Articolo metodologico

Integrazione della terapia sostitutiva renale continua nella perfusione ex situ della macchina normothermica del fegato

DOI:

10.3791/69214

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30 dicembre 2025

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1Department of Surgery and Surgical Specializations, University of Barcelona, 2General & Digestive Surgery Service, Hospital Universitario La Paz, 3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBERehd), 4NorrDia A.B., 5Pediatric Cardiovascular Surgery Service, Hospital Universitario La Paz, 6Donation & Transplantation Institute Foundation, 7Department of Experimental Surgery, Hospital Universitario La Paz, 8Guangdong Shunde Innovative Design Institute, 9General Hospital of Southern Theater Command of PLA, 10Department of Surgery and Surgical Specializations, Autonomous University of Madrid

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

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Questo protocollo descrive un metodo per integrare la terapia sostitutiva renale continua (CRRT) nella perfusione epatica normothermica exsitu , collegandola al serbatoio di perfusione. Questa configurazione supporta la stabilità emodinamica, aiuta a prevenire pressioni intravascolari eccessive e può ridurre il rischio di edema tissutale, in particolare durante perfusioni prolungate.

Abstract

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La perfusione epatica ex situ normothermica (NMP) del fegato è emersa come una strategia dinamica di conservazione, che consente il mantenimento dell'attività metabolica e la valutazione degli innesti prima del trapianto. Le perfusioni prolungate, tuttavia, sono limitate dall'accumulo di rifiuti metabolici, squilibri elettrolitici e mediatori infiammatori che possono compromettere la funzione dell'innesto. Le terapie di sostituzione renale continua (CRRT), in particolare l'emodiafiltrazione venovenosa continua (CVVHDF), offrono un potenziale mezzo per supportare la clearance dei soluti e la regolazione omeostatica durante periodi di perfusione prolungati.

In questo protocollo, descriviamo un metodo riproducibile e sicuro per integrare il CVVHDF in un sistema NMP epatico ex situ , collegando il circuito di filtrazione indipendentemente dal circuito principale di perfusione dell'organo. Questa configurazione supporta la stabilità emodinamica, aiuta a prevenire pressioni intravascolari eccessive e può ridurre il rischio di edema tissutale. La connessione fisica, il primer e il monitoraggio del circuito CRRT sono spiegati in dettaglio, insieme a istruzioni su come utilizzare una pinza Hoffman per simulare la pressione venosa fisiologica. Rispetto all'integrazione diretta in linea in circuito, risultati rappresentativi suggeriscono che l'approccio fuori circuito è associato a una riduzione dell'edema del trapianto, mantenendo al contempo una pressione stabile nel circuito e una clearance dei soluti. Questo approccio può essere facilmente integrato in altri dispositivi di perfusione simili per migliorare la gestione dei soluti mantenendo una dinamica di perfusione stabile.

Introduzione

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La perfusione normotermica ex situ (NMP) è una strategia dinamica di conservazione che mira a mantenere l'attività metabolica dell'organo, fornendo ossigeno e substrati metabolici a temperaturefisiologiche 1,2,3. In queste condizioni, è possibile valutare la lesione e, in una certa misura, la funzionalità degli organi prima del loro trapianto. Inoltre, il NMP ex situ offre una potenziale piattaforma per il ricondizionamento, il trattamento e la valutazione degli organi, sia per scopi trapiantativi che nontrapiantati 3,4.

La durata della perfusione ex situ degli organi è condizionata da diversi processi fisiopatologici che derivano dalla stessa perfusione. La maggior parte delle perfusioni, sia negli studi preclinici che clinici riportati finora, è stata eseguita per periodi relativamente limitati, comunemente 6-24 ore nei protocolli standard, con segnalazioni selezionate che si estendono fino a giorni o settimane nelle condizionisperimentali 5,6,7,8. I processi e gli eventi avversi che si verificano durante la NMP ex situ includono l'accumulo di sostanze metaboliche di scarto, l'alterazione della composizione elettrolita perfusa, la produzione di intermediari e mediatori infiammatori, come i pattern molecolari associati al danno (DAMP), e edema/aumento di peso legato a spostamenti di fluidi, che possono alterare la vitalità dell'innesto9. Di conseguenza, l'incorporazione di metodi di purificazione del sangue extracorporeo (EBP) è stata valutata come un mezzo importante per regolare e rimuovere questi diversi prodotti10. Di tutte quelle disponibili, le più utilizzate sono le terapie di sostituzione renale continua (CRRT).

