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L'RNA lungo non codificante PVT1 migliora la glicolisi nel carcinoma tiroideo stabilizzando HIF-1α e attivando la trascrizione genica glicolitica

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DOI:

10.3791/69294

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17 ottobre 2025

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1Department of Nuclear Medicine, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, 2Department of Gastroenterology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University, 3Department of Pathology, The Second Affiliated Hospital of Fujian Medical University

In questo articolo

Sommario

Qui, presentiamo un protocollo per esaminare come lncPVT1 regola la stabilità di HIF-1α e l'espressione genica glicolitica nelle cellule di cancro della tiroide, consentendo lo studio della regolazione metabolica e dei potenziali bersagli terapeutici.

Abstract

Essendo il principale tumore del sistema endocrino, il carcinoma della tiroide mostra una tendenza epidemiologica in accelerazione tra le popolazioni. Nonostante i progressi nelle modalità di trattamento, la recidiva e le metastasi rimangono sfide. L'RNA lungo non codificante PVT1 (lncPVT1) è emerso come regolatore oncogenico conservato in diversi tipi di cancro, ma la sua funzione specifica nel TC richiede ulteriori esplorazioni. La nostra ricerca si è concentrata sull'esame di come lncPVT1 influenzi la glicolisi sia in condizioni normossiche che ipossiche utilizzando linee cellulari TC TPC-1 e K1. La sovraespressione di lncPVT1 ha aumentato significativamente il consumo di glucosio e la produzione di lattato in ipossia, corroborando la sua capacità di aumentare la glicolisi. Inoltre, lncPVT1 ha sovraregolato geni glicolitici chiave come GLUT1, HK1, HK2 e PGK1 e ha facilitato la proliferazione delle cellule TC. Meccanicisticamente, lncPVT1 ha stabilizzato il fattore 1α inducibile dall'ipossia (HIF-1α) impedendone la degradazione e portandone l'accumulo. Questo HIF-1α accumulato si è poi legato a specifiche sequenze regolatorie che controllano l'espressione dei geni coinvolti nella glicolisi, attivando infine questi geni e aumentando l'attività glicolitica. I nostri risultati dimostrano che lncPVT1 regola la stabilità di HIF-1α e l'espressione genica glicolitica, migliorando la nostra comprensione del metabolismo della TC e rivelando potenzialmente nuovi bersagli terapeutici.

Introduzione

Il carcinoma tiroideo (TC), una neoplasia endocrina altamente diffusa, ha registrato un rapido aumento dei tassi di incidenza1. Nonostante i progressi nelle strategie terapeutiche, tra cui le procedure chirurgiche, la radioterapia e la terapia di soppressione ormonale della tiroide, una percentuale sostanziale di pazienti con TC affronta ancora il rischio di recidiva e metastasi tumorale, sottolineando la necessità di una comprensione più profonda della sua patogenesi molecolare 2,3. Lo sviluppo di TC è associato a diversi fattori di rischio stabiliti, tra cui l'esposizione alle radiazioni ionizzanti, il contatto con agenti chimici cancerogeni, l'uso di tabacco e l'obesità; Tuttavia, gli intricati meccanismi sottostanti rimangono sfuggenti4. Data la limitata comprensione dei meccanismi molecolari dei TC, è stata prestata crescente attenzione agli RNA non codificanti, in particolare agli lncRNA, per il loro ruolo regolatorio nel cancro.

Evidenze emergenti stabiliscono che gli lncRNA sono regolatori fondamentali di processi biologici multiformi, in particolare nello sviluppo del tumore, attraverso meccanismi come lo splicing alternativo, la regolazione trascrizionale e lo spugnaggio di microRNA (miRNA) 5,6,7. La traslocazione della variante del plasmocitoma 1 (PVT1) si trova a valle del cromosoma 8q24.21 e dell'oncogene C-myc8. Tra questi, lncPVT1, un lncRNA localizzato a valle dell'oncogene C-myc sul cromosoma 8q24.21, ha attirato un'attenzione significativa per il suo ruolo oncogenico in diverse neoplasie, tra cui il cancro al fegato9 e il carcinoma a cellule renali10. Tuttavia, le implicazioni funzionali di lncPVT1 in TC rimangono in gran parte inesplorate.

