La stimolazione ambientale fredda è stata implicata nello sviluppo di varie malattie croniche. Pertanto, è fondamentale stabilire modelli animali per la ricerca preclinica. Questo sistema risponde a questa esigenza offrendo un dispositivo che crea un modello di stimolo, soddisfacendo i requisiti per la ricerca di base sui meccanismi patogeni.
Articolo metodologico
Stabilire un modello murino per l'inalazione di aria a bassa temperatura estrema del tratto respiratorio
In questo articolo
Sommario
Abstract
Attualmente, la costruzione di un modello murino per la stimolazione ambientale fredda impiega piastre a calore freddo e dispositivi di raffreddamento indossabili. Questi metodi possono soddisfare parzialmente i requisiti per lo studio delle risposte e degli effetti regolatori della pelle di topo o dei circuiti neurali alla stimolazione fredda. Numerosi studi clinici hanno dimostrato la correlazione tra l'esposizione ad ambienti a bassa temperatura e lo sviluppo di varie malattie. Recentemente, c'è stata una crescente enfasi sullo scambio continuo di informazioni tra organi e tessuti, fornendo una nuova prospettiva su come affrontare problemi di lunga data all'interno del corpo umano. Tuttavia, le installazioni esistenti non sono in grado di costruire un modello per i topi che inalano aria fredda.
Sebbene posizionare i topi in un ambiente freddo sembri attraente, ha notevoli limitazioni. Mentre i topi inalano aria fredda, anche la loro pelle viene stimolata dall'ambiente freddo, rendendo poco chiaro se i cambiamenti patologici risultanti siano dovuti alla stimolazione polmonare attraverso l'interazione di organi distanti o ai recettori della pelle e alla trasmissione del segnale neurale. Ciò crea una notevole confusione nella ricerca correlata. Questo schema presenta un nuovo approccio per la costruzione di un modello murino per la stimolazione dell'inalazione di aria fredda estrema. Questo dispositivo consente ai topi di inalare gas a temperatura estremamente bassa mentre i loro corpi rimangono a una temperatura normale. Massimizza la simulazione degli effetti stimolanti delle temperature ambientali estreme sui topi e soddisfa le esigenze di ricerca per studiare la relazione tra temperature ambientali estreme e malattie correlate.
Introduzione
Questo metodo fornisce principalmente un modello di stimolazione dell'aria a temperatura estremamente bassa nei topi utilizzando un dispositivo di feedback della temperatura di refrigerazione a semiconduttore non invasivo, standardizzato, stabile e batch. Esperimenti clinici relativi alle basse temperature hanno confermato una stretta relazione con l'incidenza e la prognosi di diverse malattie. Uno studio di serie temporali che ha coinvolto 272 grandi città della Cina ha ottenuto un totale di 1.826.186 casi di morti non accidentali. La relazione tra temperatura e mortalità indica costantemente una curva a forma di J rovesciata, con la fase di alti tassi di mortalità dovuti al freddo significativamente più lunga rispetto ad altre temperature. Ciò suggerisce che l'impatto delle basse temperature sull'ictus e sulle malattie cardiovascolari è illimitato alla fase fredda; C'è un'influenza continua durante un periodo dopo che la fase fredda si è attenuata.
Tra i decessi non accidentali, il 14,33% può essere attribuito a fattori di temperatura ambientale, con il freddo moderato (da -1,4 a 22,8 °C) e il freddo estremo (da -6,4 a -1,4 °C) che rappresentano rispettivamente il 10,49% e l'1,14%. Le cause di morte includono malattie cardiovascolari e cerebrovascolari al 17,48%, malattia coronarica al 18,76%, ictus ischemico al 14,09%, ictus emorragico al 18,10%, malattie dell'apparato respiratorio al 10,57% e broncopneumopatia cronica ostruttiva al 12,57%1. In Cina, gli studi epidemiologici sull'ictus suggeriscono un chiaro gradiente da nord a sud2. Nel clima gelido della Cina nord-orientale, la prevalenza dell'ictus è 2,36 volte superiore rispetto alla regione meridionale3. Ricerche sostanziali hanno confermato l'impatto diretto degli ambienti a bassa temperatura sui tassi di mortalità e sull'incidenza di ictus 4,5,6. Di conseguenza, le notevoli differenze climatiche e termiche rappresentano un fattore ambientale che non può essere ignorato.