La CRRT comprende un insieme di tecniche tipicamente utilizzate nei pazienti con insufficienza renale per filtrare il sangue e eliminare diversi componenti, regolando così acidosi e squilibri elettrolitici ed eliminando i prodotti discarto 11,12. Queste includono emodialisi (HD), emofiltrazione (HF) ed emodiafiltrazione (HDF)13. La HD si basa sulla diffusione per rimuovere piccoli soluti (<15 kDa), come l'urea o la β2-microglobulina, ed è efficace nel correggere squilibrielettrolitici 14,15,16,17. La HD presenta tuttavia limitazioni, come la bassa efficacia nella rimozione di tossine più grandi o legate alle proteine e l'induzione dell'attività immunitaria dovuta al contatto con le membrane 17,18,19. L'HF si basa su meccanismi convettivi per rimuovere molecole più grandi, incluse citochine pro- e antinfiammatorie, anche se può anche rimuovere componenti plasmamici essenziali, come vitamine, oligoelementi e micronutrienti 20,21,22,23. L'HDF combina sia meccanismi di diffusione che di convezione per ottenere una maggiore eliminazione di tossine di medie dimensioni e mediatori infiammatori, consentendo così una modulazione più efficace del mezzoinfiammatorio 24,25,26,27,28.

La CRRT si basa su gradienti accuratamente controllati per facilitare lo scambio di soluti e fluidi attraverso membrane. Nel caso della HD, la diffusione è guidata dalle differenze di concentrazione, mentre HF e HDF richiedono gradienti di pressione transmembrana per consentire il trasportoconvettivo 29. Quando questi sistemi sono integrati in circuiti di perfusione ex situ , il controllo della dinamica della pressione diventa particolarmente rilevante. I sistemi di perfusione degli organi dipendono da un equilibrio preciso di pressioni per mantenere un flusso adeguato, ossigenazione tissutale, integrità vascolare e funzione metabolicadegli organi 30. L'aggiunta di un sistema CRRT introduce variazioni di pressione che possono alterare il delicato equilibrio all'interno del circuito di perfusione dell'organo.

Qui descriviamo una strategia pratica e riproducibile per collegare la CRRT durante la NMP epatica ex situ indipendentemente dal circuito principale di perfusione, collegando sia le linee di accesso che di ritorno con il serbatoio di perfusione anziché con il circuito vascolare. Rispetto all'integrazione diretta "in-circuit" (cioè il collegamento a un circuito di perfusione vascolare), questa configurazione fuori circuito disaccoppia idraulicamente la CRRT dalla vascolatura dell'organo, supportando una regolazione più stabile della pressione e del flusso e aiutando a mitigare la formazione di edema indotta dalla pressione causata dalla configurazione in linea. Questo approccio aiuta a preservare la stabilità emodinamica e la gestione dei soluti durante perfusioni prolungate degli organi. Inoltre, la connessione basata su serbatoio facilita i passaggi operativi, come l'innesco e lo scambio dei filtri, senza interrompere il circuito principale NMP. Questo protocollo è facilmente adattabile alle piattaforme di perfusione che forniscono accesso al giacimento, e i suoi principi possono essere applicati a tutte le modalità CRRT con piccoli aggiustamenti di configurazione.

