Articolo metodologico

Progettazione e sviluppo di un sistema di somministrazione di farmaci autoemulsionante per migliorare la solubilità e la biodisponibilità della ciprofloxacina

DOI:

10.3791/66959

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27 giugno 2025

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1Department of Pharmacy, Hazara University, 2Faculty of Pharmacy, University MAIWP International, 3Pharmaceutical Biotechnology Laboratory, Department of Pharmaceutical Chemistry, College of Pharmacy, King Saud University, 4Department of Clinical Laboratory Science, College of Applied Medical Sciences, King Saud University, 5Department of Parasitology and Medical Entomology, Faculty of Medicine, Universiti Kebangsaan Malaysia, 6Department of Medical Sciences, Sunway University, 7Department of Pharmacy, Pharmaceutical Technology and Physical-Chemistry, Faculty of Pharmacy and Food Sciences, University of Barcelona

In questo articolo

Sommario

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

Questo studio presenta e descrive la formulazione dei sistemi di somministrazione di farmaci autoemulsionanti ciprofloxacina.

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

La ciprofloxacina, un potente antibiotico fluorochinolonico, è usata per trattare varie infezioni batteriche. Questo farmaco ha una bassa solubilità acquosa e una limitata biodisponibilità orale. Per superare queste limitazioni, questo studio si è concentrato sullo sviluppo di un sistema di somministrazione di farmaci autoemulsionanti (SEDDS) per la ciprofloxacina, con l'obiettivo di migliorarne la solubilità e la biodisponibilità. Il processo di formulazione ha comportato la selezione di olio di silicone, Tween 80, glicole propilenico (PG) e glicole polietilenico (PEG) come componenti principali sulla base di studi di solubilità. L'ottimizzazione delle formulazioni SEDDS è stata guidata da diagrammi di fase pseudo-ternari, che hanno aiutato a identificare le regioni autoemulsionanti efficaci e a determinare i rapporti ottimali di tensioattivo e co-tensioattivo. La valutazione delle formulazioni SEDDS ha comportato misurazioni delle dimensioni delle goccioline e del potenziale zeta insieme alla spettroscopia infrarossa in trasformata di Fourier (FT-IR), confermando la compatibilità farmaco-eccipiente e il successo dell'incorporazione del farmaco. Le formulazioni F2 e F5 hanno mostrato dimensioni delle gocce rispettivamente di 320 nm e 202 nm, con corrispondenti potenziali zeta di -11,4 mV e -13,38 mV, indicativi di stabilità. Gli studi di rilascio hanno mostrato un rilascio rapido iniziale, con l'88,2% rilasciato da F5 entro le prime 2 ore, seguito da un rilascio prolungato, che ha raggiunto il 93,1% dopo 5 ore. Le attuali formulazioni migliorano significativamente la solubilità e la biodisponibilità del farmaco.

Introduzione

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La ciprofloxacina è un chinolone fluorurato con un'attività significativa contro i batteri Gram-negativi e Gram-positivi, in gran parte a causa della presenza di un atomo di fluoro in posizione 6 della sua struttura ad anello naftiridinico. Questa modifica migliora il suo spettro di attività antibatterica 1,2. Come antibiotico fluorochinolonico sintetico, prende di mira la DNA girasi batterica o topoisomerasi II, rendendolo un trattamento efficace per varie infezioni batteriche. Nonostante la sua efficacia ad ampio spettro e il profilo generalmente sicuro, affronta sfide con la bassa solubilità acquosa e la biodisponibilità orale, ostacolando la sua applicazione clinica 3,4.

Per affrontare questi problemi, sono stati utilizzati sistemi di somministrazione di farmaci autoemulsionanti (SEDDS). Questo è composto da una miscela di oli naturali e sintetici, tensioattivi non ionici e co-solventi/tensioattivi, che migliorano significativamente la solubilità dei farmaci 5,6,7. Questi sistemi sono progettati per formare emulsioni o microemulsioni olio-in-acqua (O/W) fini a contatto con fluidi gastrointestinali, facilitati dalla motilità gastrointestinale. Questo meccanismo non solo migliora la solubilità dei farmaci, ma facilita anche l'assorbimento attraverso la via linfatica intestinale, bypassando così il metabolismo epatico di primo passaggio e migliorando la biodisponibilità 8,9.

