Articolo metodologico

Terapia elettroagopuntura per il deterioramento cognitivo dopo lesioni del midollo spinale

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DOI:

10.3791/69346

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21 novembre 2025

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1School of Acupuncture, Moxibustion and Tuina, Beijing University of Chinese Medicine, 2Department of Rehabilitation, The Third Affiliated Hospital of Beijing University of Chinese Medicine, 3Department of Rehabilitation, Jiangsu Changshu Second People's Hospital, 4Traditional Chinese Medicine Department, Shenzhen Third People's Hospital, Southern University of Science and Technology

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questo studio ha stabilito una procedura standardizzata di elettroagopuntura volta al trattamento dei deficit cognitivi dopo lesioni del midollo spinale. Inoltre, è stato descritto in dettaglio il protocollo per eseguire il labirinto Y e i nuovi esperimenti di riconoscimento di oggetti per valutare l'efficacia dell'elettroagopuntura nel mitigare i deficit cognitivi.

Abstract

La lesione del midollo spinale (LMS) è una malattia altamente invalidante e distruttiva del sistema nervoso centrale (SNC), che non solo porta a disfunzioni motorie e sensoriali degli arti, ma altera anche la struttura e la funzione dell'ippocampo e della corteccia, causando un compromisso cognitivo che influisce seriamente sulla qualità della vita dei pazienti. Pertanto, è fondamentale esplorare approcci terapeutici efficaci e metodi di valutazione. L'elettroagopuntura (EA) è una terapia innovativa che integra l'agopuntura tradizionale con la tecnologia contemporanea dell'elettroterapia, che presenta i vantaggi di un'elevata sicurezza e pochi effetti collaterali, ed è stata ampiamente utilizzata nella gestione delle LME. Secondo la teoria della medicina tradizionale cinese (MTC), il Vaso Governatore collega il cervello e il midollo spinale. Pertanto, l'EA nei punti di agopuntura situati sul Vaso Regolatore può ripristinare efficacemente le funzioni del cervello e del midollo spinale. In questo protocollo, abbiamo utilizzato il metodo di Allen per costruire il modello SCI. Abbiamo introdotto una procedura di EA volta al trattamento dei deficit cognitivi nei ratti con LM. Inoltre, abbiamo descritto in dettaglio il processo operativo dell'esperimento Y maze and novel object recognition (NOR) per valutare l'efficacia dell'EA nel mitigare i deficit cognitivi nei ratti. Questa ricerca non solo fornisce un protocollo terapeutico che funge da riferimento per il deterioramento cognitivo dopo LMS, ma offre anche un supporto sperimentale preliminare per la convalida delle strategie terapeutiche per questa condizione e la successiva esplorazione della ricerca.

Introduzione

La lesione del midollo spinale (LMS) è un comune disturbo del sistema nervoso centrale (SNC), tipicamente derivante da danni al midollo spinale o alle strutture circostanti dovuti a forze esterne. Questa condizione può portare a disfunzioni sensoriali, motorie e nervose autonome al di sotto del livello1 della lesione. Più importante, le LM possono anche indurre complicazioni secondarie come ansia, depressione e deficitcognitivo 2,3, che sono dannose per la riabilitazione dei pazienti e riducono significativamente la loro qualità della vita. Numerosi studi epidemiologici hanno rilevato che il rischio di malattia di Alzheimer (AD) nei pazienti con LM è considerevolmente più alto rispetto alla popolazionegenerale 4,5,6. Un altro studio ha confermato che l'incidenza di compromissione cognitiva nei pazienti con LM può raggiungere fino al 60%5,7. La LMS non solo porta all'atrofia della corteccia motoria, ma riduce anche l'attività neurale nelle regioni cerebrali associate alla funzionecognitiva 8. L'aumento dell'infiammazione nell'ippocampo, talamo e corteccia dopo la LM è considerato un contributo significativo al deterioramentocognitivo 9,10,11. Migliorare le complicanze legate alle LME, come il deficit cognitivo, è fondamentale per migliorare la riabilitazione dei pazienti e facilitarne la reintegrazione nella società.

