Identificazione e localizzazione dei tumori neuroendocrini gastroenteropancreatici funzionanti utilizzando [18F]F-NOTA-octreotide PET/TC

Summary

Questi due casi clinici dimostrano l'uso della tomografia a emissione di positroni [¹⁸F]F-NOTA-octreotide/tomografia computerizzata (PET/CT) per identificare e localizzare tumori neuroendocrini gastroenteropancreati funzionanti (F-GEP-NET) e ne evidenziano il ruolo nella guida della diagnosi clinica e della pianificazione del trattamento.

Abstract

Un'identificazione e una localizzazione accurate sono fondamentali per determinare le strategie chirurgiche nei pazienti con F-GEP-NET, poiché questi tumori spesso causano specifiche sindromi cliniche a causa della sovraproduzione ormonale. Tuttavia, le tecniche di imaging anatomico convenzionali, come la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI), mostrano bassa sensibilità e precisione nel rilevamento e localizzazione delle F-GEP-NET. Questa limitazione deriva dalla frequente dimensione ridotta e dall'eterogeneità intrinseca di tali tumori, che spesso portano a risultati inconcludenti o falsamente negativi. In questo caso, presentiamo due casi illustrativi di F-GEP-NET (un gastrinoma e uno VIPoma) che non sono stati visualizzati o hanno prodotto risultati indefiniti sulla TC con contrasto aumentata (CE-CT). In entrambi i casi, [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT ha successivamente permesso l'identificazione precisa e la localizzazione anatomica dei tumori primari. Questa tecnica di imaging molecolare sfrutta la sovraespressione dei recettori della somatostatina sulla superficie della maggior parte delle cellule tumorali neuroendocrine, fornendo una caratterizzazione funzionale superiore. Questi casi sottolineano il potenziale valore diagnostico del [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT nella valutazione clinica di pazienti con F-GEP-NET biochimicamente confermati, nei quali l'imaging convenzionale non è diagnostico, aiutando così nella formulazione di strategie terapeutiche ottimali e piani di gestione personalizzati.

Introduction

I tumori neuroendocrini (NET) sono un gruppo eterogeneo di neoplasie che si manifestano nelle cellule neuroendocrine di tutto il corpo, in particolare nel tratto gastrointestinale, nel pancreas e nei^{polmoni 1}. Le NET gastroenteropancreatiche (GEP-NET) si trovano in tutto il tratto gastrointestinale (GI) o pancreas, rappresentando il 55-70% delle NET². In base alla loro capacità di secernere ormoni e amine biogeniche, i GEP-NET sono classificati come funzionali o non funzionali. Sebbene i GEP-NET non funzionali (NF-GEP-NETs) rappresentino circa il 60% dei GEP-NET, l'incidenza dei F-GEP-NET è aumentata notevolmente negli ultimi 10^{anni 2}. Gli NF-GEP-NET spesso non presentano sintomi o sintomi aspecifici, come dolore addominale, a causa dell'effetto di massa indotto da un tasso di crescita^{indolente 3}. Le F-GEP-NET si manifestano come uno spettro di specifiche sindromi cliniche legate agli ormoni che secergono, come insulinomi, gastrinomi, VIPoma e glucagonomi. La resezione chirurgica è il trattamento principale per le F-GEP-NET, indipendentemente dalla dimensione^{tumorale di 4}. Per garantire un esito curativo di successo, la rilevazione e la localizzazione preoperatorie precise sono^{essenziali 4,5}. Tuttavia, questi tumori sono spesso di dimensioni diminute, presentano una crescita lenta e possono essere localizzati ovunque all'interno dell'addome o anche in siti ectopici, rendendo il processo diagnostico estremamente difficile⁵. Nella pratica clinica, analoghi della somatostatina ([⁶⁸Ga]Ga) marcati con gallio-68 ([⁶⁸Ga]Ga-SSA), inclusi [⁶⁸Ga]Ga-DOTATATO, [⁶⁸Ga]Ga-DOTA-NOC, sono stati ampiamente utilizzati per la localizzazione delle NETs ^3,4. Tuttavia, il Fluoro-18 ([¹⁸F]F) offre una migliore risoluzione spaziale nell'imaging PET/CT rispetto a [⁶⁸Ga]Ga, grazie alla sua minore energia dei positroni e alla minore portata dei positroni. Rilevare piccoli GEP-NET, specialmente quelli di meno di 1 cm, è spesso difficile con TC o risonanza magnetica a causa della limitata risoluzione spaziale. In pratica clinica, [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT dovrebbe essere considerato quando i test biochimici suggeriscono fortemente un tumore funzionante che rimane occulto secondo l'imaging standard. Tuttavia, il suo utilizzo è attualmente limitato dalla limitata disponibilità dei traccianti e dalla necessità di dati prospettici su larga scala per stabilire soglie diagnostiche standardizzate. Questo studio mirava a indagare il valore clinico del [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT nella gestione della precisione nei pazienti con tumori neuroendocrini.

