Articolo di revisione

Ruoli funzionali degli RNA non codificanti nelle malattie panvascolari

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DOI:

10.3791/69356

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23 dicembre 2025

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1Department of Cardiology, The Second Affiliated Hospital of Guangdong Medical University

In questo articolo

Sommario

Questo studio mira a intraprendere una revisione dettagliata dei progressi della ricerca sull'ncRNA per le malattie panvascolari negli ultimi anni, dal punto di vista della ricerca medica di base, clinica e traslazionale.

Abstract

La malattia panvascolare è un tipo di disturbo vascolare multisistemico, caratterizzato principalmente da lesioni vascolari aterosclerotiche come caratteristica patologica comune, comprendendo malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari e malattie vascolari periferiche, tra le altre. Il coinvolgimento cruciale dell'RNA non codificante (ncRNA), in particolare del microRNA, dell'RNA non codificante lungo e dell'RNA circolare, nei diversi tipi di malattie panvascolari è stato studiato a fondo. Studi recenti hanno indicato che queste molecole di RNA regolatore sono coinvolte nei meccanismi alla base delle malattie panvascolari modulando processi fisiopatologici come la funzione endoteliale vascolare, la risposta infiammatoria, l'apoptosi e la proliferazione. Tuttavia, attualmente non esiste una revisione sistematica sui progressi della ricerca sull'ncRNA nelle malattie panvascolari. Pertanto, per fornire una discussione completa e sistematica sull'importanza dell'ncRNA nelle malattie panvascolari. Questo studio fornisce una sintesi completa delle recenti ricerche con ncRNA nelle malattie panvascolari da prospettive di base, clinica e traslazionale, con l'obiettivo di chiarire i suoi ruoli biologici specifici e i meccanismi patogeni. Questa revisione favorisce lo sviluppo di trattamenti mirati che mirano al ncRNA nelle malattie panvascolari.

Introduzione

La malattia panvascolare (DVP) è un disturbo vascolare sistemico caratterizzato da disfunzione endoteliale che colpisce organi vitali, tra cui cuore, cervello, reni, arti eaorta 1. Questa definizione completa comprende malattie di piccoli vasi, microvascolari e venose, così come condizioni vascolari associate a tumori, diabete e disturbiimmunitari 1. A seconda dell'area interessata, la PVD può manifestarsi come malattia coronarica (CAD), malattia cerebrovascolare, malattia arteriosa periferica o come malattia polivascolare, che colpisce due o più letti vascolari (Figura 1). Considerando i fattori di rischio prevalenti nello stile di vita, tra cui diete malsane, comportamenti sedentari e fumo, l'incidenza di ipertensione, dislipidemia, diabete e obesità è in aumento, contribuendo a un aumento annuale della prevalenza della PVD.

Attualmente, i sistemi di prevenzione e gestione del PVD sono subottimali. Gli approcci diagnostici e terapeutici derivano principalmente dai risultati di studi su malattie singole vascolari. A causa della scarsa ricerca sulle condizioni multivascolari, i trattamenti spesso si basano sulle strategie secondarie di prevenzione e sugli obiettivi di gestione del rischio utilizzati per le malattie aterosclerotiche localizzate. In contesti clinici, la gestione della PVD è frammentata tra le specialità, tra cui cardiologia, neurologia, chirurgia vascolare e medicina interventistica, che adottano un approccio specializzato privo di una collaborazione integrata e multidisciplinare durante tutto il ciclo della malattia. I meccanismi patologici della DPV coinvolgono la disfunzione endoteliale, l'infiammazione cronica e la migrazione e proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) (Figura 2). I ricercatori stanno attivamente esplorando percorsi o fattori che possono intervenire in questi meccanismi per rallentare la progressione della malattia. Recentemente, l'avvento della bioinformatica ha messo in evidenza l'RNA non codificante (ncRNA) come rivelatori e regolatori chiave nelle malattiecardiovascolari 2. Nel PVD, il ncRNA svolge un ruolo fondamentale attraverso vari meccanismi.

Rispetto ai biomarcatori proteici tradizionali o alle analisi genomiche del DNA, gli ncRNA offrono vantaggi distinti per lo studio delle malattie panvascolari. La loro espressione è spesso altamente specifica per i tessuti e può essere alterata dinamicamente in risposta agli stati patologici, offrendo una finestra più precisa sui processi patologici. Inoltre, la loro straordinaria stabilità nei fluidi extracellulari come sangue e plasma li rende eccezionalmente adatti come biomarcatori diagnostici e prognostici minimamente invasivi, offrendo uno strumento potenziale per la valutazione integrata del rischio su tutto l'albero vascolare. Il potenziale traslazionale degli ncRNA si sta espandendo rapidamente, soprattutto in aree emergenti come l'editing dell'RNA. Gli ncRNA ingegnerizzati possono funzionare sia come RNA guida sia come componenti del sistema di distribuzione dell'editor, migliorando sinergicamente l'efficienza, la stabilità e la precisione del montaggio. Tuttavia, la maggior parte dei programmi rimane in fasi precliniche o cliniche iniziali, e sfide come la somministrazione in vivo , l'ottimizzazione del dosaggio e la valutazione completa delle prestazioni e della sicurezza di editing richiedono ulteriori risoluzioni.