L'agopuntura è una componente significativa della medicina tradizionale cinese (MTC), rinomata per la sua notevole efficacia clinica. L'elettroagopuntura (EA) rappresenta una terapia innovativa che integra l'agopuntura tradizionale con le tecniche contemporanee di elettroterapia12. Stimola nervi e muscoli applicando corrente a bassa tensione a punti di agopuntura specifici, offrendo benefici terapeutici per il recupero funzionale dopo dolore cronico e lesioni del sistemanervoso 13,14,15. Numerosi studi hanno dimostrato che l'EA può promuovere il recupero funzionale neurologico dopo LM e mitigare complicazioni come dolore neuropatico, vescica neurogena e spasticità 16,17,18,19. Secondo la teoria della MTC, il Vaso Governatore è collegato al cervello e al midollo spinale, influenzandone le funzioni20. Abbiamo scoperto che l'EA applicata nei punti di agopuntura Dazhui (GV14) e Mingmen (GV4) sul Vaso Governatore può alleviare la neuroinfiammazione e inibire la formazione delle cicatrici gliali, facilitando così il recupero della funzione motoria dopo la LM21. Inoltre, le nostre indagini hanno stabilito che l'EA nei punti di agopuntura Baihui (GV20) e Yintang (GV29) sul Vaso Governatore può potenziare le capacità cognitive nei topi modelloAD 22,23. Tuttavia, il potenziale dell'EA nell'affrontare il deterioramento cognitivo dopo LM rimane inadeguatamente esplorato.

In questo studio, descriviamo i metodi operativi dell'EA per il trattamento del deterioramento cognitivo nei ratti con lezioni con lezioni leggeri, comprendendo la selezione dei punti di acupuntura, l'angolo dell'agopuntura, la durata del trattamento e altri dettagli. Inoltre, abbiamo utilizzato i test Y-maze e NOR, insieme a valutazioni patologiche, per valutare l'efficacia dell'EA nel trattamento del deterioramento cognitivo. Questo studio mira a fornire un riferimento per il trattamento clinico di questa condizione.

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Protocollo

Tutte le procedure sperimentali sono state eseguite in rigorosa conformità con le Linee Guida per la Cura e l'Uso degli Animali da Laboratorio degli Istituti Nazionali di Salute e sono state approvate dal Comitato di Etica Animale dell'Università di Medicina Cinese di Pechino (ID approvazione: BUCM-2024042505-2065).

1. Preparazione degli animali

  1. Selezionati maschi adulti di ratti Sprague Dawley (SD) del peso di 220,0 g ± 20,0 g per l'esperimento.
  2. Ospita gli animali nel Centro Sperimentale per Animali dell'Università di Medicina Cinese di Pechino a temperatura controllata (24 ± 2 °C) e sotto un ciclo di 12 ore di buio/luce, con acqua potabile sterile e una dieta standard a base di pellet disponibile ad libitum.
  3. Abituare tutti gli animali all'ambiente per 7 giorni prima di sperimentare.
  4. Dividere casualmente 24 ratti SD in tre gruppi (n = 8 per gruppo): il gruppo sham-operation (Sham), il gruppo modello SCI (Model) e il gruppo elettroagopuntura (EA). Il diagramma dell'asse temporale della progettazione sperimentale è illustrato nella Figura 1.

2. Stabilizione del modello SCI

NOTA: I ratti sono stati privati di acqua e cibo per 8 ore prima dell'operazione, e gli strumenti chirurgici sono stati sterilizzati con vapore ad alta temperatura. Il modello SCI fu costruito utilizzando una modifica del metodo24 di Allen.

