Efficacia e sicurezza dell'esketamina endovenosa nei pazienti anziani sottoposti a prostatectomia radicale laparoscopica

Sommario

Questo studio valuta l'efficacia e la sicurezza della somministrazione endovenosa di esketamina in pazienti anziani con cancro alla prostata sottoposti a prostatectomia radicale laparoscopica, concentrandosi sulla stabilità emodinamica, il recupero post-operatorio e gli eventi avversi.

Abstract

Sebbene l'uso perioperatorio di esketamina sia diventato sempre più diffuso, le evidenze a sostegno della sua efficacia e sicurezza nei pazienti anziani sottoposti a interventi laparoscopici per il cancro alla prostata restano limitate. Questo studio retrospettivo ha valutato le prestazioni dell'esketamina endovenosa in questa popolazione analizzando 186 pazienti anziani trattati tra il 2021 e il 2024, suddivisi in un gruppo di controllo (n = 91; anestesia convenzionale) e un gruppo esketamina (n = 95; anestesia convenzionale più sketamina). L'infusione di esketamina è stata interrotta 30 minuti prima del completamento dell'intervento. I parametri emodinamici - frequenza cardiaca (FC) e pressione arterio-media (MAP) - sono stati registrati in cinque momenti: pre-intubazione (T1), 1 minuto dopo l'intubazione (T2), 1 ora intraoperatoria (T3), chiusura cutanea (T4) e 5 minuti dopo l'estubazione (T5). Gli esiti secondari includevano la durata dell'anestesia, il tempo di intubazione, il tempo di risveglio, l'uso di analgesici, i punteggi della Riker Sedation-Agitation Scale, i punteggi del dolore della Visual Analog Scale (VAS) (immediatamente e a 6 e 24 ore postoperatori), i punteggi del Mini-Mental State Examination (MMSE), la disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) e gli eventi avversi.

Rispetto al gruppo di controllo, il gruppo esketamina ha richiesto significativamente meno remifentanil, propofol e miorilassante (P < 0,05). Emodinamicamente, frequenza cardiaca e MAP erano più alte a T2 e più basse a T3 nel gruppo delle esketamine (P < 0,05). Postoperatoriamente, l'esketamina ha prolungato leggermente il tempo di risveglio ma ha ridotto l'agitazione e la tosse intensa (P < 0,05), la permanenza in unità di cura postanestesia (PACU) accorciata (P < 0,05) e ha migliorato i punteggi di dolore VAS (P < 0,05). I punteggi MMSE a 1 e 7 giorni dall'intervento erano più alti, e l'incidenza del POCD era inferiore (P < 0,05). L'unica differenza notevole tra eventi avversi è stata un tasso più elevato di sonnolenza lieve (P < 0,05); gli altri eventi avversi non differivano.

Questi risultati suggeriscono che l'esketamina possa aiutare a mantenere la stabilità emodinamica e a migliorare il recupero post-operatorio nei pazienti anziani sottoposti a prostatectomia radicale laparoscopica, riducendo le esigenze anestetiche e migliorando gli esiti cognitivi con un rischio aggiuntivo minimo.

Introduzione

Il tumore alla prostata è una malignità comune del sistema genitourinario^maschile, che colpisce prevalentemente gli uomini anziani. La sua incidenza aumenta con l'età, collocandosi seconda solo al cancro ai polmoni tra i tumori in^{questa popolazione.} Negli ultimi anni, i progressi nella tecnologia medica hanno migliorato gli approcci diagnostici e terapeutici, con la chirurgia laparoscopica transperitoneale che emerge come intervento clinico chiave che migliora significativamente gli esiti chirurgici e accelera il recupero^{post-operatorio 3}. Tuttavia, i pazienti anziani sottoposti a questo intervento si trovano ad affrontare sfide uniche legate all'anestesia. Durante il periodo di risveglio anestetico, sono soggetti a comportamenti agitati, guidati da molteplici fattori: un'elevata prevalenza di malattie croniche preesistenti e farmaci concomitanti, oltre a stimoli postoperatori come dolore da incisione e disagio correlato al^{catetere 4,5}. Oltre all'agitazione, i pazienti anziani affrontano anche rischi di disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD) e instabilità emodinamica perioperatoria, che possono complicare gli esiti chirurgici e prolungare i ricoveri^{ospedalieri 6}. Affrontare queste sfide è fondamentale per ottimizzare l'assistenza perioperatoria per i pazienti anziani con cancro alla prostata.