Il numero crescente di farmaci idrofobici dovuto ai progressi nella chimica combinatoria e farmaceutica pone una sfida alla biodisponibilità orale a causa dello scarso assorbimento del GIT. Questa situazione mostra l'importanza di sistemi innovativi di somministrazione di farmaci come il SEDDS per migliorare la solubilità e la biodisponibilità di tali composti10,11.

Questo studio si è concentrato sulla formulazione di un SEDDS stabile con vari rapporti lipidici, tensioattivi e co-tensioattivi per migliorarne la solubilità in acqua e la biodisponibilità orale. Ricerche precedenti hanno dimostrato il potenziale della SEDDS di aumentare significativamente la biodisponibilità dei farmaci idrofobici, come si è visto con l'aciclovir12. Inoltre, la natura anidra delle formulazioni SEDDS facilita il loro incapsulamento in capsule di gelatina, offrendo una buona compliance del paziente e il potenziale di effetti prolungati e rapidi del farmaco13.

Include sistemi auto-micro-emulsionanti e auto-nano-emulsionanti, produce emulsioni con globuli di varie dimensioni, offrendo stabilità fisica e facilità di produzione. Queste caratteristiche portano a un miglioramento dei tassi di dissoluzione e della biodisponibilità, come evidenziato dal successo commerciale delle formulazioni SEDDS14. È stato ampiamente caratterizzato attraverso studi di stabilità, dimensione delle goccioline e analisi del potenziale zeta, con l'obiettivo di migliorarne la solubilità acquosa e la biodisponibilità orale15.

Offre numerosi vantaggi rispetto ai metodi convenzionali di miglioramento della solubilità come dispersioni solide, liposomi e complessi di ciclodestrine. A differenza delle dispersioni solide, che richiedono processi di produzione complessi, queste sono facili da formulare e scalare. Rispetto ai liposomi, i SEDDS mostrano una stabilità fisica superiore e un'emulsione spontanea nei fluidi gastrointestinali, migliorando l'assorbimento dei farmaci. Inoltre, migliora il trasporto linfatico, bypassando il metabolismo epatico e aumentando la biodisponibilità16. Uno studio precedente ha dimostrato l'efficacia della SEDDS nel migliorare la biodisponibilità di farmaci scarsamente solubili come l'aciclovir, dimostrando il loro potenziale nelle applicazioni di somministrazione di farmaci16. La sua efficacia clinica è limitata dalla scarsa solubilità acquosa e dalla bassa biodisponibilità orale, che portano a un assorbimento incoerente e a una ridotta efficacia terapeutica. Gli approcci convenzionali, come le dispersioni solide e i complessi di ciclodestrine, hanno limitazioni in termini di scalabilità e stabilità17. Offre un'alternativa promettente formando sottili emulsioni olio-in-acqua a contatto con i fluidi gastrointestinali, migliorando la solubilizzazione e l'assorbimento dei farmaci. Bypassa il metabolismo epatico di primo passaggio attraverso la via linfatica intestinale, migliorando la biodisponibilità18. Questo studio sviluppa una formulazione SEDDS per superare le sfide di solubilità, garantendo migliori risultati terapeutici con maggiore stabilità, dissoluzione e compliance del paziente. L'obiettivo principale di questo studio è migliorare la solubilità e la biodisponibilità orale della ciprofloxacina sviluppando un SEDDS. Ha una bassa solubilità acquosa e un limitato assorbimento gastrointestinale, che ne limita l'efficacia terapeutica19. Formulando un SEDDS ottimizzato, il farmaco può essere solubilizzato in modo efficiente nei fluidi gastrointestinali, portando a una migliore dissoluzione, a un maggiore assorbimento attraverso il sistema linfatico intestinale e, in ultima analisi, a una maggiore biodisponibilità. Questo studio si concentra sull'ottimizzazione della composizione lipidica, tensioattiva e co-tensioattiva di SEDDS per ottenere una formulazione stabile con migliori caratteristiche di rilascio del farmaco.

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Protocollo

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NOTA: I dettagli dei reagenti e delle apparecchiature utilizzate in questo studio sono elencati nella Tabella dei materiali.