La mancanza di un ragionamento scientifico efficace che spieghi la correlazione tra ambienti a bassa temperatura e aumento dei tassi di ictus e problemi cardiaci rimane un argomento di indagine. Mentre la saggezza convenzionale suggerisce che le basse temperature possono aumentare la pressione sanguigna attraverso l'irritazione della pelle e l'eccitazione simpatica7, gli individui in genere adottano misure per isolarsi e mantenere l'equilibrio della temperatura corporea in risposta alle condizioni di freddo. Quando esposti a basse temperature, gli esseri umani moderni si affidano al loro sistema respiratorio invece che alla pelle come meccanismo di difesa primario. Mentre gli indumenti spessi possono proteggere la pelle dal freddo esterno, non possono impedire l'inalazione di aria fredda nelle vie respiratorie, esponendo la trachea e gli alveoli a un'intensa stimolazione del freddo. Gli attuali metodi per la costruzione di modelli animali per la stimolazione a bassa temperatura si dividono principalmente in due aspetti. In primo luogo, numerosi studi si sono concentrati sull'esplorazione della risposta e dei meccanismi di regolazione della pelle del topo alla stimolazione a bassa temperatura. Un metodo consiste nel posizionare i topi su una piastra in grado di controllare le variazioni di temperatura (4-25°C) per studiare i meccanismi di regolazione specifici della regolazione della temperatura corporea e del comportamento di evitamento in risposta agli stimoli freddi 8,9. Altri studi hanno posizionato dispositivi di raffreddamento sul dorso dei topi per esplorare il ruolo dei circuiti neurali nella regolazione della temperatura corporea10.
Al contrario, diversi studi hanno collocato i topi in piccole camere con temperature variabili (4-30 °C). La ricerca di Lal e colleghi e Qian et al. ha utilizzato questo metodo per costruire un modello murino di stimolazione del freddo per esplorare i circuiti neurali che regolano il controllo neuroendocrino del comportamento alimentare indotto dal freddo11,12. Tuttavia, i due metodi menzionati hanno i loro limiti. Innanzitutto, la temperatura più bassa è di 4 °C, che è insufficiente per simulare la stimolazione dell'aria a bassissima temperatura. Questo metodo non può escludere gli effetti regolatori della pelle e dei circuiti neurali sull'ambiente freddo. Come sito primario di scambio d'aria, i polmoni sono anche organi in cui si concentrano i neuroni sensibili al freddo 13,14. Il ruolo regolatorio dei neuroni sensibili al freddo in varie malattie è stato confermato anche da diversi ricercatori 15,16,17. Di conseguenza, è urgentemente necessario un metodo per costruire in modo stabile, massiccio e normativo un modello animale a bassa temperatura del tratto respiratorio. Comprendere il ruolo regolatorio dei polmoni e dei neuroni sensibili al freddo in varie malattie croniche sotto stimolazione dell'aria a bassissima temperatura è essenziale per fornire una base teorica per la prevenzione e il trattamento dell'ictus, della malattia coronarica e delle malattie del sistema respiratorio nelle regioni fredde. Il nostro team ha affrontato questa lacuna critica costruendo un dispositivo a bassa temperatura negli ultimi due anni. Questo dispositivo è caratterizzato da ripetibilità, praticità, struttura semplice e basso costo, che lo rendono adatto a tali studi.
Protocollo
Il Comitato Etico per gli Animali Sperimentali ha approvato tutte le procedure che coinvolgono soggetti animali presso il Primo Ospedale Affiliato dell'Università di Medicina di Harbin.
1. Assemblaggio del dispositivo
NOTA: Vedere la Figura 1 per i componenti del dispositivo.