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Protocollo

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I protocolli di cura degli animali e sperimentali furono approvati dai comitati etici istituzionali e regionali (Divisione di Agricoltura, Allevamento e Alimentazione della Comunità di Madrid e Organismo per il Benessere Animale [OEBA] dell'Università Autonoma di Madrid). Tutti gli animali sono stati ospitati e le procedure sono state effettuate presso il Servizio di Chirurgia Sperimentale dell'Ospedale Universitario La Paz, in conformità con le normative nazionali ed europee vigenti, accreditate dall'Organizzazione Internazionale di Normalizzazione (ISO9001:2015) e autorizzate dall'autorità regionale (ES280790001941). Diciassette fegati sono stati prelevati da donatori suini sani e sottoposti a un modello a danno minimo.

1. Modello a lesioni minime

  1. Indurre ischemia calda relativa in vivo (13 ± 5 min) per recuperare sangue del donatore da utilizzare sulla macchina, seguita da ischemia fredda (77 ± 16 min).
  2. Per ogni esperimento, avviare la CRRT utilizzando CVVHDF con i seguenti parametri operativi: flusso sanguigno (BFR) 100 mL/min, portata dializzatore (DFR) 250 mL/h e flusso del fluido sostitutivo rilasciato dopo il filtro (PBP) 100 mL/h. Imposta l'ultrafiltrazione netta (UF) a 20 mL/h per tenere conto degli apporti di fluidi (ad esempio, eparina, nutrizione parenterale, antibiotici) e degli output (ad esempio, bile), puntando a un equilibrio liquido quasi neutro.
  3. Assicurarsi che l'emofiltro impieghi una membrana ad alto flusso in polieterosulfone con una superficie efficace di circa 0,3m2 e un limite di soglia di peso molecolare di circa 40 kDa.
  4. Anticoagula l'intero circuito di perfusione ex situ , incluso il sistema CRRT, con eparina non frazionata (UFH), somministrata direttamente nel serbatoio di perfusione come bolus iniziale di 5.000 UI seguita da infusione continua a 1.500 IU/h diluita in soluzione salina normale per prevenire la coagulazione e garantire la permeabilità del circuito.
  5. Mantieni il circuito NMP a 37,0 ± 0,2 °C utilizzando uno scambiatore di calore integrato all'interno del dispositivo di perfusione. Assicurarsi che la macchina CRRT utilizzi un riscaldatore fluido in linea affinché il flusso di ritorno entri nel serbatoio a 37 °C, mitigando il raffreddamento dovuto alle soluzioni di sostituzione/dialisi. Monitorare continuamente la temperatura sia nel perfuso che tramite i sensori interni CRRT.