Per mitigare questi problemi, gli analgesici perioperatori e gli adiuvanti anestetici svolgono un ruolo fondamentale, ma gli agenti tradizionali presentano delle limitazioni. La ketamina racemica, antagonista non competitiva dei recettori N-metil-D-aspartato (^{NMDA) 7}, è ampiamente utilizzata per l'anestesia intraoperatoria e l'analgesia aggiuntiva perioperatoria, ma è associata a un'incidenza relativamente elevata di eventi avversi (ad esempio, allucinazioni, vertigini) e a una potenza^{modesta 8}. Gli oppioidi, un altro pilastro dell'analgesia perioperatoria, comportano rischi di depressione respiratoria, stitichezza e iperalgesia indotta da oppioidi, rischi amplificati nei pazienti anziani con^{comorbidità 9}. La dexmedetomidina, un agonista adrenergico α₂ usato per ridurre l'agitazione, può causare bradicardia e ipotensione, particolarmente preoccupanti nei pazienti con disfunzione^{cardiovascolare.} L'esketamina, l'enantiomero S(+) della ketamina racemica, è emersa come un'alternativa promettente a questi agenti, con proprietà farmacologiche che affrontano i limiti delle terapie tradizionali. Rispetto alla ketamina racemica, l'esketamina mostra una potenza da due a quattro volte maggiore, un metabolismo più rapido ed efficiente e un'incidenza significativamente inferiore di eventi avversi¹¹. Agisce anche come potente analgesico, con studi che dimostrano la sua capacità di ridurre i fabbri di oppioidi nella chirurgia toracica mantenendo l'omeostasi emodinamica^{perioperatoria 12}. Inoltre, dati preclinici e clinici iniziali suggeriscono che l'esketamina potrebbe avere effetti neuroprotettivi, potenzialmente riducendo il rischio di POCD—una preoccupazione chiave nei pazienti^{anziani 13}. Queste caratteristiche rendono l'esketamina un candidato convincente per migliorare la cura perioperatoria nei pazienti anziani sottoposti a prostatectomia radicale laparoscopica.

Nonostante il crescente interesse per l'esketamina, le prove della sua efficacia e sicurezza nei pazienti anziani sottoposti a interventi laparoscopici per il cancro alla prostata rimangono limitate. Sebbene studi precedenti abbiano esplorato l'uso perioperatorio di^{esketamina 14,15}, il suo impatto specifico su questa popolazione di pazienti - con le loro vulnerabilità fisiologiche uniche e fattori di stress chirurgico - non è stato confermato. Questo studio retrospettivo mira quindi a confrontare l'efficacia e la sicurezza dell'esketamina endovenosa rispetto all'anestesia convenzionale nei pazienti anziani sottoposti a prostatectomia radicale laparoscopica. Valutando la stabilità emodinamica, i requisiti di farmaci anestesici, l'agitazione dell'emergenza, la POCD ed gli eventi avversi, questa ricerca mira a ottimizzare la gestione anestetica e a migliorare la qualità del recupero post-operatorio per questo gruppo ad alto rischio. In particolare, lo studio si concentra su pazienti con gradi I-II della American Society of Anesthesiologists (ASA), poiché sono stati esclusi coloro con ASA III o grave disfunzione degli organi (ad esempio, malattie cardiache o renali avanzate) a causa di potenziali effetti di confusione sull'emodinamica e sul recupero.

Protocollo

Questo studio è stato condotto in conformità con le linee guida etiche istituzionali sulla ricerca umana ed è stato approvato dal Comitato Etico del First People's Hospital della città di Yongkang, provincia di Zhejiang (ID approvazione: YZ--20200657). Abbiamo ottenuto un modulo di consenso informato firmato da ogni partecipante.

Progettazione dello studio

Questo studio clinico retrospettivo ha analizzato l'efficacia e la sicurezza dell'infusione endovenosa di esketamina in pazienti anziani sottoposti a intervento laparoscopico per il cancro alla prostata. Un totale di 186 pazienti anziani ricoverati tra il 2021 e il 2024 sono stati suddivisi in un gruppo di esketamina (n = 95) e un gruppo di controllo (n = 91) secondo il metodo di intervento. Il gruppo di controllo ha ricevuto anestesia convenzionale durante tutto il processo chirurgico, mentre il gruppo esketamina ha ricevuto esketamina endovenosa oltre allo stesso regime anestesico. Questo disegno garantiva coerenza nel quadro anestetico isolando al contempo l'effetto dell'esketamina (Figura 1).

Criteri di inclusione ed esclusione

I criteri di inclusione erano: (1) età ≥ 65 anni, soddisfacenti alla definizione OMS di anziano; (2) sottoporsi a un intervento laparoscopico per il cancro alla prostata; (3) Classificazione dello stato fisico I-II della American Society of Anesthesiologists (ASA); (4) stato mentale normale e capacità comunicativa efficace; e (5) dati clinici completi.

I criteri di esclusione includevano: (1) allergia al farmaco studiato; (2) presenza di tumori di altri organi o funzione anomala degli organi vitali; (3) storia di alcolismo, uso prolungato di antidepressivi o condizioni correlate; (4) grave aritmia cardiaca o ipertensione incontrollata; e (5) disfunzione cardiopolmonare.