Le cellule tumorali subiscono una riprogrammazione metabolica, una caratteristica chiave della tumorigenesi, dove mostrano un'elevata attività glicolitica accoppiata a una ridotta fosforilazione ossidativa, vale a dire l'effetto Warburg11. L'ipossia, una caratteristica microambientale comune nei tumori solidi, influenza profondamente il comportamento del tumore, promuovendo la glicolisi e l'aggressività e conferendo una prognosi infausta12. Il fattore 1 inducibile dall'ipossia (HIF-1), un fattore chiave che regola la reazione della cellula a bassi livelli di ossigeno, orchestra una pletora di cambiamenti adattativi che supportano la sopravvivenza e la progressione del tumore13. Studi precedenti hanno dimostrato che lncPVT1 modula la glicolisi in molteplici neoplasie, tra cui il carcinoma mammario14, l'adenocarcinoma duttale pancreatico15 e l'osteosarcoma16. Inoltre, è stato dimostrato che lncPVT1 aumenta la proliferazione cellulare stabilizzando HIF-1α nel carcinoma nasofaringeo17. Tuttavia, la correlazione tra l'espressione di lncPVT1 e i parametri clinici non è stata riportata nel cancro. Inoltre, la funzione e i meccanismi specifici o le implicazioni cliniche uniche di lncPVT1 rimangono poco chiari nella TC. Pertanto, l'obiettivo di questo studio è stato quello di esplorare come lncPVT1 influenzi il metabolismo del glucosio nelle linee cellulari TC TPC-1 e K1 esposte a normossia e ipossia. Abbiamo esaminato l'impatto della sovraespressione di lncPVT1 sul consumo di glucosio, sulla produzione di lattato e sulla proliferazione cellulare. Abbiamo inoltre decifrato i meccanismi di stabilizzazione di HIF-1α governati da lncPVT1 e i loro effetti risultanti sulla programmazione trascrizionale correlata alla glicolisi. Questa indagine completa offre nuove prospettive su come lncPVT1 contribuisce alla tumorigenesi, in particolare nel contesto della riprogrammazione metabolica e dell'adattamento ipossico.

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Protocollo

Coltura cellulare e trasfezione

Le linee cellulari di carcinoma tiroideo umano (TC) TPC-1 e K1 sono state coltivate nel Modified Eagle Medium (DMEM) di Dulbecco contenente 4,5 g/L di glucosio, integrato con il 10% di siero fetale bovino e 100 μg/mL di penicillina-streptomicina. Le cellule sono state mantenute a 37 °C in un incubatore umidificato con il 5% di CO2. Per il trattamento dell'ipossia, 1 x 105 cellule sono state trasferite in una camera ipossica sigillata bilanciata con l'1% di O2, il 5% di CO2 e il 94% di N2 a 37 °C per 24 ore, se non diversamente specificato. La sovraespressione stabile di lncPVT1 (lncPVT1 OE) e il corrispondente controllo negativo (NC) sono stati generati nelle cellule TPC-1 e K1 utilizzando un sistema di espressione lentivirale, seguendo le istruzioni del produttore.

Valutazione dei livelli di glucosio

Per valutare il consumo di glucosio, linee cellulari di carcinoma tiroideo sono state coltivate in condizioni normossiche (21% O2) e ipossiche (1% O2) per 24 ore. Le concentrazioni di glucosio nel terreno di coltura sono state misurate utilizzando un kit per il dosaggio del glucosio secondo il protocollo del produttore. In breve, 2 μL di terreno condizionato sono stati miscelati con il reagente di lavoro del glucosio appena preparato e incubati a 37 °C per 10 minuti. L'assorbanza è stata misurata a 530 nm utilizzando un lettore di micropiastre per quantificare i livelli di glucosio.