  1. Inserire il ratto nella scatola di induzione dell'anestesia e indurlo con ossigeno contenente il 4% di isoflurano (1 L/min) finché il ratto non sarà completamente anestetizzato.
  2. Rimuovi il ratto dalla scatola di induzione e posiziona naso e bocca vicino alla maschera anestesia. Regola la concentrazione di isoflurano all'1,5%-2% per mantenere l'anestesia.
    NOTA: Durante il processo di anestesia del ratto, è fondamentale monitorare attentamente le condizioni del ratto. Se il ratto mostra una respirazione superficiale e rapida o un calo della temperatura corporea, ridurre la concentrazione di isoflurano per evitare l'anestesia eccessiva.
  3. Rasi i peli dalla schiena del topo per esporre completamente l'area chirurgica. Sterilizza l'area operatoria con iodoforo e alcol.
  4. Individua la decima vertebra toracica (T10). Crea un'incisione longitudinale mediana di 2,5 cm centrata su T10.
  5. Utilizzare lame chirurgiche per separare i muscoli della schiena, esponendo il processo spinoso e i muscoli adiacenti alle vertebre toraciche. Rimuovere il processo spinoso e la lamina di T10 con una pinza emostatica, esponendo un segmento di circa 10 mm del midollo spinale.
  6. Colpire con precisione la dura madre esposta (200 kilodina) utilizzando un dispositivo di Allen modificato per indurre una contusione moderata.
    NOTA: Il successo del modello LM è caratterizzato da congestione ed edema della dura madre nel sito della lesione e dall'oscillazione dello spasmo della coda. Per il gruppo Sham, i ratti hanno subito la stessa procedura chirurgica, inclusa la rimozione della lamina vertebrale, ma il midollo spinale non è stato danneggiato.
  7. Copri la dura mater con una spugna gelatinosa e sutura la ferita strato dopo strato.
  8. Posiziona il ratto su una borsa termica a temperatura costante impostata a 37 °C e monitoralo finché non riprende conoscenza.
  9. Somministrare un'iniezione di penicillina sodica nel muscolo del ratto una volta al giorno per tre giorni dopo l'intervento per prevenire infezioni. Inoltre, esegui un massaggio della vescica sul ratto 2-3 volte al giorno per facilitare la minzione.

3. Trattamento EA

  1. Eseguire l'intervento EA 24 ore dopo aver stabilito con successo il modello SCI.
  2. Prepara aghi di agopuntura sterili usa e getta (diametro: 0,30 mm; lunghezza: 25 mm).
  3. Secondo la teoria della MTC e l'esperienza clinica, si selezionano punti di agopuntu Baihui (GV20), Dazhui (GV14) e Mingmen (GV4) per il trattamento dell'EA.
  4. Prepara calze di seta nere. Guida il ratto a forare le calze nere. Lega e fissa il ratto su una tavola usando un legacolo.
    NOTA: La corda deve essere stretta moderatamente per evitare l'asfissia del ratto dovuta a un bloccaggio troppo stretto o alla fuga dovuta a un legame troppo allentato.
  5. Individua il punto di agopuntura GV20 al centro dell'osso parietale, all'intersezione tra la linea mediana della fronte e il punto medio della linea che collega le due punte delle orecchie. Individua GV14 tra la settima vertebra cervicale (C7) e la prima vertebra toracica (T1), sulla linea mediana della schiena. Individuare GV4 nella depressione sotto il processo spinoso della seconda vertebra lombare (L2), sulla linea mediana della schiena (Figura 2).
  6. Disinfetta i punti di agopuntura con iodoforo medico e alcol medico al 75%.
  7. Inserire gli aghi obliquamente verso il basso con un angolo di 15° a una profondità di 2-3 mm al GV20. Inserire gli aghi nelle punte GV14 e GV4 con un angolo di 45°, con una profondità di 5-7 mm (Figura 3A).
  8. Collegare gli aghi all'apparato terapeutico EA a una frequenza di 2 Hz e un'intensità di 1 mA. Seleziona la forma d'onda come un'onda continua (Figura 3B, C).
    NOTA: Questo intervento EA è stato condotto quotidianamente per 28 giorni, con ogni sessione della durata di 20 minuti. I ratti dei gruppi Sham e Model non ricevettero alcun trattamento, ma furono immobilizzati per 20 minuti ogni giorno nello stesso modo di quelli del gruppo EA.

4. Valutazione della funzione motoria (Figura 4)

NOTA: Nei giorni 1, 7, 14, 21 e 28 giorni dopo l'operazione, la funzione motoria dei ratti in ciascun gruppo è stata valutata tramite il punteggio di Basso, Beattie e Bresnahan (BBB).