1. Studi di solubilità

  1. Misurare e mescolare una quantità eccessiva di farmaco (Ciprofloxacina) con la seguente combinazione di oli selezionata: olio di acido oleico (2 ml), olio d'oliva (2 ml), olio di ricino (2 ml), olio di girasole (2 ml), olio di mirgliolo (2 ml), tensioattivo come T-80 (2 ml), T-20 (2 ml) e co-tensioattivo tra cui PG (2 ml), PEG200 (2 ml), PEG400 (2 ml), e PEG600 (2 mL).
  2. Agitare accuratamente la miscela utilizzando il miscelatore a vortice. Incubare i campioni miscelati a una temperatura costante di 25 ± 2 °C utilizzando il termomiscelatore.
  3. Controllare i campioni in punti temporali predeterminati (2 ore, 6 ore, 12 ore, 18 ore e 24 ore) per determinare quando viene raggiunta la solubilità di equilibrio.
  4. Centrifugare i campioni a 16.770 x g per 15 minuti a temperatura ambiente per separare il surnatante dalle particelle non disciolte. Filtrare il surnatante attraverso un filtro a membrana da 0,22 μm per rimuovere eventuali residui di particolato.
  5. Misurare la concentrazione nei campioni utilizzando lo spettrofotometro UV-Vis a 277 nm. Miscelare il campione in un rapporto 50:50 con metanolo prima dell'analisi per evitare interferenze dell'olio nelle letture dell'assorbanza.

2. Costruzione di diagrammi di fase pseudo-ternari

  1. Preparare una combinazione dei seguenti oli: olio di acido oleico (2 ml), olio d'oliva (2 ml), olio di ricino (2 ml), olio di girasole (2 ml), olio di mirgliolo (2 ml), tensioattivi come T-80 (2 ml), T-20 (2 ml) e co-tensioattivi tra cui PG (2 ml), PEG200 (2 ml), PEG400 (2 ml) e PEG600 (2 ml) in base ai parametri di solubilità.
  2. Costruisci un diagramma di fase pseudo-ternario. Formulare il diagramma di fase per tutte le miscele di tensioattivi e co-tensioattivi.
    NOTA: Un diagramma di fase pseudo-ternario è un diagramma triangolare utilizzato nella scienza delle formulazioni, in particolare nello sviluppo di emulsioni, microemulsioni o sistemi di somministrazione di farmaci autoemulsionanti (SEDDS), per rappresentare visivamente il comportamento di fase di miscele contenenti tre componenti principali: tipicamente, olio, acqua e una miscela di tensioattivi e co-tensioattivi (Smix). Il diagramma di fase pseudo-ternario aiuta a identificare le regioni in cui si forma la formulazione: microemulsioni chiare, emulsioni torbide o separazione di fase (miscele instabili). Tracciando varie combinazioni dei tre componenti, è possibile determinare quali rapporti si tradurranno in un sistema stabile e omogeneo, ideale per la somministrazione di farmaci.
  3. Variare le proporzioni di olio e Smix da 1/9 a 9/1 per il grafico della fase pseudo-ternaria. Aggiungere l'acqua distillata goccia a goccia al composto. Osservare il passaggio da una soluzione limpida a una torbida.
  4. Misurare la quantità di acqua aggiunta pesando la miscela di olio e tensioattivo prima e dopo l'aggiunta di acqua. Calcola la composizione percentuale di tutti i componenti utilizzando il software correlato per tracciare un diagramma di fase pseudo-ternario.
  5. Identificare l'area di emulsione stabile per ogni Smix in base al diagramma di fase.
    1. Per ogni miscela, osservare visivamente se è limpida e trasparente (stabile alla microemulsione), leggermente torbida o bluastra (nanoemulsione-possibilmente stabile), lattiginosa o a separazione di fase (instabile).
    2. Registra i risultati sul diagramma utilizzando diversi segni o colori. Tracciare i dati sul diagramma di fase. Per ogni rapporto Smix, tracciare tutte le composizioni testate e contrassegnare quelle che hanno formato emulsioni/microemulsioni stabili. La regione in cui queste miscele stabili si raggruppano è la zona di emulsione.
    3. Identificare l'area di emulsione stabile. L'area di emulsione stabile è la regione del diagramma in cui la maggior parte delle formulazioni forma rapidamente emulsioni chiare o leggermente bluastre, che rimangono stabili nel tempo (nessuna separazione di fase). In genere, più grande è l'area, più robusto è il rapporto Smix nella formazione di emulsioni.
    4. Confronta diversi diagrammi Smix. Dopo aver tracciato i diagrammi per i diversi rapporti Smix, confrontare le dimensioni e la forma delle zone di emulsione. Di solito si preferisce il rapporto Smix con l'area stabile più ampia, ma si devono considerare anche le dimensioni delle goccioline, la solubilità del farmaco e la stabilità.