2. Connessione fisica e funzionale del CRRT al sistema di perfusione delle macchine ex situ

  1. Identifica i punti di connessione.
    1. Identificare una presa di uscita appropriata sul serbatoio del sistema di perfusione che funga da punto di accesso (aspirazione) per il circuito CRRT.
    2. Identificare una presa di ingresso appropriata nel serbatoio del sistema di perfusione che funga da punto di ritorno (riinfusione).
    3. Installa tubi sterili assicurando il contatto con il serbatoio perfuso, se non è già presente.
      NOTA: Sia le porte di accesso che quelle di ritorno dovrebbero idealmente trovarsi al di fuori del circuito regolato a pressione del sistema di perfusione ex situ , per evitare di disturbare la resistenza vascolare, compromettere la stabilità del flusso e, in ultima analisi, danneggiare l'innesto. Il serbatoio sanguigno è il sito preferito per la connessione.
  2. Elimina e metti in sicurezza le linee di connessione.
    1. Collegare connettori maschi sterili Luer-lock sia alle porte di accesso che a quelle di ritorno del sistema di perfusione, se non sono già presenti.
    2. Preparare la linea di uscita dal sistema di perfusione con la perfusa usando una siringa per eliminare l'aria.
    3. Clampa la linea di uscita per evitare il ritorno fino al collegamento finale.
  3. Collega il sistema CRRT al sistema di perfusione.
    1. Collega la linea di accesso alla porta di uscita purgata del sistema di perfusione usando il connettore Luer-lock.
    2. Posizionare una pinza Hoffman o equivalente sulla linea di ritorno CRRT vicino alla sua connessione con il sistema di perfusione per simulare la pressione venosa fisiologica (Figura 1).
      NOTA: La morsa Hoffman serve a fornire una resistenza a valle sufficiente, prevenendo allarmi o interruzioni di contropressione durante il CRRT. Assicurati che la pinza non sia completamente chiusa e che il flusso di ritorno sia continuo e visibile una volta iniziato il trattamento.
    3. Collega la linea di ritorno alla porta di ingresso del sistema di perfusione utilizzando il connettore Luer-lock.
  4. Avvia il trattamento di purificazione perfusa.
    1. Sbloccare sia la linea di accesso che la porta di uscita del sistema di perfusione prima di iniziare il trattamento CRRT.
    2. Conferma che il sistema inizi il trattamento e che il flusso sanguigno sia visibile attraverso entrambe le linee.
    3. ATTENZIONE: Tutti i componenti del sistema, inclusi il perfuso e l'organo, devono essere trattati come materiale biologico potenzialmente contagioso. Utilizzare sempre l'attrezzatura di protezione individuale (DPI) appropriata, inclusi guanti, visieri e camici da laboratorio, durante l'installazione, l'uso e lo smaltimento dei rifiuti.
  5. Monitorare la funzionalità del circuito CRRT.
    1. Registra i valori di temperatura e pressione del sistema ogni ora, inclusa pressione di accesso, pressione di ritorno, pressione del prefiltro, pressione transmembrana (TMP) e pressione degli effluenti.
    2. Osserva il flusso sanguigno attraverso il tubo e assicurati che non ci siano bolle d'aria.
    3. Confermare che i flussi di dialisi e di ricambio del fluido sono in corso come programmato.
      ATTENZIONE: Deviazioni improvvise dai valori normali possono indicare coagulazione, ostruzione del filtro, piegatura delle linee o resistenza venosa insufficiente nel sito di ritorno. I valori di riferimento tipici e le loro deviazioni e giustificazioni durante la CRRT si trovano rispettivamente nella Tabella 1 e nella Tabella 2.

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Figura 1: Pinza Hoffman posizionata sul tubo per regolare la pressione di ritorno venoso. La pinza viene installata sulla linea di ritorno prima del collegamento al serbatoio del sistema di perfusione normotermica. Questa configurazione consente una regolazione fine della resistenza al flusso e simula la pressione venosa fisiologica, fondamentale per prevenire pressioni negative di ritorno e falsi allarmi nella macchina CRRT. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

ParametroIntervallo atteso (mmHg)Interpretazione
Pressione di accesso–50 a –200Pressione negativa dovuta al prelievo di sangue dal serbatoio.
Pressione di ritorno< 200Riflette una lieve resistenza nella linea di ritorno.
Pressione pre-filtro100–300Indica l'ingresso del sangue da filtrare secondo il flusso standard.
Pressione trasmembrana (TMP)< 300Indicatore di prestazioni del filtro e rischio di coagulo.
Pressione dell'effluente< 300Varia a seconda del riempimento e della resistenza del sacchetto.

Tabella 1: Intervalli di pressione di riferimento per la terapia sostitutiva renale continua durante la perfusione ex situ . Questa tabella riassume gli intervalli di pressione attesi (in mmHg) per i punti chiave di monitoraggio nel circuito extracorporeo, inclusi la pressione di accesso, la pressione di ritorno, la pressione pre-filtro, la pressione transmembrana e la pressione degli effluenti. Questi valori di riferimento fungono da indicatori di base della stabilità del circuito, dell'efficienza idraulica e delle prestazioni del filtro quando il CRRT è integrato in un sistema di perfusione ex situ . La deviazione per questi intervalli può suggerire flusso, resistenza, occlusione o coagulazione del filtro che richiedono una valutazione del circuito. Abbreviazioni: CRRT = terapia sostitutiva renale continua; TMP = pressione transmembrana.