Revisione e prospettiva

1. Struttura e funzione dell'ncRNA

Il Progetto Genoma Umano ha rivelato che solo l'1,5% del genoma umano codifica per proteine, con la maggioranza considerata una volta "non funzionale"1. Progetti successivi come ENCODE hanno stabilito che una grande parte di questo DNA non codificante viene trascritta in RNA non codificanti proteici (ncRNA), come miRNA, lncRNA e circRNA. I progressi nel sequenziamento ad alta produttività hanno successivamente catalizzato la scoperta di questi ncRNA funzionali, inaugurando una nuova era nella loro ricerca. La ricerca su ncRNA e malattie cardiovascolari si concentra principalmente su miRNA, lncRNA ecircRNA 1. Inoltre, l'ncRNA è classificato per lunghezza in ncRNA lungo (lncRNA, oltre 200 nucleotidi) e ncRNA corto. La sintesi dell'RNA, un processo mediato dalla polimerasi RNA II tramite trascrizione e splicing simile all'RNA messaggero (mRNA), è fondamentalmente regolata a livello trascrizionale. Gli LNCRNA regolano la struttura e la funzione della cromatina, la trascrizione genica e lo splicing e la traduzione dell'RNA attraverso interazioni con DNA, RNA o proteine. Inoltre, gli LNa partecipano alla formazione e alla regolazione funzionale degli organelli e dei condensatinucleari 3. I miRNA maturi, che variano da 21 a 25 nucleotidi, vengono prodotti tramite il processo Dicer dei loro precursori, lunghi circa 70-90 nucleotidi e presentano una struttura a gomito. I miRNA, che non codificano proteine, regolano l'espressione genica a livello post-trascrizionale influenzando la stabilità e la traduzione dell'mRNA, generalmente portando alla degradazione o all'inibizione della traduzionedell'mRNA 4. Tuttavia, la maggior parte dei circRNA ha origine da mRNA codificanti per proteine, con una minoranza derivata da ncRNA. La produzione di circRNA è tipicamente vista come una modifica aggiuntiva nel processamento dell'mRNA. In questo processo, la splicatura pre-mRNA tramite il meccanismo tipico dello sliceosoma produce mRNA lineari, mentre i circRNA si formano tramite back-splicing da parte di elementi cis o transfattori (ad esempio, ZC3H14). I circRNA esonici si trovano prevalentemente nel citoplasma, mentre i circRNA che includono introni ed esoni risiedono principalmente nel nucleo5. I circRNA funzionano agendo come spugne di miRNA, spugne proteiche o formando complessi circRNA-proteine (circRNP), influenzando così le vie di segnalazione. Inoltre, i circRNA nucleari possono potenziare il legame della RNA polimerasi II per regolare la trascrizione dei geni ospiti, influenzando le risposte e funzioni biologichesuccessive 6.

Nonostante un'ampia ricerca su ncRNA in varie categorie di PVD, tra cui CAD, malattie cerebrovascolari e malattie delle arterie periferiche, mancano revisioni sistematiche che esaminino la relazione tra ncRNA e PVD. Condurre una revisione completa delle applicazioni degli ncRNA nella ricerca sul PVD è fondamentale, poiché aiuta a riassumere le ricerche esistenti e fornisce nuove intuizioni e direzioni per studi futuri (Figura 3).

2. NcRNA e aterosclerosi

L'aterosclerosi è il meccanismo fisiopatologico più comune e significativo nella DPV e rimane un obiettivo principale per i ricercatori. Man mano che emerge la rilevanza del ncRNA, il suo ruolo nella formazione dell'aterosclerosi è diventato un punto di riferimento di ricerca negli ultimi anni.