3. Preparazione SEDDS

  1. Preparare formulazioni con concentrazioni di miscele di tensioattivi e co-tensioattivi comprese tra il 30% e il 60%. Preparare quattro formulazioni per ogni diagramma di fase all'interno di questo intervallo.
  2. Aggiungere 25 mg del farmaco a 100 mg della fase oleosa. Mescolare bene la fase oleosa e il farmaco utilizzando un miscelatore a vortice.
  3. Aggiungere una quantità adeguata di Smix, a seconda dell'analisi effettuata nei passaggi 2.3-2.5, alla miscela di olio per 10 minuti. Mescolare bene utilizzando l'omogeneizzazione.
  4. Mantenere inalterato il contenuto di olio in tutte e otto le formulazioni (F1, F2, F3, F4, F5, F6, F7, F8). Fai in modo che la quantità di Smix sia diversa in ciascuna delle otto formulazioni.

4. Caratterizzazione fisica

  1. Studi termodinamici
    1. Centrifugare le formulazioni per 15 minuti a 6,037 x g. Utilizzare il surnatante e selezionare solo le formulazioni senza separazione di fase per lo stress test di gelo-disgelo.
    2. Sottoporre le formulazioni selezionate a tre set di gelo-scongelamento a 40 °C, temperatura ambiente e 20 °C. Conservare le formulazioni per 48 ore ad ogni temperatura durante i set di gelo-disgelo.
  2. Identificazione del tempo di autoemulsione
    1. Preparare l'apparecchio di dissoluzione II (USP). Versare 500 ml di acqua distillata in ciascun recipiente di dissoluzione. Iniziare a mescolare l'acqua a 50 giri/min e mantenere una temperatura di 37 ± 2 °C.
    2. Aggiungere 100 μl del campione di formulazione all'apparecchiatura. Osservare il tempo di formazione dell'emulsione. Il tempo osservato rappresenta il tempo di autoemulsione.
  3. Robustezza alla diluizione
    1. Miscelare ogni formulazione con acqua, tampone acido pH 1,20 e tampone fosfato pH 6,80 nel rapporto di 1.000:1, 100:1 e 50:1, rispettivamente. Osserva visivamente ogni formulazione.
    2. Rifiutare tutte le formulazioni che mostrano rotture dell'emulsione.
  4. Misurazione del punto di intorbidamento
    1. Prendi 1 mL di tutte le formulazioni e mescolale con 200 mL di acqua. Mettere il composto a bagnomaria e aumentare lentamente la temperatura da 0 °C a 75 °C.
    2. Osservare la torbidità della miscela e registrare la temperatura alla quale diventa torbida. Ripetere il test per le preparazioni stabili in triplicato per ottenere risultati accurati. Un punto di intorbidamento è la temperatura alla quale un'emulsione limpida diventa torbida.
  5. Analisi delle dimensioni delle goccioline e del potenziale zeta
    1. Diluire le formulazioni selezionate con acqua 100x. Miscelare bene le formulazioni diluite con un omogeneizzatore ad ultrasuoni per almeno 1 minuto.
    2. Analizzare il potenziale zeta e la distribuzione granulometrica come descritto in20.
    3. Prelevare 0,1 mL dell'emulsione appena preparata in un becher di vetro da 25 mL e diluirla con 9,9 mL di acqua distillata. Prelevare 2,5 mL di questa soluzione diluita dalla soluzione madre in una cuvetta di quarzo da 3 mL.
    4. Fare clic sull'icona del desktop DTS per avviare il software. Trasferire il campione preparato nella cuvetta di quarzo da 3 mL. Verificare che non rimangano bolle d'aria.
    5. Aprire il coperchio e posizionare la cuvetta all'interno del dispositivo, assicurandosi che la cuvetta sia orientata correttamente rispetto al percorso del fascio di luce. Fare clic sull'icona Misurazione .
    6. Estrarre la cuvetta. Recuperare il campione o smaltirlo correttamente. Salva i dati come PDF in una cartella personale per un ulteriore utilizzo.
  6. Studi morfologici
    1. Diluire la formulazione del campione 50 volte utilizzando acqua deionizzata per creare un campione ben disperso.
    2. Stendere una sottile pellicola del campione diluito su un vetrino, posizionando il campione ottenuto sul vetrino per ottenere minuscole pellicole.
    3. Disidratare il film sottile mediante liofilizzazione. Mettere la pellicola sottile nel congelatore e asciugare il vetrino mediante liofilizzazione a temperature estremamente basse (tipicamente da -40 °C a -80 °C).
    4. Analizza il campione liofilizzato utilizzando un microscopio elettronico a scansione (SEM; 31.653x) per eseguire studi di morfologia superficiale.
  7. Studi sull'infrarosso in trasformata di Fourier (FT-IR)
    1. Impostare i numeri d'onda dello strumento tra 4.000 cm−1 e 400 cm−1 utilizzando l'aria ambiente come sfondo e una risoluzione di 1 cm−1. Vedi21.
    2. Registra separatamente gli spettri del farmaco puro e della formulazione ottimizzata. Posizionare i campioni sull'area di campionamento. Regola il conteggio su 16 scansioni, risoluzione 4, forza del manometro 80 e braccio di pressione con punta piatta.
    3. Verificare che l'opzione Incremento automatico rimanga impostata sull'opzione Vuoto in modo che lo spettro venga memorizzato automaticamente nella cartella desiderata.
    4. Per iniziare la misurazione del campione, fare clic sul pulsante Campione . Dopo aver selezionato il campione, poiché non c'è un periodo di attesa, assicurarsi di avere il campione pronto e la pinza di pressione ridotta. Analizza tutti i campioni singolarmente, uno per uno.
  8. Rilascio di farmaci in vitro
    1. Preparare una soluzione madre di farmaco puro (0,17 mg/mL), F2 e F5 (0,1 p/v) in un tampone fosfato preriscaldato da 50 mM pH 7,4 a 37 ± 2 °C.
    2. Riempire 1,0 mL della soluzione base del farmaco puro e 1 mL di ciascuna formulazione in provette per dialisi. Dializzare ogni campione a 300 giri/min a 37 ± 2 °C in 25 mL di tampone fosfato utilizzando un termomiscelatore.
    3. Prelevare aliquote da 0,1 mL dal terreno a intervalli di 0 h, 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 5 h e 6 h. Sostituire le aliquote con un volume uguale di 50 mM di tampone fosfato pH 7,4.
    4. Utilizzare la spettroscopia di fluorescenza per determinare la quantità di farmaco puro dopo la correzione del fondo attraverso l'eccitazione a una lunghezza d'onda di 335 nm e l'emissione a una lunghezza d'onda di 420 nm.