Calcolo della dimensione del campione

Per l'analisi dei dati è stato utilizzato un test t a campioni indipendenti e per stimare la dimensione del campione. Sulla base di studi precedenti sui punteggi di dolore^{postoperatorio 16}, la dimensione dell'effetto è stata fissata a 0,5, il livello di significatività (α) a 0,05 (a due code) e la potenza statistica (1 - β) a 0,8. La dimensione minima minima del campione richiesta per gruppo era di 64 partecipanti. Un totale di 186 pazienti è stato infine arruolato, soddisfacendo i requisiti statistici dello studio.

Protocollo anestesitico

Tutte le procedure chirurgiche e anestetiche sono state eseguite da un team fisso e standardizzato composto da due anestesisti presenti (ciascuno con almeno 5 anni di esperienza in anestesia urologica laparoscopica) e un team infermieristico specializzato. Ciò ha garantito coerenza nel monitoraggio intraoperatorio, nella somministrazione dei farmaci e nella risposta agli eventi avversi.

Tutti i pazienti hanno seguito un digiuno standardizzato prima dell'intervento, senza cibo solido per 8 ore e senza liquidi trasparenti per 2 ore. Non è stata somministrata alcuna pre-medicazione. All'ingresso in sala operatoria, i pazienti venivano collegati a un monitor multiparametro per registrare continuamente la pressione sanguigna non invasiva (NIBP), l'elettrocardiogramma (ECG), la saturazione di ossigeno a impulsi (SpO₂), l'anidride carbonica end-tidal (ETCO₂) e l'indice bispettrale (BIS).

Nel gruppo esketamine, i pazienti hanno ricevuto esketamina endovenosa (25 mg/mL) a una dose di 0,2 mg/kg, seguita da propofol (10 mg/mL, Fresenius) a 1,5 mg/kg, sufentanil (50 μg/mL) a 0,3 μg/kg e cis-atracurio (5 mg/fiala) a 0,2 mg/kg. Il gruppo di controllo ha ricevuto le stesse dosi di propofol, sufentanil e cis-atracurio senza esketamina.

L'anestesia è stata mantenuta con infusione di propofol regolata in tempo reale per mantenere un valore BIS tra 40 e 60 (4-8 mg/(kg·h)). Il remifentanil (1 mg/fiala) è stato infuso a 6-12 μg/(kg·h) per mantenere l'indice di entropia spettrale (SPI) tra 20 e 50. Il Sufentanil (0,15 μg/kg) è stato somministrato per via endovenosa 5 minuti prima dell'incisione cutanea e di nuovo 30 minuti prima della fine dell'intervento. Il cis-atracurio (0,1 mg/kg) è stato integrato per via endovenosa se il rilassamento muscolare intraoperatorio era insufficiente, come valutato dalla stimolazione train-of-four.

Nel gruppo esketamina, l'esketamina è stata infusa continuamente a 0,2 mg/(kg·h) tramite una pompa endovenosa durante l'intervento, e l'infusione è stata interrotta 30 minuti prima del completamento della procedura. Nel gruppo di controllo, tutti i farmaci di mantenimento (eccetto gli integratori cis-atracurio) sono stati interrotti 30 minuti prima della fine dell'intervento.

L'analgesia controllata dal paziente (PCA) postoperatoria è stata implementata utilizzando una pompa contenente sufentanil (2 μg/kg) e granisetron (0,15 mg/kg; 1 mg/mL). La frequenza di infusione di fondo è stata fissata a 2 mL/h, e i pazienti hanno potuto somministrare un bolus di 0,5 mL con un intervallo di blocco di 15 minuti.

Per i pazienti con lieve insufficienza renale [tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) 60-89 mL/min/1,73 m²], la dose di cis-atracurio è stata ridotta del 20% per evitare un rilassamento muscolare prolungato. Non sono stati effettuati aggiustamenti di dose per esketamina, propofolo, sufentanil o remifentanil. Per i pazienti di età ≥ 75 anni, la dose iniziale di propofol durante l'induzione è stata ridotta del 10% (da 1,5 mg/kg a 1,35 mg/kg) per minimizzare il rischio di ipotensione.

La manipolazione con esketamina è stata effettuata in un'area ben ventilata, con guanti sempre indossati. Eventuali fuoriuscite venivano pulite immediatamente con una soluzione di ipoclorito di sodio allo 0,5%. I cigoffi pungenti venivano scartati in contenitori antiperforazione, e i residui di farmaci o materiali contaminati dal sangue venivano smaltiti secondo i protocolli istituzionali per i rifiuti citotossici e infettivi.