- Utilizzare connettori metallici per fissare due serie di gusci in ottone a due serie di chip di raffreddamento a semiconduttore. Applicare grasso siliconico termicamente conduttivo tra il guscio in ottone e il chip di raffreddamento del semiconduttore.
- Applicare grasso termico tra il guscio in ottone e il chip di raffreddamento del semiconduttore.
- Collegare due gruppi di ventole in ogni pezzo di refrigerazione a semiconduttore sottostante. Assicurarsi che il guscio in ottone, la ventola, il chip di raffreddamento del semiconduttore e il grasso siliconico termicamente conduttivo siano collegati saldamente come unità completa.
- Posizionare il dispositivo nel suo insieme nella caraffa di raccolta del gas e nelle due piastre di copertura delle fessure.
- Installare le piastre sopra e sotto la caraffa di raccolta del gas.
- Collegare il tubo di ingresso dell'acqua e i tubi di uscita dell'acqua rispettivamente all'ingresso e all'uscita dell'acqua del guscio in ottone.
- Collegare quattro gruppi di gusci di ottone alla parte superiore e inferiore della giara di raccolta del gas con i tubi.
- Collegare la pompa dell'acqua al tubo di ingresso dell'acqua.
- Posizionare il tubo di uscita dell'acqua nella cisterna.
- Collegare quattro set di refrigeratori a semiconduttore e pompe dell'acqua a due set di alimentatori (12 V e 40 A).
2. Preparazione dell'animale per l'esperimento
NOTA: Per questi esperimenti abbiamo utilizzato un topo maschio C57Bl/6 di 4 settimane. Si raccomanda di lasciare che il topo si adatti al fissatore per 3-5 giorni prima della preparazione del modello. L'ambiente sperimentale deve essere a temperatura ambiente e mantenuto silenzioso per evitare rumori durante l'intero esperimento.
- Fissare il mouse nel fissatore: posizionare il mouse nel fissatore, posizionando la parte anteriore del naso del mouse all'apertura del fissatore. Utilizzare un tappo di spugna adatto per riempire e fissare la parte posteriore del fissatore, assicurandosi che abbia fori di ventilazione. Quindi, posizionare il fissatore per topi nella fessura cilindrica della giara di raccolta del gas (Figura 1D).
3. Flusso operativo sperimentale
- Prepara una miscela di acqua ghiacciata e mettila nella cisterna.
NOTA: Per questo passaggio, assicurarsi che il livello dell'acqua della miscela ghiaccio-acqua sia superiore alla pompa per garantire che la miscela venga aggiunta in tempo durante l'esperimento. Si sconsiglia l'uso di acqua a temperatura ambiente - Posizionare la pompa dell'acqua all'interno della miscela di acqua ghiacciata e assicurarsi che il tubo di uscita sia sommerso.
- Posizionare la sonda del sensore di temperatura all'interno del foro di misurazione della temperatura della caraffa di raccolta del gas.
- Collegare la pompa dell'acqua alla sua fonte di alimentazione e accenderla.
- Collegare l'alimentatore al termoregolatore, collegare l'adattatore di alimentazione dell'unità di refrigerazione alla presa di corrente del termoregolatore e impostare l'intervallo di temperatura desiderato sul regolatore.
- Impostare l'intervallo di temperatura del termoregolatore.
- Dopo l'esperimento, rimuovere il mouse e riposizionarlo nel suo ambiente di alloggiamento.
- Togliere l'alimentazione al termoregolatore.
- Spegnere la pompa dell'acqua.
4. Imaging termico
NOTA: Per dimostrare e verificare che i topi possono inalare aria a temperatura estremamente bassa mantenendo la normale temperatura corporea all'interno di questo apparato, la temperatura nel barattolo di raccolta del gas è stata misurata utilizzando una termocamera (Figura 2).
- Utilizzare una termocamera portatile per accertare le temperature sia del foro dell'aria che del foro di misurazione della temperatura della vaschetta di raccolta del gas da una distanza ottimale.
- Posizionare il punto laser rosso, che indica la posizione di misurazione, esattamente al centro dell'area di misurazione della temperatura designata.