Valutazione dei livelli di lattato

Le linee cellulari di carcinoma tiroideo TPC-1 e K1 (2 x 104 cellule/pozzetto) sono state coltivate in condizioni normossiche (21% O2, 5% CO2, 37 °C) e ipossiche (1% O2, 5% CO2, 37 °C) per 24 ore. Dopo l'incubazione, le piastre di coltura sono state centrifugate a 300 x g per 5 minuti a temperatura ambiente per pellettare celle e detriti. Successivamente, 2 μl del surnatante chiarificato sono stati raccolti da ciascun pozzetto e miscelati con 200 μl di reagente per il dosaggio del lattato in una piastra a 96 pozzetti. La miscela di reazione è stata incubata a 37 °C per 10 minuti, dopodiché è stata aggiunta una soluzione di arresto per terminare la reazione. L'assorbanza è stata misurata a 530 nm utilizzando un lettore di micropiastre. Le concentrazioni di lattato sono state determinate confrontando i valori di assorbanza con una curva standard generata da standard di lattato noti (tipicamente compresi tra 0 e 20 nmol). Tutte le misurazioni sono state eseguite in triplice copia.

Saggio di proliferazione cellulare

Le cellule di carcinoma tiroideo sono state seminate in piastre da 96 pozzetti a una densità di 3 x 103 cellule per pozzetto in 100 μL di terreno di coltura. Le cellule sono state quindi incubate in condizioni normossiche (21% O2, 5% CO2, 37 °C) o ipossiche (1% O2, 5% CO2, 37 °C) per 0 ore, 24 ore o 48 ore. Ad ogni punto temporale, 10 μL di reagente per la proliferazione cellulare sono stati aggiunti a ciascun pozzetto di una piastra a 96 pozzetti. La piastra è stata quindi incubata a 37 °C per 40 minuti. Dopo l'incubazione, la densità ottica a 450 nm (OD450) è stata misurata utilizzando un lettore di micropiastre per quantificare la proliferazione cellulare. Tutte le misurazioni sono state eseguite in almeno tre repliche tecniche.

Analisi qRT-PCR

L'RNA totale è stato estratto da 1 x 106 cellule di carcinoma tiroideo in condizioni normossiche (21% O2, 5% CO2, 37 °C) e condizioni ipossiche (1% O2, 5% CO2, 37 °C) utilizzando un reagente di estrazione tiocianato-fenolo-cloroformio guanidinium secondo il protocollo del produttore. La purezza e la concentrazione dell'RNA sono state valutate spettrofotometricamente misurando i rapporti di assorbanza a 260/280 nm. Per la sintesi del DNA complementare (cDNA), 500 ng di RNA totale sono stati trascritti inversamente in un volume di reazione di 20 μL contenente trascrittasi inversa, primer esamero casuali, dNTP, inibitore della RNasi e tampone di reazione. La trascrizione inversa è stata eseguita a 25 °C per 10 minuti, seguita da 42 °C per 50 minuti e terminata con riscaldamento a 70 °C per 15 minuti.

La PCR quantitativa è stata eseguita utilizzando un sistema di rilevazione basato su SYBR Green in un volume di reazione totale di 20 μL contenente stampo di cDNA (diluizione da 1:5 a 1:20 della sintesi originale di cDNA), master mix SYBR Green PCR, primer diretti e inversi (ciascuno a 0,2 μM) e acqua priva di nucleasi. L'amplificazione PCR è stata condotta su un termociclatore con le seguenti condizioni cicliche: denaturazione iniziale a 95 °C per 3 minuti; 40 cicli di denaturazione a 95 °C per 15 s, ricottura a 60 °C per 30 s ed estensione a 72 °C per 30 s; seguita da un'analisi della curva di fusione per verificare la specificità dell'amplificazione.