ParametroRitrovamento anomalo (mmHg)Causa possibileAzione consigliata
Pressione di accesso> –50Scarso contatto con il serbatoio, occlusione della linea, linea piegata o bloccata, aria nella linea o basso flusso sanguignoControlla il livello e la posizione del liquido nel serbatoio, rimuovi le pieghe, assicurati che la linea sia completamente sommersa e non clampata, aumenta il flusso sanguigno
Pressione di ritorno> 200Ritorno della linea troppo profonda, occlusione della linea, pinza troppo stretta, piegatura o coagulazioneRegola la profondità della linea di ritorno, allenta la pinza, riposiziona la linea o controlla la presenza di pieghe o coaguli, considera la sostituzione del filtro
Pressione pre-filtro> 300Ostruzione del flusso, viscosità eccessiva, coagulazione del filtro o morsetti lasciatiVerifica la permeabilità del circuito, riduci il flusso, controlla la presenza di coaguli, rimuovi le pinze.
Pressione trasmembrana (TMP)> 300Coagulazione del filtro, alta resistenza, linea o saccha di filtrazione clampata, aria nel filtroCambia il filtro, controlla se c'è coaguli o pieghe, stacca le linee, rimuovi l'aria, riprimere se necessario.
< -30Flusso sanguigno basso dal serbatoio, o pompa filtrato più lenta rispetto alla pompa di trattamento.Controlla il livello del serbatoio o aumenta la portata
Pressione dell'effluente> 300Sacco di effluenti pieno, occlusione della linea o sacco non penzolante liberamenteCambia il sacchetto per gli effluenti, controlla eventuali curve, assicurati che il sacchetto penda liberamente
Improvviso calo di pressionePerdita o disconnessioneIspeziona immediatamente l'intero circuito.

Tabella 2: Guida alla risoluzione dei problemi per la terapia sostitutiva renale continua durante la perfusione ex situ . Questa tabella fornisce una guida sistematica per identificare e risolvere letture di pressione anomale o deviazioni di prestazioni nel circuito CRRT. Per ogni parametro di pressione, sono elencati i riscontri anomali comuni con le loro possibili cause e le azioni correttive raccomandate. Questo riferimento di risoluzione dei problemi supporta la rapida rilevazione di malfunzionamenti del circuito, il mantenimento di adeguate prestazioni di filtrazione e la prevenzione di complicanze legate alla pressione durante la perfusione ex situ degli organi.

3. Smaltimento dei rifiuti

  1. Raccogliere gli effluenti generati dal circuito CRRT in sacchi sigillati di raccolta rifiuti collegati direttamente alle linee di eflussi della macchina. Una volta riempiti, sigillare e smaltire in modo sicuro questi sacchetti come rifiuti biologici liquidi, in conformità con le normative istituzionali e locali sulla biosicurezza.
  2. Scartare il perfuso utilizzato, insieme a eventuali agenti farmacologici o additivi residui, in contenitori di rifiuti clinici designati destinati a materiali biohazard liquidi e taglienti.
  3. Al termine della perfusione, svuotare filtri e tubi in sacchi di rifiuti liquidi per rimuovere eventuali residui di perfuso prima dello smaltimento. Inserire tutti i componenti che sono stati a contatto con materiale biologico in contenitori di rifiuti clinici approvati per rifiuti medici regolamentati e processarli secondo le procedure istituzionali.
  4. Inserire l'organo perfuso in sacchi sigillati di rifiuti biologici e smaltire tramite canali certificati di smaltimento dei rifiuti biologici, seguendo i protocolli di biosicurezza istituzionali e regionali applicabili.
    ATTENZIONE: Tutti i componenti del sistema, inclusi il perfuso e l'organo, devono essere trattati come materiale biologico potenzialmente contagioso. Utilizzare sempre l'attrezzatura di protezione individuale (DPI) appropriata, inclusi guanti, visieri e camici da laboratorio, durante l'installazione, l'uso e lo smaltimento dei rifiuti.