  1. Posiziona il ratto in un luogo aperto e tranquillo per permetterne il libero movimento.
  2. Osserva i movimenti degli arti posteriori del ratto e valutali secondo la scalastabilita 25.
    NOTA: Due ricercatori, che non vedevano il raggruppamento dei ratti, assegnarono indipendentemente i punteggi, e il punteggio finale per ciascun ratto veniva calcolato come media delle loro valutazioni.

5. Esecuzione dell'esperimento del labirinto a Y (Figura 5)

NOTA: Il primo giorno dopo l'intervento EA (il 29° giorno dell'esperimento), è stato condotto l'esperimento Y-labirinto, che includeva un test di alternanza spontanea e un nuovo test di esplorazione del braccio. La procedura sperimentale del labirinto a Y è mostrata nella Figura 5A.

  1. Posizionare le gabbie sperimentali per animali nell'ambiente sperimentale prima del test e acclimatarsi per 30 minuti.
  2. Pulisci il dispositivo del labirinto a Y con l'alcol e imposta casualmente i tre bracci del labirinto a Y come braccio di partenza, il braccio del romanzo e l'altro braccio.
  3. Durante la fase di prova di alternanza spontanea, copri il nuovo braccio con un deflettore.
  4. Posiziona delicatamente il ratto all'estremità del braccio iniziale e lascialo esplorare liberamente con entrambi i bracci per 10 minuti. Annota i tempi, la distanza e il tempo di residenza del ratto che entra nel braccio di partenza e nell'altro braccio.
  5. Rimuovere eventuali escrementi nella camera dopo che ogni ratto ha completato il test. Pulire l'interno della camera con alcol medico al 75% e asciugarla con una garza pulita per evitare interferenze da odori lasciati dai soggetti di prova precedenti. Mantieni l'ambiente interno silenzioso durante tutto l'esperimento.
  6. Rimuovere il deflettore e condurre il nuovo esperimento di esplorazione del braccio 4 ore dopo l'esperimento di alternanza spontanea.
  7. Posiziona delicatamente il topo all'estremità del braccio iniziale e lascialo esplorare liberamente nei tre bracci per 5 minuti.
  8. Annota la sequenza, il numero di iscrizioni, la distanza e il tempo di residenza del ratto che entra in ogni braccio entro 5 minuti.

6. Conduzione del nuovo esperimento di riconoscimento degli oggetti (NOR) (Figura 6)

NOTA: Il secondo giorno dopo l'intervento EA (iltrentesimo giorno dell'esperimento), è stato eseguito l'esperimento con la NOR. La procedura sperimentale NOR è mostrata nella Figura 6A.

  1. Prepara un allestimento sperimentale composto da una scatola di 70 cm × 60 cm × 30 cm, oggetti cubici blu e oggetti cilindrici rossi.
  2. Introduci il ratto nella scatola sperimentale e lascialo esplorare liberamente l'ambiente circostante per 10 minuti.
  3. Dopo che l'esperimento sopra è completato per 1 ora, si posizionano due oggetti cubici identici simmetricamente in due angoli della scatola sperimentale, posizionati a circa 10 cm dalle pareti.
  4. Introduci il ratto nella scatola sperimentale con la testa orientata lontano dal blocco oggetto. Lascia che il ratto esplori liberamente l'ambiente circostante per 10 minuti per familiarizzare con il blocco oggetto.
  5. Al termine della prova di ciascun ratto, si strofina accuratamente la scatola sperimentale con alcol per minimizzare l'impatto degli odori residui sul comportamento dei ratti successivi. Una volta che la scatola è asciutta, metti dentro il prossimo ratto.
  6. Dopo che l'esperimento sopra è completato per 4 ore, si sostituisce il blocco oggetto destro con un oggetto cilindrico.
  7. Reintrodurre il ratto nella scatola sperimentale con la testa rivolta lontano dalla parete del blocco oggetto. Lascia che il ratto esplori liberamente per 5 minuti nella scatola.
  8. Annota il tempo trascorso a esplorare gli oggetti cilindrici e cubici e la distanza e il tempo totale. Calcola l'indice di preferenze usando la formula: (Tempo di esplorazione dei nuovi oggetti - Tempo di esplorazione degli oggetti vecchi)/(Tempo di esplorazione dei nuovi oggetti + Tempo di esplorazione degli oggetti vecchi) × 100%.