Indicatori di osservazione

Gli esiti primari includevano frequenza cardiaca (FC) e pressione arteriosa media (MAP) misurate prima dell'intubazione (T1), 1 minuto dopo l'intubazione (T2), 1 ora intraoperatoria (T3), chiusura cutanea (T4) e 5 minuti dopo l'intubazione (T5). Parametri aggiuntivi includevano la durata dell'intervento, la perdita di sangue, la durata dell'anestesia, il tempo di risveglio, il tempo di intubazione e le dosi di remifentanil, propofol, sufentanil e miorilassenziali.

Gli esiti secondari includevano l'incidenza di agitazione, tosse intensa e recupero della respirazione spontanea. I punteggi del dolore della scala analogica visiva (VAS) sono stati registrati immediatamente dopo l'intervento e a 6 e 24 ore postoperatorie (0 = nessun dolore, 10 = dolore peggiore⁾¹⁷. Sono stati valutati i punteggi del Mini-Mental State Examination (MMSE) e della disfunzione cognitiva postoperatoria (POCD), insieme all'incidenza di eventi avversi come nausea, brividi e depressione respiratoria.

Analisi statistica

Le variabili continue che seguivano una distribuzione normale sono state espresse come media ± SD e confrontate tra gruppi utilizzando test t di Student a due code dopo aver verificato la normalità con il test di Shapiro-Wilk e l'omogeneità della varianza con il test di Levene. I dati non normalmente distribuiti sono stati presentati come mediana (Q₁, Q₃) e confrontati utilizzando il test Mann-Whitney U . Le variabili categoriche sono state espresse come n (%) e confrontate utilizzando il test χ². Misurazioni emodinamiche ripetute sono state analizzate utilizzando ANOVA a due vie con misure ripetute, con test post hoc di Bonferroni e il test di sfericità di Mauchly. La significanza statistica è stata fissata a P < 0,05.

Risultati

La Tabella 1 presenta un confronto tra le caratteristiche di base e i dati preoperatori tra il gruppo esketamina (n = 95) e il gruppo di controllo (n = 91). Le variabili includevano età, indice di massa corporea (IMC), stadio del cancro TNM, classificazione dello stato fisico della American Society of Anesthesiologists (ASA) e la prevalenza di comorbidità come ipertensione, storia di tabacco e alcol, diabete, malattie coronariche, asma e funzionalità anomala di fegato o ...

Discussione

Il cancro alla prostata è una malignità urologica diffusa tra gli uomini di mezza età e anziani, con un alto tasso di incidenza. In Cina, sia l'incidenza che la mortalità del cancro alla prostata hanno continuato ad aumentare^{ogni anno 18}. Per i casi in fase iniziale, la resezione chirurgica rimane l'approccio principale per prolungare la durata della vita dei pazienti. La prostatectomia radicale laparoscopica è ampiamente utilizzata clinicamente grazie alla sua in...

Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo

Nome	Azienda	Numero di catalogo	Commenti
BIS Vista Monitor	Medtronic	185-0151	Utilizzato per monitorare il BIS, guidando la velocità di infusione di propofol per mantenere il BIS tra 40 e 60
Cis-atracurio	Hengrui Pharmaceutical	0594502	Utilizzato in entrambi i gruppi per l'induzione (0,2 mg/kg); 0,1 mg/kg aggiunti se necessario durante l'operazione
Esketamina	Medicina Hengrui	KH080601	Utilizzato nel gruppo sperimentale: 0,2 mg/kg per induzione; 0,2 mg/(kg· h) tramite pompa endovenosa per il mantenimento (fermata 30 minuti prima della fine dell'intervento)
G*Power			Software per la stima della dimensione del campione
Macchina per il monitoraggio del paziente	Forza Guarita Bio-meditech Holdings Limitata	ZD120	Monitorare la pressione sanguigna, l'elettrocardiogramma, la saturazione di ossigeno nel sangue e l'anidride carbonica espiratoria finale, ecc
Propofol	Fresenius	4463021	Utilizzato in entrambi i gruppi per induzione (1,5 mg/kg) e manutenzione. Tasso di mantenimento regolato tramite BIS (4-8 mg/(kg· h)), mantenendo un BIS a 40-60
Remifentanil	Yichang Renfu	H20030197	Utilizzato in entrambi i gruppi per la manutenzione a 6-12 e mu; g/(kg· h), mantenendo SPI tra 20 e 50
SPSS 26.0	IBM Corp., Armonk, NY, USA
Sufentanil	Yichang Renfu	1170118	Utilizzato in entrambi i gruppi per l'induzione (0.3 & mu; g/kg). Ulteriori 0,15 e mu; G/kg somministrati 5 minuti prima della scuoiazione e 30 minuti prima della fine dell'intervento. Inclusi nella pompa analgesica (2 e mu; g/kg)
Tolansetron	Hengrui Pharmaceuticals	H20061193	Inclusa nella pompa analgesica (0,15 mg/kg)