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Risultati

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Studio della solubilità e diagramma di fase pseudo-ternario
La solubilità del farmaco puro nei componenti scelti è più alta nell'olio di silicone a 85 mg/mL, seguito da Tween 80 a 70 mg/mL, PG a 50 mg/mL e PEG a 30 mg/mL. Il diagramma di fase pseudo-ternario derivato ha rivelato un rapporto costante tra tensioattivi e co-tensioattivi (Smix). Nel diagramma, un sistema composto da PG/PEG 600 e T-80 con un rapporto di 1:6 ha dimostrato un'ampia area in grado di emulsionarsi con olio di silicone.

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Discussione

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Circa il 40% delle nuove entità chimiche presenta una scarsa solubilità in acqua, che si traduce in una ridotta biodisponibilità orale22. Questa sfida ostacola in modo significativo l'applicazione clinica di molti potenziali composti terapeutici. Si tratta di un antibiotico fluorochinolonico sintetico ad ampio raggio classificato sotto BCS IV, che esemplifica tali farmaci con problemi di solubilità3. Per superare queste sfide di solubilità,...

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

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Dichiarazione di finanziamento: Questo lavoro è stato finanziato dal Programma di finanziamento della ricerca in corso (ORF-2025-339), King Saud University, Riyadh, Arabia Saudita.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
CiprofloxacinaFeroze-Son Pharma (Nowshera 24.110, PakistanNAOlio
Mygliol farmaco standard,Dow Chemical Ltd, Bangkok 10.110, ThailandiaNA
Olio di acido oleico, olio di silicone, olio d'oliva, olio di ricino e olio di girasole  Gaziantep (Gunedogu Anadolu 34.810, Turchia)NAin fase oleosa
200Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63.101, Stati Uniti8.17001Co-tensioattivo
Ossido di polietilene 400Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63.101, Stati Uniti182028Co-tensioattivo
Ossido di polietilene 600Ahad International Pharmaceutical, Dera Ismail Khan, 29.050, PakistanNACo-tensioattivo
Polietilenglicole (PG)Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, Stati Uniti1546401Co-tensioattivo
Tween 20Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, Stati Uniti11332465001
Tween 80Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri 63,101, Stati UnitiP8074Tensioattivo
di Ossido di polietilene

Riferimenti

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