- Utilizzando la stessa metodologia, rimisurare la temperatura corporea dei topi.
Risultati
Possiamo osservare la costruzione complessiva di questo dispositivo, che include un chip di refrigerazione a semiconduttore, grasso siliconico termicamente conduttivo, un barattolo di raccolta del gas, un regolatore di temperatura, un ventilatore, un sistema di circolazione del raffreddamento ad acqua, un fissatore per mouse e un alimentatore. Una singola unità può soddisfare contemporaneamente le esigenze di modellazione di un massimo di 16 mouse (Figura 1A, B). Il barattolo di raccolta del gas, il sistema di circolazione del raffreddamento ad acqua, il chip di refrigerazione a semiconduttore, la ventola e il fissatore del mouse costituiscono il corpo principale del dispositivo (Figura 1C). All'interno del corpo principale del dispositivo, l'estremità anteriore del fissatore per topi può essere inserita nel barattolo di raccolta del gas, assicurando che il naso del topo inali direttamente il gas a bassa temperatura (Figura 1D). Sul lato superiore interno del corpo principale del dispositivo si possono osservare quattro serie di ventole, con il lato posteriore delle ventole collegato al chip di refrigerazione a semiconduttore tramite grasso siliconico termicamente conduttivo (Figura 1E). Il fissatore per topi, utilizzato in combinazione con il dispositivo, è cilindrico, con l'estremità anteriore estensibile nel vaso di raccolta del gas. Il fissatore è dotato di fori di ventilazione al centro e di un tappo sul retro per il fissaggio, soddisfacendo i requisiti di fissazione per topi di diverse dimensioni (Figura 1F).
Durante l'esperimento, viene tipicamente impiegata una sonda con sensore di temperatura per monitorare continuamente la temperatura all'interno della giara di raccolta del gas in tempo reale, come descritto nella fase 3.3 del protocollo. Per dimostrare e verificare che i topi possono inalare aria a temperatura estremamente bassa mantenendo la normale temperatura corporea all'interno di questo apparato, la temperatura nel barattolo di raccolta del gas è stata misurata utilizzando una termocamera (Figura 2). La temperatura all'interno della giara di raccolta del gas è stata osservata essere di circa -20 °C. I risultati hanno indicato chiaramente che la temperatura corporea dei topi all'interno del dispositivo di contenzione è rimasta inalterata. I risultati confermano che questo dispositivo può consentire ai topi di inalare gas a temperatura estremamente bassa mantenendo la temperatura corporea a uno stato normale. Attualmente, diversi ricercatori si stanno concentrando sull'impatto e sui meccanismi patologici delle malattie croniche in condizioni di temperature estremamente basse. Questo dispositivo può soddisfare le esigenze di tale ricerca. Applicando questo dispositivo, è possibile costruire un lotto stabile di modelli animali, gettando solide basi per studi successivi.