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Risultati

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L'obiettivo di questo protocollo è consentire l'integrazione della CRRT durante la NMP epatica ex situ in modo da preservare la stabilità della perfusione. La CRRT opera in condizioni di pressione e flusso negative che, quando collegate direttamente a un circuito di perfusione all'interno del sistema, possono disturbare l'emodinamica del circuito (Figura 2A). Per superare questo, il protocollo introduce una configurazione in cui il circuito CRRT int...

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Discussione

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Questo protocollo presenta un metodo dettagliato e riproducibile per integrare un dispositivo CRRT durante la NMP epatica ex situ , collegando il circuito di filtrazione al serbatoio di perfusione. Il vantaggio chiave di questo approccio è la conservazione dell'emodinamica dei circuiti di perfusione e la prevenzione delle alterazioni deleterie della pressione tipicamente osservate con l'integrazione diretta in circuito con CRRT. I passaggi critici includono il corretto posiziona...

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Dichiarazioni

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Gli autori non hanno altri conflitti di interesse da dichiarare. Gli enti finanziatori non avevano alcun ruolo nella progettazione degli studi, nella raccolta e analisi dei dati, nell'interpretazione dei risultati o nella preparazione dei manoscritti.

Ringraziamenti

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Gli autori ringraziano il Guangdong Shunde Innovative Design Institute per aver prestato il sistema di perfusione e per il loro supporto al finanziamento della ricerca, così come NorrDia Spain Medical Device S.L., per aver fornito un sistema CRRT per esperimenti di perfusione epatica. Jordi Vengohechea, Joaquim Albiol, Amelia Judith Hessheimer e Constantino Fondevila hanno ricevuto finanziamenti per la ricerca dall'Istituto di Design Innovativo Guangdong Shunde. Questo studio è stato inoltre finanziato da fondi dell'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), PI18/00894 e PI23/00364, e cofinanziato dall'Unione Europea. Jordi Vengohechea è stato sostenuto da una borsa di studio predottorale dell'Università di Barcellona (PREDOCS-UB 2020).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Slip Luer da 20 mLNipro Medical Spain SLSY3-10ESC-GEC
Accusol 35 K+ 2
(Potassio 2 mmol/L)		NIKKISO Europe GmbHPPE02Fluido sostitutivo per CRRT
Linea di sangue di AqualineSNIKKISO Europe GmbHAQUASET03LVSet di sangue pediatrico per CRRT
Filtro Aquamax HF03NIKKISO Europe GmbHAQUASET03LVEmofiltro pediatrico (fino a donatori da 30 kg)
Sistema AquariusTMNIKKISO Europe GmbHMacchina di terapia sostitutiva renale continua
Sistema di perfusione epatica ex situGuangdong Devocean Medical Instrument Co., Ltd. Devocean-Liver& Kidney 3000Piattaforma principale di perfusione dell'organo composta da due pompe centrifughe con perfusione pulsatile/a pressione continua, pannello di controllo (sensori per pressione, portata e temperatura) e unità di riscaldamento
Soluzione salina isotonica Fresenius 500 mLFresenius Kabi138900
Pinza HoffmanGuangdong Devocean Medical Instrument Co., Ltd. PersonalizzatiRegolazione della pressione della linea di ritorno
Connettori Luer-lock maschiFornito dall'OspedaleN/APer il collegamento tra il tubo del sistema di perfusione e la linea sanguigna della macchina CRRT
Eparina Sodioa 25.000 UILaboratoris Farmacé Uticos Rovi S.A641639.6
Set di tubi steriliGuangdong Devocean Medical Instrument Co., Ltd. PersonalizzatiPer l'accesso e le connessioni di ritorno al bacino
Fascetta universale per tubiAchim SchuLz-Lauterbach Vertrieb medizinischer Producte GmbHKL 20

Riferimenti

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