Le sequenze di primer per GLUT1, HK1, HK2, PGK1 e GAPDH (Tabella 1) sono state progettate sulla base delle sequenze pubblicate18 e sintetizzate commercialmente. I livelli di espressione dei geni bersaglio sono stati normalizzati a GAPDH e calcolati utilizzando il metodo 2-ΔΔCt 19.

Western blot

Dopo il trattamento, le cellule di carcinoma tiroideo sono state lavate 2 volte con soluzione salina tamponata con fosfato freddo (PBS) e lisate utilizzando un tampone per saggio di radioimmunoprecipitazione (RIPA) integrato con un cocktail di inibitori della proteasi. I lisati cellulari sono stati incubati su ghiaccio per 30 minuti con miscelazione intermittente e poi centrifugati a 12.000 x g per 15 minuti a 4 °C per rimuovere i detriti insolubili. La concentrazione proteica del surnatante è stata determinata utilizzando un test dell'acido bicinchoninico (BCA) secondo le istruzioni del produttore. Quantità uguali di proteine (30 μg per campione) sono state miscelate con un tampone di caricamento 5x, fatte bollire a 95 °C per 5 minuti e caricate su gel di poliacrilammide SDS al 10% per la separazione elettroforetica. Le proteine sono state separate mediante elettroforesi a 120 V per circa 90 minuti e poi trasferite su membrane di fluoruro di polivinilidene (PVDF) utilizzando un sistema di trasferimento umido a 100 V per 90 minuti a 4 °C. Le membrane sono state bloccate con il 5% di latte scremato in soluzione salina tamponata con Tris contenente lo 0,1% di Tween-20 (TBST) per 1 ora a temperatura ambiente per prevenire il legame aspecifico. Successivamente, le membrane sono state incubate per una notte a 4 °C con anticorpi primari diluiti in tampone bloccante: anticorpo anti-HIF-1α (1:3.000) e anticorpo anti-beta-actina (1:8.000). Dopo il lavaggio 3 volte con TBST (ciascuno per 10 minuti), le membrane sono state incubate con appropriati anticorpi secondari coniugati con perossidasi di rafano diluiti 1:5.000 in tampone bloccante per 1 ora a temperatura ambiente. Dopo tre ulteriori lavaggi TBST, le bande proteiche sono state visualizzate utilizzando un sistema di rilevamento a chemiluminescenza potenziata (ECL) e visualizzate con un sistema di documentazione su gel.

Doppio dosaggio della luciferasi

Per studiare la regolazione trascrizionale dei geni correlati alla glicolisi da parte di lncPVT1, le cellule TPC-1 sono state seminate in piastre da 24 pozzetti a una densità di 1 x 105 cellule per pozzetto e coltivate in DMEM contenente 4,5 g/L di glucosio, integrate con il 10% di siero fetale bovino e 100 μg/mL di penicillina-streptomicina durante la notte. Le cellule sono state co-trasfettate con 500 ng di un plasmide reporter di luciferasi di lucciola guidato dall'elemento di risposta all'ipossia (HRE) e 50 ng di plasmide di controllo della luciferasi Renilla utilizzando un reagente di trasfezione a base di lipidi a una concentrazione finale di 2 μL per pozzetto, secondo le istruzioni del produttore. L'efficienza della trasfezione è stata confermata includendo una trasfezione parallela con un plasmide che esprime GFP e valutando l'espressione di GFP al microscopio a fluorescenza 24 ore dopo la trasfezione. Dopo un'incubazione di 24 ore in condizioni normossiche (21% O2) o ipossiche (1% O2), le attività della luciferasi sono state misurate utilizzando un sistema di saggio reporter a doppia luciferasi. L'attività della luciferasi della lucciola è stata normalizzata all'attività della luciferasi Renilla e il rapporto è stato utilizzato per l'analisi comparativa tra i campioni.

Analisi dei dati

Tutti i dati sono stati presentati come media ± SD. Le valutazioni statistiche sono state eseguite in un software di analisi statistica. I confronti tra i gruppi sono stati condotti utilizzando test t indipendenti e la significatività statistica è stata determinata sulla base di una soglia del valore p inferiore a 0,05.