  1. MiRNA e aterosclerosi
    Ad esempio, Wang et al.7hanno riscontrato che i livelli di miR-155 erano significativamente elevati nelle vescicole extracellulari sieriche derivate dai monociti dei fumatori. Studi cellulari e su animali successivi hanno confermato che miR-155 promuove la disfunzione delle cellule endoteliali (EC) e accelera l'aterosclerosi colpendo BCL2, MCL1, TIMP3 e BCL6, attivando al contempo la via NF-κB. Analogamente, Guo et al.8 hanno riportato che gli esosomi derivati dal tessuto adiposo nei topi obesi erano arricchiti con miR-132/212, che aggrava l'apoptosi EC indotta dall'acido palmitico mirando alla subunità proteica G alpha12 e aumenta la proliferazione e la migrazione delle cellule muscolari lisce vascolari (VSMC) indotte da PDGF-BB sopprimendo il PTEN. In particolare, il trattamento con melatonina ha ridotto i livelli di miR-132/212 e migliorato l'aterosclerosi. In un modello di lesione dell'intima aortica del muro, Rawal et al. hanno scoperto che miR-369-3p inibisce l'attivazione dell'inflammasoma indotta da Ox-LDL mirando al recettore succinato GPR91, attenuando così l'aterosclerosi aggravata daldiabete 9. Inoltre, Blaser et al. 10 hanno integrato proteomica vecicola e sequenziamento dei miRNA di campioni di carotide e valvola aortica umana, rivelando che le alterazioni di proteine e miRNA durante la progressione della malattia partecipano alla trasduzione intracellulare del segnale e alla regolazione del ciclo cellulare.
    In lavori correlati, Chen et al.11 hanno dimostrato che piccole vescicole extracellulari (sEV) rilasciate dagli epatociti steatotici compromettono l'efflusso di colesterolo mediato da ABCA1 tramite miR-30a-3p, favorendo la formazione di cellule schiumose e l'aterosclerosi. Pertanto, inibire la secrezione di sEV o mirare al miR-30a-3p può rappresentare una strategia terapeutica per l'aterosclerosi associata a fegato grasso non alcolica. Xie et al. hanno stabilito che Porphyromonas gingivalis innesca l'apoptosi VSMC e attiva la via TLR2, aumentando così il rischio cardiovascolare. I VSMC infetti secernono alti livelli di miR-143/145, che vengono assorbiti dai macrofagi, promuovono la trascrizione di Siglec-G e sopprimono la fagocitosi. Studi su tre modelli genetici murini hanno confermato i ruoli essenziali di TLR2 e miR-143/145 in questoprocesso 12. Separatamente, Cimen et al. hanno osservato che miR-206-3p sopprime l'espressione di CXCR4 nelle EC e nelle VSMC, influenzando la cellula tramitebilità, proliferazione e migrazione, e hanno proposto che il blocco cellulare specifico di miR-206-3p potrebbe offrire un nuovo approccioterapeutico 13. Choi et al. hanno rivelato che vescicole extracellulari derivate dalle cellule endoteliali, arricchite da miR-126-5p e miR-212-3p, attivano i monociti e promuovono l'aterosclerosi dopo un danno da radiazioni mediando segnaliinfiammatori 14. Egea et al.15 hanno ulteriormente dimostrato attraverso modelli murini che il miRNA let-7f regola al massimo FPR2, attivando l'asse LL-37/FPR2 e promuovendo il reclutamento di cellule staminali mesenchimali umane nelle placche aterosclerotiche, dove secretano citochine e proteasi che influenzano la patologia delle malattie. Collettivamente, questi risultati sottolineano il ruolo cruciale dei miRNA nell'inizio e nella progressione dell'aterosclerosi.
  2. LncRNA e aterosclerosi
    Negli ultimi anni, gli RNA non codificanti lunghi (lncRNA) sono diventati un punto di riferimento importante nella ricerca sull'aterosclerosi grazie ai loro ruoli diversi nella regolazione dell'espressione genica. Ad esempio, Li et al. hanno dimostrato in modelli murini che lncRNA PSMB8-AS1 promuove l'aterosclerosi reclutando il fattore di trascrizione NONO per attivare l'espressione di PSMB9 e regolando al rialzo VCAM1 e ICAM1 tramite ZEB1, sottolineando il ruolo degli LNRNA nell'infiammazione vascolare e nella regolazione delle molecoledi adesione 16. Analogamente, Jiang et al. hanno dimostrato in un modello di aterosclerosi che l'RNA NIPA1-SO si lega al fattore di trascrizione FUBP1 per sopprimere l'espressione di NIPA1, riducendo così l'infiammazione vascolare, l'accumulo di colesterolo e la formazionedi placche 17. Inoltre, Winter et al. hanno riportato che l'INCRNA UDT6 riduce l'espressione di FGF2, inibendo così la migrazione e la proliferazione del VSMC e promuovendo l'apoptosi nei modelli di aterosclerosi e aneurisma aorticoaddominale 18.
