza di medici famosi, controllare la qualità della medicina tradizionale cinese, spiegare i principi dell'azione della medicina tradizionale cinese, ricerca e sviluppo di nuova medicina cinese, in particolare la scoperta e l'ottimizzazione delle moderne combinazioni di farmaci, Fornisci una solida base di dati e strumenti analitici. Sulla base di TCMIP v1.0, viene implementato un aggiornamento completo, che include cinque database principali e sette moduli funzionali. Attraverso l'integrazione del sistema e dell'integrazione dei moduli, è possibile ottenere rapidamente un'analisi completa della correlazione multilivello della rete di interazione della "prescrizione della sindrome della malattia". Come piattaforma di data mining intelligente, TCMIP v2.0 fornirà una solida base di dati e una piattaforma di analisi per rivelare la connotazione scientifica della teoria della medicina tradizionale cinese e il valore scientifico del pensiero originale nella medicina tradizionale cinese, riassumendo ed ereditando l'esperienza di medici famosi, il controllo di qualità della medicina tradizionale cinese, chiarendo i principi dell'azione della medicina tradizionale cinese, ricerca e sviluppo di nuovi farmaci della medicina tradizionale cinese, in particolare la scoperta e l'ottimizzazione di combinazioni di farmaci moderni. Weblink: http://www.tcmip.cn/TCMIP | |
| NetworkAnalyst | None Networkanalyze | è una piattaforma online di analisi della visualizzazione per l'analisi dell'espressione genica e la meta-analisi. Può eseguire analisi comparative, quantitative, differenziali e di arricchimento dell'espressione genica, analisi dell'interazione proteina-proteina, analisi dell'integrazione di più set di dati e può anche disegnare immagini di alto valore come PCA, diagramma di rete di interazione proteina-proteina, mappa di calore, diagramma del vulcano, diagramma di Wayne, ecc. Weblink: database https://www.networkanalyst.ca/NetworkAnalyst/ | |
| PubMed | Centro nazionale per l'informazione biotecnologica negli Stati Uniti (NCBI) | Il database Pubmed è un database di letteratura biomedica gestito dalla National Library of Medicine (NLM) negli Stati Uniti, volto a fornire i più recenti risultati della ricerca medica a scienziati, medici, ricercatori e studenti di tutto il mondo. Questo database raccoglie letteratura biomedica da tutto il mondo, inclusi articoli di riviste, documenti, libri, ecc. A partire da ora, il database Pubmed ha raccolto oltre 30 milioni di articoli e viene continuamente aggiornato ogni settimana. Weblink: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ | |
| R software | Ross Ihaka e Robert Gentleman | R è un linguaggio e un ambiente per il calcolo statistico e la grafica. Si tratta di un progetto GNU simile al linguaggio e all'ambiente S sviluppato presso i Bell Laboratories (precedentemente AT& T, ora Lucent Technologies) di John Chambers e colleghi. R può essere considerato come una diversa implementazione di S. Ci sono del codice scritto per S viene eseguito inalterato sotto R. Weblink: https://www.r-project.org/ | |
| Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform (TCMSP) | Zhejiang Jiuwei Health Co., Ltd | TCMSP non è solo un archivio di dati, ma anche una piattaforma di analisi per gli utenti per studiare in modo completo le medicine tradizionali cinesi (MTC): compresa l'identificazione dei componenti attivi, lo screening dei bersagli farmacologici e la generazione di reti composto-bersaglio-malattie, nonché le informazioni dettagliate sulla farmacocinetica dei farmaci che coinvolgono la somiglianza con i farmaci (DL), la biodisponibilità orale (OB), la barriera emato-encefalica (BBB), la permeabilità epiteliale intestinale (Caco-2), ALogP, l'area superficiale negativa frazionaria (FASA-) e il numero di H-bond donatore/accettore (Hdon/Hacc). Finora, il TCMSP ha attirato un'ampia attenzione e diversi gruppi hanno pubblicato più di 10 articoli utilizzando il nostro database TCMSP in circa un anno. Weblink: https://tcmsp-e.com |
Riferimenti
- Alzheimers Dement. Alzheimer's disease facts and figures. Alzheimers Dement. 19 (4), 1598-1695 (2023).
- Xie, L., et al. Electroacupuncture improves M2 microglia polarization and glia anti-inflammation of hippocampus in Alzheimer's disease.....
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Ristampe e permessi