Figura 1: La struttura generale del dispositivo e il diagramma di scomposizione di ciascuna parte. (A) La visualizzazione complessiva del dispositivo nello stato sperimentale. (B) La vista verso l'alto del dispositivo complessivo indica due serie di fogli di refrigerazione a semiconduttore e gusci di ottone sul fondo della giara di raccolta del gas. (C) Immagine parzialmente ingrandita della giara di raccolta del gas. (D) Dopo aver rimosso l'immagine ingrandita localmente del dispositivo superiore del serbatoio, si può osservare che l'estremità della testa del fissatore del topo può essere estesa nel barattolo durante l'esperimento, assicurando che solo il naso del topo sia esposto all'ambiente a bassa temperatura. (E) Immagine ingrandita del ventilatore. (F) L'immagine del dispositivo di fissaggio del mouse indica l'estremità della testa del dispositivo, il foro di sfiato e il tappo di colla sulla coda. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Figura 2: Il diagramma di monitoraggio dell'effetto di raffreddamento durante il funzionamento del dispositivo. (A) Sotto il monitoraggio di un termometro a infrarossi lontani, l'intero dispositivo può essere osservato in uno stato di bassa temperatura. Il materiale isolante attaccato all'esterno del dispositivo indica una temperatura di 13 °C. (B) Utilizzando un termometro a infrarossi lontani per misurare la temperatura della porta di ventilazione in cui è posizionato il supporto del mouse durante l'esperimento, si può osservare che la temperatura all'interno del contenitore di raccolta del gas è di -21,1 °C. Il dispositivo ha soddisfatto i nostri requisiti di progettazione. (C) Nell'esperimento, i topi sono stati estratti dal dispositivo e il termometro a infrarossi lontani è stato utilizzato per misurare la temperatura del naso e del corpo dei topi. I risultati hanno dimostrato che la temperatura del naso dei topi era significativamente più bassa, mentre la temperatura del corpo rimaneva normale. (D) Un foro per la misurazione della temperatura è progettato nella parte superiore del dispositivo sperimentale. Un termometro a infrarossi lontani è stato utilizzato per misurare la temperatura all'interno della giara di raccolta del gas attraverso il foro di misurazione della temperatura, indicando che la temperatura interna della giara di raccolta del gas è di -21 °C, il che dimostra che il dispositivo può essere utilizzato per studi a basse temperature. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.
Discussione
Nella costruzione di un modello di stimolazione a bassa temperatura, sono necessari diversi passaggi chiave e precauzioni per garantire l'accuratezza dell'esperimento e il benessere degli animali. Utilizzare una miscela di acqua ghiacciata invece di acqua a temperatura ambiente per mantenere uno stato di bassa temperatura dell'acqua di raffreddamento durante l'esperimento, il che aiuta a simulare ambienti a temperatura estremamente bassa. Assicurarsi che il sistema di ricircolo dell'acqua di raffreddamento non sia ostruito per garantire il funzionamento efficiente del sistema di refrigerazione. Quando si prepara una miscela ghiaccio-acqua, considerare i seguenti punti: (1) Una miscela ghiaccio-acqua significa ghiaccio solido sotto e acqua sopra il ghiaccio solido; (2) Osservare attentamente il processo di scioglimento del ghiaccio solido durante l'esperimento, poiché ciò potrebbe causare il galleggiamento del ghiaccio. Tale ghiaccio galleggiante potrebbe potenzialmente ostruire la superficie della pompa, ostacolando così un'efficace dissipazione del calore. Al termine dell'esperimento, togliere l'alimentazione all'unità di refrigerazione prima della pompa dell'acqua. Ciò garantisce che il sistema di ricircolo dell'acqua possa continuare a dissipare il calore dal semiconduttore di refrigerazione dopo lo spegnimento, evitando improvvisi aumenti di temperatura che potrebbero influire sui risultati. Per il monitoraggio della temperatura, questo dispositivo utilizza un regolatore di temperatura intelligente. L'alimentatore del dispositivo è collegato al regolatore di temperatura intelligente e il controller viene utilizzato per impostare l'intervallo di temperatura. Durante l'esperimento, la sonda di temperatura viene posizionata nella giara di raccolta del gas per monitorare continuamente la variazione di temperatura. Una volta che la temperatura supera l'intervallo impostato, il controller scollega automaticamente l'alimentazione del dispositivo per mantenere la temperatura all'interno dell'intervallo impostato.
Se l'efficienza di refrigerazione è significativamente ridotta o il dispositivo di refrigerazione si guasta durante l'esperimento, considerare le seguenti possibilità: (1) Assicurarsi che la pompa sia nella miscela ghiaccio-acqua; (2) controllare se la temperatura dell'acqua è estremamente alta; (3) ispezionare il foglio di refrigerazione dei semiconduttori per verificare che non sia danneggiato; (4) Verificare che la linea di collegamento dell'alimentazione del foglio di refrigerazione a semiconduttore sia interrotta.