    Altri LNa modulano l'aterosclerosi tramite autofagia, pirotosi e segnalazione metabolica. Ding et al. hanno scoperto che lncARF indotta dall'omocisteina si lega a RRAGD per prevenirne l'ubiquitinazione, attivando le vie PI3K/Akt e MAPK, promuovendo l'autofagia delle cellule schiumose e attenuando le lesioniaterosclerotiche 19. Al contrario, Liang et al. hanno rivelato che linc00657 agisce come RNA endogeno competitivo per miR-106b-5p, aumentando l'espressione di TXNIP e attivando l'inflamosoma NLRP3, che induce la pirottosi delle cellule schiumose e aggrava la progressione dellamalattia 20. Inoltre, Qu et al. hanno osservato che il knockout cardiaco specifico dell'RNA Gpr137b-ps in topi ApoE⁻/⁻ soppressa la segnalazione mTORC1 indotta dagli amminoacidi, aumenta l'autofagia dei macrofagi e riducel'aterosclerosi 21. Insieme, questi studi illustrano le funzioni regolatorie multilivello degli lncRNA nell'aterosclerosi, che comprendono infiammazione, proliferazione cellulare, apoptosi, dinamica delle cellule schiumose e autofagia.
  3. CircRNA e aterosclerosi
    Gli RNA circolari (circRNA), caratterizzati dalla loro struttura covalente a anello chiuso, mostrano alta stabilità contro la degradazione della RNasi e svolgono ruoli cruciali nello sviluppo e nella progressione dell'aterosclerosi. Ad esempio, Tong et al. hanno identificato un ruolo protettivo della circ_0001785 nelle cellule endoteliali, dimostrando che mitiga i danni endoteliali tramite un meccanismo ceRNA tramite l'espressione di miR-513a-5p e la regolazione all'alza dell'espressione di TGFBR3, preservando così la funzioneendoteliale 22. In uno studio multimeccanismo, Chen et al. hanno dimostrato che circSQSSTM1 si lega competitivamente a miR-23b-3p nel citoplasma per regolare al rialzo Sirt1, mentre nel nucleo interagisce direttamente con eIF4A3 per aumentare l'espressione dell'mRNA di FOXO1. Questa doppia azione attiva il promotore Sirt1, attenuando l'infiammazione endoteliale, lo stress ossidativo e promuovendo l'autofagia, rallentando collettivamente l'aterosclerosi23. Inoltre, Yang et al. hanno riferito che la stimolazione IgE eleva significativamente l'espressione del circRNA CDR1as, che regola al rialzo VCAM-1 e ICAM-1 tramite l'asse CDR1as-FUS-fosfo-p65, inducendo disfunzione endoteliale e attivazione dei mastocitici, aggravando così l'aterosclerosi indotta dalla dieta ad alto contenuto digrassi 24.
    Altri circRNA contribuiscono all'aterosclerosi attraverso la regolazione del feedback e le vie di risposta allo stress. Zhang et al. hanno rivelato che circ_0086296 favorisce la formazione di lesioni aterosclerotiche tramite l'epressione di miR-576-3p, che aumenta l'espressione di IFIT1 e STAT1 e stabilisce un circuito di retroazione positiva tramite l'asse circ_0086296/miR-576-3p/IFIT1/STAT1 25. Da un'altra prospettiva, Holdt et al. hanno scoperto che circANRIL si lega a PES1 per inibire il processamento dell'rRNA e la biogenesi dei ribosomi, portando allo stress nucleolare e all'attivazione della via p53. Questo processo sopprime la proliferazione e induce l'apoptosi nelle cellule muscolari lisce vascolari e nei macrofagi, attenuando infinel'aterosclerosi 26. Collettivamente, questi studi illustrano i diversi meccanismi funzionali dei circRNA nell'aterosclerosi, comprendendo reti di ceRNA, attivazione infiammatoria, vie di feedback e regolazione della risposta allo stress.