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Risultati

Glicolisi potenziata in linee cellulari TC mediata da lncPVT1

Inizialmente abbiamo stabilito lncPVT1 OE e NC in cellule TPC-1 e K1 utilizzando un sistema di espressione lentivirale. La sovraespressione di lncPVT1 è stata confermata dalla qRT-PCR (Figura 1A-B). Per valutare l'impatto sulla glicolisi, le cellule sono state coltivate in normossia e ipossia per 24 ore. ...

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Discussione

Essendo la neoplasia endocrina più comune, la TC pone sfide significative in termini di recidiva e metastasi22. Il panorama meccanicistico della carcinogenesi tiroidea rimane incompletamente definito, soprattutto per quanto riguarda la regolazione mediata da lncRNA della riprogrammazione metabolica oncogenica e dei comportamenti cellulari fondamentali23 . In questo studio, ci siamo concentrati sull'oncogenico lncPVT1 e sulla sua influenza s...

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Dichiarazioni

Gli autori affermano di non avere conflitti di interesse, finanziari o non finanziari.

Ringraziamenti

Il finanziamento della ricerca è stato fornito attraverso il progetto del piano scientifico e tecnologico del Fujian (2022J01784).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Kit per il dosaggio delle proteine BCAMeilunbioMA0082-2Saggio di quantificazione delle proteine WB
Armadio di biosicurezzaLishenHFsafe-1200LCPassaggio ed espansione delle celle
CentrifugaBaiyangB320ACelle di centrifugazione
Sistema di imaging a chemiluminescenzaBIO-RAD(STATI UNITI)ChemiDoc TouchSviluppo WB
Incubatore CO2Thermo(USA)311Coltura cellulare
Kit di rilevamento della chemiluminescenza ECLMeilunbioMA0186-1Sviluppo WB
Citometro a flussoBDFACSCalburSaggio di apoptosi con citometria a flusso
Microscopio invertito a fluorescenzaNIKON(Giappone)Ts2-FLOsservazione cellulare
Strumento PCR quantitativo a fluorescenzaABI (Stati Uniti)7300Esperimento PCR
GAPDHProteinTech60004-1-IgAnticorpo di riferimento interno WB
Kit per il dosaggio del glucosioJianchengA154-1-1Saggio biochimico
HIF1ABOSTERCodice: A00013Anticorpo WB
Capra Affinipure coniugata con HRP Anti-Topo IgG(H+L)ProteinTechSA00001-1Esperimento di immunoistochimica (IHC)
Capra Affinipure Coniugata HRP, IgG(H+L)ProteinTechSA00001-2Esperimento di immunoistochimica (IHC)
Linea cellulare K1Banca cellulare dell'Accademia cinese delle scienze (Shanghai, Cina)NALinea cellulare di carcinoma papillare della tiroide umano
Kit per il dosaggio dell'acido latticoJianchengA019-2-1Saggio biochimico
Lettore di micropiastreThermo(USA)K3Rilevamento ELISA
PAGE Kit di preparazione ultrarapida in gel (15%)MeilunbioMA0384Elettroforesi WB
Strumento PCRBIO-RAD(STATI UNITI)PTC100Esperimento PCR
Marcatore proteico arcobaleno precoloratoMeilunbioMA0342Elettroforesi WB
Sistema di elettroforesi verticale delle proteineBIO-RAD(STATI UNITI)POWER PAC 200Elettroforesi WB
SDS-PAGE Tampone di caricamento delle proteine (5X)BeyotimeP0015LElettroforesi WB
Sodio Dodecil Solfato (SDS)sigma151-21-3Elettroforesi WB
Linea cellulare TPC-1Banca cellulare dell'Accademia cinese delle scienze (Shanghai, Cina)NALinea cellulare di carcinoma tiroideo umano

Riferimenti

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