7. Conduzione del test di preferenza per il saccarosio

NOTA: Le abitazioni a gabbia singola vengono utilizzate per prevenire la competizione sociale per l'acqua, che potrebbe compromettere il comportamento di bere.

  1. Prepara una bottiglia con soluzione di saccarosio all'1% e una con acqua del rubinetto.
  2. Metti la soluzione zuccherata e le bottiglie d'acqua del rubinetto nella gabbia, assicurandoti di scambiare le loro posizioni ogni 12 ore.
  3. Lascia che il ratto si adatti all'acqua zuccherata e all'acqua del rubinetto per una durata di 48 ore. Successivamente, privare il ratto dell'acqua potabile per 24 ore senza digiunare.
  4. Riporta una bottiglia di acqua zuccherata e una bottiglia di acqua del rubinetto nella gabbia. Cambia la posizione delle bottiglie dopo 2 ore e registra il consumo di ogni liquido in un periodo di 4 ore. Calcola la percentuale di preferenza di saccarosio usando la formula: (assunzione della soluzione di saccarosio/(assunzione di soluzione di saccarosio + assunzione di acqua) × 100%.

8. Colorazione HE dell'ippocampo

  1. Dopo il test comportamentale, anestetizzare il ratto con il 3% di fenobarbital sodio (2,0 mL/kg). Esegui la perfusione cardiaca usando paraformaldeide. Prendi il tessuto cerebrale e immergilo nella paraffina. Prepara fette con uno spessore di 5 μm.
    ATTENZIONE: Il paraformaldeide è un irritante e deve essere gestito in un ambiente ben ventilato.
  2. Deparaffina le fette con xilene (I) e xilene (II) per 10 minuti consecutivamente. Immergi le fette nell'alcol gradiente per la disidratazione, con ogni gradiente che dura 3 minuti. Infine, immergi le fette in acqua distillata per 2 minuti.
  3. Tingi le fette con soluzione di ematossilina per 10 minuti. Risciacqua la soluzione in eccesso con acqua per 1-3 minuti. Immergi rapidamente i vetrini nell'etanolo con acido muriatico per 5-10 secondi. Risciacquo di nuovo lo scivolo con l'acqua.
  4. Trasferisci le fette in una soluzione acquosa alcalina debole per il ritorno blu. Sciacquare le fette con acqua per 1-3 minuti. Immergi le fette in etanolo all'85% per 3-5 minuti.
  5. Tingi le fette con soluzione di eosina per 3-5 minuti, disidrata con alcol gradiente dopo il lavaggio. Metti le fette nello xilene per 5-10 minuti. Infine, usa resina neutra per sigillare le fette.
  6. Esamina le vetrine colorate al microscopio luminoso con un ingrandimento del 400×.

9. Analisi ELISA

  1. Dopo il test comportamentale, si fa l'eutanasia del ratto con iniezione intraperitoneale di pentobarbital sodio (200 mg/kg). Preleva i tessuti dell'ippocampo.
  2. Pesa il tessuto dell'ippocampo e trasferiscilo in un tubo di omogeneizzazione pre-raffreddato.
  3. Omogeneizza i tessuti sul ghiaccio usando un omogeneizzatore tissutale.
  4. Centrifuga l'omogeneato a 5000 × g per 10 minuti a 4 °C. Raccogli il soprannatante e determina la concentrazione totale di proteine.
  5. Determinare la concentrazione di IL-1β e IL-6 nell'ippocampo utilizzando kit ELISA.