3. NcRNA e CHD

La cardiopatia congenita è una delle principali cause di morte a livello mondiale e il tipo più diffuso di malattia cardiovascolare. La caratteristica principale è l'accumulo di placca nelle arterie coronarie, che ostacola il flusso sanguigno, causando sintomi come dolore toracico e mancanza di respiro. Gli studi indicano che l'ncRNA è cruciale nell'insorgenza e nella progressione della cardiopatia congenica regolando l'espressione genica e influenzando le risposte infiammatorie e le funzioni cellulari (Tabella 1).

  1. LncRNA e malattie coronarie
    Con i progressi della ricerca sugli ncRNA, un numero crescente di lncRNA è stato identificato come strettamente associato all'insorgenza e alla progressione dellaCHD 27,28,29. Questi LNa svolgono ruoli significativi nella patologia della cardiopatia congenita regolando l'espressione genica, influenzando le risposte infiammatorie e influendo sulle funzioni cellulari. Ad esempio, lo studio di Zhang et al. ha dimostrato una significativa sovrapposizione del transscrizione abbondante arricchita nucleare con LNCRNA (NEAT1) nei campioni di sangue di pazienti con CAD. Gli esperimenti hanno dimostrato che NEAT1 prende di mira negativamente il miR-140-3p e può migliorare la cellula tramitela bilità e ridurre l'apoptosi EC attivando la via della proteina chinasi 1 (MAPK1) attivata dal miR-140-3p/mitogeno, aggravando così la CHD30. Nella ricerca sull'ischemia miocardica e sulle lesioni da reperfusione, Xiao et al. hanno utilizzato un modello murino per dimostrare che l'RNA CIRKIL, interagendo con Ku70, può peggiorare l'apoptosi e la disfunzione cardiaca delle cellule miocardiche, aumentare la dimensione dell'infarto miocardico e svolgere un ruolodannoso 31. Diversi LNRNA possono promuovere o inibire la progressione della malattia, offrendo nuove intuizioni sulla patogenesi della cardiopatia congenita.
  2. MiRNA e malattie coronarie
    I MiRNA sono fondamentali nello sviluppo e nella progressione delle cardiopatie congenite, influenzando le risposte infiammatorie, il metabolismo dei lipidi e le funzioni cellulari. Ad esempio, Qi et al. hanno utilizzato la bioinformatica e lo screening sperimentale per suggerire che l'asse miR-338-3p/RPS23 sia centrale per la progressione delle cardiopatie congenite, offrendo una nuova strada per la diagnosi e il trattamento32. Contemporaneamente, Flinn et al. hanno determinato che la famiglia has-miR-320 era significativamente espressa nel grasso epicardico dei pazienti con CHD, rivelando variazioni dipendenti dal genere nei miRNA e negli LNRNA 33 correlati alla CHD. Ricerche successive analizzate sull'espressione di miRNA nei monociti di pazienti con CA hanno indicato che la sovraespressione di miR-21-5p e miR-221-5p era collegata a un rischio elevato di CHD, con studi che suggeriscono che la metformina possa ridurre questo rischio normalizzando l'espressione34 di miRNA.
    Per quanto riguarda i meccanismi funzionali, Kumar et al. hanno scoperto la fosfatasi 1 regolata da miR-133b e miR-21 (SGPP1), la 5 correlata all'autofagia (ATG5) e la proteina 6 correlata al recettore LDL (LRP6), implicando così i miRNA nelle complessità delle viedi segnalazione 35. Torres-Paz et al. hanno osservato una riduzione del miR-33a-5p correlata a un aumento dei livelli di ABCA1, suggerendo una possibile modulazione dell'efflusso di colesterolo come riducente del rischio per la CHD36. Sono state inoltre esaminate le interazioni ambientali, con Shen et al. che hanno identificato un effetto sinergico tra l'esposizione all'alluminio e le variazioni nei livelli di miR-4286, aumentando i rischi di sindrome coronaricaacuta 37. Nella ricerca sull'aterosclerosi, Liu et al. hanno evidenziato che il miR-127-3p è significativamente aumentato negli stadi avanzati, aggravando la progressione della lesione attraverso la via38 miR-127-3p/stearoil-CoA desaturasi-1 (SCD1)/acidi grassi insaturi (UFA). Infine, Mo et al., attraverso studi casi-controlli, hanno riscontrato che i livelli di miR-140-3p erano notevolmente ridotti nei pazienti con cardiopatia congenita, proponendolo come potenzialebiomarcatore 39. Inoltre, l'integrazione esogena di MecciND2 preserva il potenziale della membrana mitocondriale e riduce la produzione di ROS nei cardiomiociti stressati, la sua somministrazione in vivo alle tramiterimodellamento ventricolare tese, migliorando la funzione cardiaca sia nei modelli di insufficienza cardiaca indotta da farmaci che in quelli con sovraccarico di pressione, come supportato da recentievidenze 40. In sintesi, i miRNA sono fondamentali nello sviluppo e nella progressione delle CHD regolando le risposte infiammatorie, il metabolismo lipidico, la funzione endoteliale e le vie di segnalazione.
  3. CircRNA e malattie coronarie
    I CircRNA svolgono un ruolo cruciale nella fisiopatologia della cardiopatia coronarica (CHD) grazie alla loro struttura circolare unica e alla stabilità. Studi recenti dimostrano che i circRNA partecipano alla patogenesi delle CHD regolando l'espressione genica, legandosi competitivamente ai miRNA, modulando l'infiammazione e influenzando le funzioni cellulari. Ad esempio, Rodríguez-Esparragón et al. hanno riferito che, sebbene il trascrizione lineare ANRIL sia correlato a un rischio cardiovascolare elevato, la sua isoforma circolare è associata a uno stress ossidativo attenuato, evidenziando divergenze funzionali tra varianticircRNA 41. Fu et al. hanno identificato una significativa regolazione al rialzo di hsa_circHECTD1 e hsa_circZBTB46 nei pazienti con cardiopatia congenita, con quest'ultima che mostra una forte correlazione con l'incidenza dellamalattia 42. Al contrario, Hou et al. hanno osservato una notevole riduzione dell'espressione di hsa_circ_0000563 nelle cellule mononucleari del sangue periferico di pazienti con cardiopatia congenita, dove è stato riscontrato che interagiva con proteine coinvolte nell'autofagia mitocondriale e nella riparazione del DNA, suggerendo un ruolo protettivo nella progressione 43 della cardiopatia congenita. Pan et al. hanno dimostrato che circARCN1 aggrava l'aterosclerosi interferendo con la stabilità dell'mRNA mediata da HuR, soppressa così l'inibizione dipendente da USP31 dell'attivazione diNF-κB 44. Inoltre, Gao et al. hanno rivelato che circ-MBOAT2 promuove la formazione e la migrazione del tubo endoteliale attraverso l'asse miR-495/NOTCH1, supportando il suo ruolo nell'angiogenesi nell'occlusione coronarica totalecronica 45,46.
    Altri circRNA contribuiscono alla cardiopatia congenita modulando le risposte infiammatorie e il rimodellamento vascolare. Dal punto di vista diagnostico, Liu et al. hanno identificato hsa_circ_0075269 e hsa_circ_0000284 esosomali come potenziali biomarcatori per la sindrome coronarica cronica tramite sequenziamento ad alto rendimento dell'RNAplasmatico 47. Nei macrofagi ossidati stimolati da LDL, Ye et al. hanno dimostrato che hsa_circ_007478 si lega competitivamente a miR-765 per aumentare EFNA3, aumentando l'attività dell'inflammasoma NLRP3 e la produzione di IL-1β e aggravando così l'infiammazionevascolare 48. Holme et al. hanno inoltre indicato che la disregolazione del circRNA nell'infarto miocardico con elevazione dei segmenti ST può peggiorare gli esiti perturbando le risposte immunitari, l'apoptosi e la funzione mitocondriale. Nel rimodellamento vascolare, Wang et al. hanno riportato che hsa_circ_000280 attenua l'iperplasia intima interrompendo l'interazione tra ELAVL1 e CDKN1AmRNA 50. Insieme, questi risultati sottolineano i ruoli sfaccettati dei circRNA nella cardiopatia congeniale, che spaziano dalla modulazione infiammatoria, autofagia, iperplasia intima e stress ossidativo.