Questo dispositivo ha delle limitazioni. Durante l'esperimento, è necessaria una grande quantità di miscela ghiaccio-acqua per raffreddare il foglio di refrigerazione del semiconduttore e l'efficienza di raffreddamento del dispositivo è influenzata dall'efficienza di raffreddamento del chip di raffreddamento del semiconduttore. I miglioramenti futuri potrebbero includere la progettazione del dispositivo di refrigerazione del ciclo dell'acqua come un dispositivo a circuito chiuso e l'utilizzo di liquido di refrigerazione o antigelo come mezzo di raffreddamento. Allo stesso tempo, l'ottimizzazione dell'aspetto dell'apparecchiatura e la risoluzione delle perdite nude di tubazioni e linee di collegamento dell'alimentazione miglioreranno la comodità di trasporto e la divulgazione del dispositivo. Inoltre, per mantenere un'inalazione costante e stabile di gas a bassa temperatura da parte dei topi, sono stati impiegati un dispositivo di fissazione del topo e un tappo di gomma per immobilizzare i topi. A causa dell'inalazione di gas estremamente freddo, il processo di stimolazione è stato limitato nella durata per salvaguardare il benessere dei topi e prevenire congelamento e problemi psicologici. Gli sforzi futuri si concentreranno sul miglioramento del dispositivo per ridurre al minimo i danni aggiuntivi durante la fase di stimolazione nei topi.
Questa tecnologia non è solo significativa per la ricerca scientifica di base sugli effetti degli ambienti a bassa temperatura sugli organismi biologici, ma ha anche potenziali applicazioni nello studio della patogenesi delle malattie croniche nelle popolazioni che vivono nelle regioni fredde. La definizione di aria estremamente fredda varia a seconda delle regioni e degli ambienti. Tuttavia, configurando il sistema di controllo della temperatura, il dispositivo può essere regolato per soddisfare i requisiti di ricerca per qualsiasi temperatura che va dalla temperatura ambiente a -20 °C. Questa flessibilità garantisce che il dispositivo possa soddisfare le diverse esigenze di temperatura dei ricercatori. Inoltre, contribuisce a esplorare il ruolo dei polmoni nella comunicazione interorgano in condizioni di bassa temperatura, fornendo una solida base per la prevenzione e il trattamento di ictus, malattie coronariche e malattie del sistema respiratorio nelle regioni fredde. Seguendo questi passaggi e precauzioni, i ricercatori possono costruire un modello animale stabile e standardizzato per studiare gli effetti di ambienti a bassissima temperatura sugli organismi biologici, fornendo una base scientifica per la prevenzione e il trattamento delle malattie correlate.
Dichiarazioni
Gli autori non hanno conflitti di interesse da rivelare.
Materiali
| Nome | Azienda | Numero di catalogo | Commenti |
|---|---|---|---|
| guscio in ottone | Shenzhen Haida high-tech elettronica azienda cisterna | ||
| Shenzhen Gongdecheng ventilatore dell'industria | |||
| ChaoJingYin electoronic., LTD | 4010 | 12 V | |
| Barattolo di raccolta del gas | Shenzhen Gongdecheng tubo | ||
| Shanghai Shenchen gomma e plastica | |||
| fissatore di mouse | Tecnologia Lanjieke | ||
| energia | Shenzhen Haida azienda | 12 V 40 A | |
| Chip di raffreddamento a semiconduttore | Shenzhen Haida azienda di apparecchiature elettroniche ad alta tecnologia | TEC2-19006 | Refrigerazione a doppio strato |
| Spina in spugna | Shenzhen Gongdecheng industria della plastica Dispositivo | ||
| di fissaggio in acciaio inossidabile | Shenzhen Haida apparecchiature elettroniche ad alta tecnologia azienda | ||
| grasso siliconico termicamente conduttivo | Shenzhen Haida azienda di apparecchiature elettroniche high-tech | DRG102 | |
| pompa dell'acqua | Shenzhen Jutai pump Co., LTD | DC005 | 12 V |
| Adattatore di alimentazione della pompa dell'acqua | Chaoke adattatore di alimentazione fabbrica | 1210 | 100-240 V 50-60 HZ 12 V |
Riferimenti
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