10. Analisi statistica

  1. Utilizzare un software di analisi statistica appropriato per l'analisi statistica. Esprimi i dati come media ± deviazione standard.
  2. Eseguire un'analisi bidirezionale della varianza (ANOVA) con misure ripetute e test di differenza minima significativa (LSD) per dissezionare le differenze tra i gruppi nei dati del punteggio BBB.
  3. Eseguire ANOVA unidirezionale con il metodo LSD per confrontare la variabilità tra i gruppi in altri studi quando i dati erano normalmente distribuiti o presentavano varianza omogenea. Altrimenti, esegui il test non parametrico.
  4. Se i dati rispettano una distribuzione normale, eseguire un'analisi di correlazione di Pearson. Altrimenti, conduci un'analisi di correlazione di Spearman.
  5. Consideriamo differenze statisticamente significative quando P < 0,05.

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Risultati

L'EA migliora la funzione motoria dei ratti con lezioni di lezione leggera
Ilprimo giorno dopo l'operazione SCI, i punteggi BBB del gruppo modello furono registrati a 0, indicando il successo dell'istituzione del modello SCI. Durante il 1°, 7°, 14°, 21° e 28° giorno dopo l'operazione, i punteggi BBB del gruppo Model sono stati significativamente inferiori a quelli del gruppo Sham (P < 0,01). In...

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Discussione

La LMS è un evento stressante che infligge gravi traumi alla fisiologia e alla psicologia dei pazienti, portando non solo a disfunzioni motorie e sensoriali ma anche a un deficitcognitivo 3. Comeriportato 4, il rischio di declino cognitivo dopo LMS è 13 volte superiore rispetto a quello degli individui sani. I pazienti di mezza età e anziani con LM mostrano una maggiore suscettibilità all'AD rispetto ai loro coetanei che non hanno speriment...

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Dichiarazioni

Tutti gli autori hanno dichiarato che non ci sono potenziali conflitti di interesse.

Ringraziamenti

Questa ricerca è stata sostenuta dalla National Natural Science Foundation of China (n. 82374593, 82305381), dal Shenzhen High-level Hospital Construction Fund (n. 24275G1001), dal progetto supportato del Piano di Scienze Mediche e Tecnologie della Salute di Changshu (n. CSWSQ202302), e il Progetto di Ricerca Indipendente per Laureati presso l'Università di Medicina Cinese di Pechino (n. ZJKT2025016).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Salina allo 0,9%Beijing suolaibao technology Co., Ltd.IN9000, P1022-10
4% di paraformaldeideBeyotimeP0099
75% alcol medico, iodoforoBeijing oubei biology science and technology Co., LtdOB40126-1, HX0098AUsato per la disinfezione
Aghi per agopunturaZhongyan Taihe Co., LtdZY500
Macchina anestetica per piccoli animaliShanghai Yuyan Instruments Co., LtdABM
Sistema di analisi del comportamento animaleBeijing zhong Shi di Chuang technology Co., LtdZS-XWT-II
Macchina centrifugaEppendorf, Germania5811FR080384
Dispositivo di elettroagopunturaShantou Medical Instrument Factory Co., Ltd6805-DUsato  per il trattamento con elettroagopuntura
Kit ELISAJianglai Biology Science and Technology Co., LtdJL18365, JL20896Utilizzato per rilevare i livelli di IL-1, IL-6
Spugna di gelatinaJiangxi Xiang'en Medical Technology Development Co., Ltd24092901
Soluzione di ematossilina, soluzione di eosinaSigma-Aldrich03971Usato per la colorazione HE
Impattatore Infinito dell'OrizzonteLexington, KY, Stati UnitiIH-0400Utilizzato per costruire un modello di lesioni del midollo spinale
IsofluranoShenzhen Ruiwode Life Science and Technology Co., LtdR510-22-10
MicroscopioOLIMPO
Penicillina sodicaCoolaberCP8271-5g
Fenobarbital SodioSigma-AldrichP3761
Ratti SDSibeifu (Pechino) Biology Technology Co., LtdSCXK2019-0010
SPSSIBMVersione 26.0Software statistico
SaccarosioBeijing Solarbio Technology Co., LtdS8271
XileneShanghai Aladdin Biochemical Technology Co., LtdX112050

Riferimenti

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