4. NcRNA e malattie cerebrovascolari

Come componente critico della DPV, la malattia cerebrovascolare è caratterizzata da un'eziologia complessa e da molteplici fattori di rischio. Questo capitolo inizierà con i diversi tipi e meccanismi degli ncRNA, esplorando sistematicamente il loro ruolo nelle malattie cerebrovascolari, approfondindo così la comprensione della patogenesi e offrendo nuove direzioni per future ricerche in diagnosi e trattamento (Tabella 2).

  1. LncRNA e malattie cerebrovascolari
    L'ictus ischemico, la forma più comune di malattia cerebrovascolare, coinvolge interazioni molecolari e cellulari complesse che causano lesioni al tessuto cerebrale e compromettenti neurologici. Diversi RNA non codificanti lunghi (lncRNA) sono stati identificati come contributori chiave alla patogenesi dell'ictus. Ad esempio, Chen et al. hanno dimostrato che l'RNA NEAT1 promuove la polarizzazione microgliale di tipo M1, sopprime l'angiogenesi nelle cellule endoteliali delle arterie cerebrali e aggrava la lesione cerebrale ischemica in un modellomurino 51. Analogamente, l'RNA H19, quando trasferito dai neuroni agli astrociti tramite esosome, regola al basso il fattore di crescita insulino-simile a 1 (IGF-1) attraverso l'asse H19/let-7a/IGF-1, facilitando così la progressione dell'ictus52. Yu et al. hanno inoltre riportato che l'elevata espressione di KCNQ1OT1 di lncRNA nei pazienti con attacchi ischemici transitori ricorrenti funge da predittore indipendente della recidiva ischemica, evidenziandone l'utilità clinica nella valutazionedel rischio 53. Inoltre, Zhou et al. hanno confermato il ruolo dannoso dell'RNA DHFRL1-4 in un modello di ischemia-reperfusione cerebrale, dove ha disregolato fattori angiogeni come bFGF e VEGF, aggravando lesionicerebrali 54.
    Al contrario, alcuni lncRNA mostrano proprietà neuroprotettive. Xie et al. hanno rivelato che lncRNA KLF3-AS1, derivato da cellule staminali mesenchimali del midollo osseo, aumenta la peptidasi specifica dell'ubiquitina 22 (USP22), che a sua volta inibisce l'ubiquitinazione di Sirt1. Questo stabilizza i livelli di proteine Sirt1, attenua le risposte infiammatorie e mitiga il danno di ischemia-reperfusione cerebrale sia in modelli in vivo che in vitro 55. Collettivamente, questi risultati sottolineano le doppie funzioni regolatorie degli LNCRNA nell'ictus ischemico. Mentre alcuni LNa aggravano i danni modulando infiammazione, angiogenesi e vie metaboliche, altri conferiscono protezione, offrendo bersagli promettenti per future strategie terapeutiche.
  2. MiRNA e malattie cerebrovascolari
    I MiRNA svolgono un ruolo cruciale sia nella patologia che nei meccanismi protettivi delle malattie cerebrovascolari, in particolare dell'ictus ischemico. Innanzitutto, Li et al. hanno dimostrato in un modello murino di ictus ischemico che gli esosomi derivati da M2 microglia promuovevano la proliferazione e la differenziazione cellulare precursore degli oligodendrociti tramite miR-23a-5p, migliorando così la riparazione della sostanza bianca e il recupero funzionale, e riducendo notevolmente l'atrofiacerebrale del volume 56. Analogamente, Pan et al. hanno scoperto che le vescicole extracellulari della microglia M2 rafforzano l'espressione proteica della giunzione stretta endoteliale trasferendo miR-23a-5p, mantenendo così l'integrità della barriera emato-encefalica dopo l'ischemia, evidenziando ulteriormente gli effetti protettivi di miR-23a-5p57. Per quanto riguarda le terapie innovative, Li et al. hanno identificato un peptide non tossico (NP1), che forniva una neuroprotezione significativa attraverso l'asse miR-6328/inibitore kappa B chinasiβ (IKKβ)/NF-κB. NP1 ha attraversato la barriera emato-encefalica, ha ridotto IKKβ e ha inibito l'attivazione della via NF-κB, riducendo i livelli di fattori infiammatori (come IL-1β e fattore di necrosi tumorale α (TNF-α)), riducendo efficacemente il volume dell'infarto cerebrale e migliorando la funzioneneurologica 58. Infine, Gao et al. hanno rivelato che le vescicole extracellulari derivate dalla CE regolano la via del fos proto-oncogene (c-Fos)/proteina attivatrice 1 (AP-1) tramite miRNA-155-5p, riducendo significativamente infiammazione e apoptosi e promuovendo la proliferazione cellulare, svolgendo così un ruolo protettivo nei modelli di ictus ischemico. Questo studio ha ulteriormente chiarito la funzione potenziale dei miRNA EC nell'ictus59. Questi studi dimostrano che i miRNA possono agire sia come fattori promotori della patologia sia come agenti protettivi nelle malattie cerebrovascolari, regolando le principali vie di segnalazione.
  3. CircRNA e malattie cerebrovascolari
    Le evidenze emergenti sottolineano l'importante ruolo degli RNA circolari (circRNA) nella neuroprotezione, nella modulazione dell'infiammazione e nella riparazione vascolare dopo un ictus ischemico. Mentre alcuni circRNA contribuiscono alla progressione patologica, altri facilitano i processi di recupero. Ad esempio, Liu et al. hanno riportato che circOGDH era marcatamente aumentata sia nei pazienti con ictus ischemico acuto sia nei modelli murini, dove spugna miR-5112 per aumentare l'espressione della catena alfa-4 di tipo IV (COL4A4), aggravando così la lesioneneuronale 60. Questo identifica circOGDH come un potenziale RNA promotore di malattie. Al contrario, Li et al. hanno rivelato che circSCMH1 promuove la riparazione vascolare mediando la traslocazione nucleare della demetilasi FTO di m6A, facilitando la demetilazione m6A dell'mRNA fosfatasi fosfolipidica 3 e supportando la rigenerazionevascolare 61 post-ictus.
    Ulteriori circRNA sono stati implicati nella neuroprotezione e nel recupero funzionale. Yang et al. hanno osservato livelli significativamente ridotti di hsa_circ_0045932 nel sangue periferico dei pazienti con ictus ischemico. Studi funzionali hanno dimostrato che questo circRNA agisce come una spugna molecolare per miR-139-3p, reprimendo l'espressione di SMAD3 e attenuando il dannoischemico 62. In un modello di occlusione dell'arteria cerebrale centrale del topo, Zhao et al. hanno dimostrato che mmu_circ_0001113 migliora l'interazione tra l'enolasi 1 (ENO1) e l'mRNA del fattore simile a Krüppel 2 (Klf2), portando a un aumento dei livelli di proteine Klf2. Questo meccanismo sopprime l'apoptosi guidata dall'inflammasoma NLRP3, riduce il volume dell'infarto e migliora il recuperoneurologico 63. In sintesi, i circRNA svolgono un doppio ruolo nella patologia cerebrovascolare: possono peggiorare lesioni tramite disregolazione di vie chiave oppure conferire protezione modulando l'espressione genica e le cascate di segnalazione.

5. NcRNA e malattie vascolari periferiche

Gli RNA non codificanti (ncRNA) hanno dimostrato di svolgere ruoli fondamentali non solo nello sviluppo dell'aterosclerosi, ma anche nella fisiopatologia delle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari attraverso diversi meccanismi biologici. Chen et al. hanno costruito una rete di RNA endogeno (ceRNA) concorrente correlata al sistema immunitario basata sui profili di espressione GEO, rivelando che una rete composta da LINC00221, miR-17-5p, miR-20b-5p e CREB1 può promuovere la malattia occlusiva arteriosa periferica modulando l'infiltrazione di monociti e macrofagi di tipoM1 64. In un modello murino di ischemia degli arti, Huang et al. hanno riportato che l'LNRNA H19 si lega competitivamente a miR-107 per aumentare il FADD, attivando così la via della piroapoptosi e promuovendo contemporaneamente proliferazione cellulare, migrazione, angiogenesi e recupero del flussosanguigno 65.

Sono stati inoltre identificati più miRNA come regolatori chiave nelle malattie arterie periferiche. Lee et al. hanno osservato che il miR-548j-5p circolante era significativamente sottovalutato nei pazienti con PAD. Questo miRNA facilita la migrazione delle cellule progenitrici endoteliali e la formazione dei tubi modulando la segnalazione di NOS e SDF-1, promuovendo così l'angiogenesi66. Nella BAD diabetica, Cheng et al. hanno identificato miR-181a/b come mediatore critico dell'ischemia clinica degli arti; La sua ablazione ha ridotto il reclutamento dei monociti e compromesso la rigenerazione vascolare negli artiischemici 67. Ahmed et al. hanno riportato livelli elevati di miR-210 nei muscoli scheletrici dei pazienti con PAD, dove regola la respirazione mitocondriale e l'adattamento cellulareall'ipossia 68. Inoltre, Cheng et al. hanno dimostrato che miR-130b-3p promuove l'angiogenesi sopprimendo la via BMP/TGF-β, suggerendo il suo potenziale come bersaglio terapeutico per mitigare la necrosi degli arti e il rischiodi amputazione 69. Zaied et al. hanno inoltre dimostrato che miR-93 migliora l'angiogenesi attivando G6PD e la via del pentosio fosfato, portando a un ripristino del flusso sanguigno più robusto rispetto a VEGF165a70. McCoy et al. hanno rivelato che miR-375, ridimensionato nell'ischemia critica degli arti, mira a KLF5 per modulare la segnalazione di NF-κB e influenzare le risposteangiogeniche 71.

A differenza degli inNCRNA e dei miRNA, la ricerca sui circRNA nelle malattie vascolari periferiche rimane limitata. Tuttavia, dato il loro ruolo ben consolidato nelle patologie cardiovascolari e cerebrovascolari, i circRNA probabilmente contribuiranno anche alla patogenesi e al trattamento delle condizioni vascolari periferiche, richiedendo ulteriori indagini meccanicistiche e traslazionali.

Conclusioni

Come classe di molecole di RNA che non codificano direttamente le proteine, l'ncRNA è emerso come un'area promettente nello studio del PVD. Queste malattie includono aterosclerosi, cardiopatia congenita, malattie cerebrovascolari e malattie vascolari periferiche, caratterizzate da disfunzioni endoteliali vascolare. Gli ncRNA influenzano significativamente lo sviluppo e il trattamento di queste malattie regolando l'espressione genica, modulando le risposte infiammatorie e regolando la proliferazione cellulare e l'apoptosi. Nell'aterosclerosi, i miRNA influenzano la progressione della malattia attraverso meccanismi come infiammazione, stress ossidativo e formazione di cellule schiumogene, mentre lncRNA e circRNA modulano la migrazione cellulare, l'autofagia e le vie di segnalazione, offrendo nuove direzioni per una diagnosi e un intervento precoce. Nella cardiopatia congenita, gli ncRNA offrono potenziali bersagli per trattamenti precisi, influenzando la stabilità della placca, l'apoptosi cardiomiocitaria e le risposte infiammatorie. La ricerca sulle malattie cerebrovascolari ha identificato i ruoli degli ncRNA nella rigenerazione vascolare, nella neuroprotezione e nella risposta infiammatoria post-lesione ischemica cerebrale, aprendo nuove strade terapeutiche per condizioni come l'ictus. Nelle malattie vascolari periferiche, sebbene la ricerca sia ancora iniziale, le evidenze suggeriscono che gli ncRNA regolano l'angiogenesi, il metabolismo energetico e la fibrosi, mostrando un potenziale valore terapeutico.

Guardando al futuro, la ricerca sugli ncRNA deve affrontare diverse sfide. Innanzitutto, le comunanze e le specifiche dei ruoli degli ncRNA tra diverse malattie richiedono un'esplorazione approfondita per scoprire le loro reti regolatorie fondamentali. In secondo luogo, molte ricerche rimangono a livello del meccanismo di base; Tradurre questi risultati in applicazioni cliniche è una direzione critica per il futuro. Inoltre, con i progressi nelle tecnologie di sequenziamento ad alta produttività e nella bioinformatica, lo sviluppo di metodi di rilevamento clinico, marcatori diagnostici e target terapeutici per ncRNA presenterà opportunità significative. In particolare nel contesto della medicina di precisione e del trattamento personalizzato, l'ncRNA è destinato a diventare un componente fondamentale nella diagnosi e nel trattamento della DPV.

In sintesi, il ruolo dell'ncRNA nella DVP è ampiamente riconosciuto. Sfruttando collaborazioni multidisciplinari, conducendo studi clinici su scala più ampia e integrando l'ncRNA con gli approcci terapeutici tradizionali, il campo è destinato a progredire significativamente, offrendo diagnosi più precoci, trattamenti più precisi e risultati migliori per la DPV.

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Figura 1: Malattia panvascolare. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 2: Il meccanismo dell'aterosclerosi. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

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Figura 3: RNA non codificanti nelle malattie panvascolari. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Tabella 1: RNA non codificante e malattie coronariche. Clicca qui per scaricare questa tabella.

Tabella 2: RNA non codificante e malattie cerebrovascolari. Clicca qui per scaricare questa tabella.

Dichiarazioni

Gli autori dichiarano che non c'è conflitto di interessi.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato dal Progetto Piano Scientifico e Tecnologico dello Zhanjiang (2021A1003-1), dal progetto di ricerca dell'Ufficio Provinciale di Medicina Tradizionale Cinese del Guangdong (20221441) e dalla Fondazione di Ricerca Fondamentale e Applicata di Base del Guangdong (n.2023A1515010482). Weiyan Li: Concettualizzazione, Scrittura - bozza originale. Lingyan Fang, Fengya Zeng e Jian Cao: Concettualizzazione, Scrittura - recensione e editing; Can Chen: Scrittura - revisione e revisione, supervisione, amministrazione del progetto, acquisizione di fondi. Tutti gli autori hanno letto e approvato il manoscritto finale.

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