Presentazione del caso

Caso 1
Una paziente donna di 48 anni si è presentata con diarrea acquosa ricorrente per più di 5 mesi (fino a 20 volte al giorno), perdita di peso di 5 kg, nessun dolore addominale né febbre, ed è stata ricoverata nel nostro Dipartimento di Endocrinologia. Aveva una storia medica poco rilevante riguardo a traumi, cancro, tubercolosi o interventi chirurgici. Le analisi di laboratorio si sono distinte per un alto livello di gastrina sierica di 913 pg/mL (intervallo normale 13~115 pg/mL), e per un normale numero di cellule del sangue periferico e livelli di biomarcatori tumorali. I risultati della gastroscopia hanno mostrato esofagite da reflusso (grado B LA), ulcera esofagea inferiore, gastrite cronica non atrofica e multiple ulcere duodenali (Figura 1A). La CE-TC non ha rilevato anomalie nel tratto gastrointestinale (Figura 1B). In base alla presentazione clinica, si sospettava che il paziente avesse la sindrome di Zollinger–Ellison correlata al gastrinoma, e era prevista una valutazione ulteriore per immagini PET/TC. L'ecografia endoscopica (EUS) ha rivelato una lesione nodulare (1,15 × 0,75 cm) nell'antro gastrico con abbondante flusso sanguigno interno e bordi poco definiti (Figura 1D). Il paziente ha subito una biopsia endoscopica guidata con ago e ecografia, seguita da una terapia di ablazione per la lesione dell'antro gastrico. Esami istopatologici e immunoistochimici hanno confermato la diagnosi di NET (G1) (Figura 1 E–H). Una diagnosi finale di gastrinoma è stata fatta nel paziente quando sono stati presi in considerazione i dati clinici.

Caso 2
Un paziente maschio di 67 anni con diarrea acquosa persistente, accompagnata da grave ipokaliemia, è stato ricoverato nel nostro Dipartimento di Endocrinologia. Gli esami di laboratorio hanno mostrato bassi livelli di potassio di 2,3 mmol/L (intervallo normale: 3,5~5,3 mmol/L), pH ematico di 7,33 (7,35~7,45), concentrazione di bicarbonato (HCO₃^-) di 9,6 mmol/L (22~27 mmol/L), pressione parziale di anidride carbonica (_{PCO 2}) di 18,4 mmHg (35~45 mmHg), gastrina sierica di 9,0 pg/mL (intervallo normale: 13~115 pg/mL), e alti livelli di sodio di 151 mmol/L (intervallo normale: 137~147 mmol/L), cloruro di 133 mmol/L (intervallo normale: 99~107 mmol/L), calcio ionizzato di 1,7 mmol/L (intervallo normale: 1,15~1,29 mmol/L). A causa dell'assenza di laboratori locali per il test dei peptidi intestinali vasoattivi (VIP), non sono stati ottenuti livelli di VIP nel siero. La CE-CT ha mostrato una massa iperpotenziante (5,2 x 3,9 cm) nello spazio tra la testa pancreasica e la cavità porta, suggerendo un tumore neuroendocrino (NET) o la malattia di Castleman (Figura 2C). In base alla presentazione clinica, si sospettava che il paziente avesse VIPoma, e [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/TC era prevista per ulteriori valutazioni. La biopsia guidata da ultrasuoni ha dimostrato un tumore neuroendocrino. Il paziente ha successivamente sottoposto a pancreaticoduodenectomia laparoscopica, dopo la quale i sintomi clinici sono migliorati notevolmente. Gli esami patologici e immunoistochimici postoperatori hanno confermato un tumore neuroendocrino di grado 2 (Figura 2D–F). In combinazione con la classica sindrome WDHA (diarrea acquosa, ipokalemia e acloridria), è stata stabilita una diagnosi clinica di tumore neuroendocrino funzionale gastroenteropancreatico (GEP-NET) compatibile con VIPoma.

Protocol

Il protocollo seguiva le linee guida del Comitato Etico Istituzionale del Primo Ospedale Affiliato, Facoltà di Medicina dell'Università di Zhejiang. L'approvazione è stata ottenuta dal comitato etico (identificatore ClinicalTrials.gov: IIT202110004C) prima di avviare le procedure di studio. Il consenso informato scritto è stato ottenuto da tutti i pazienti arruolati prima dell'esame [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/TC.

1. Progettazione dello studio e reclutamento dei partecipanti

1. È stata condotta una revisione retrospettiva su pazienti che hanno effettuato un test di imaging PET/^{TC [F}]F-NOTA-octreotid presso il Dipartimento di Medicina Nucleare tra novembre 2024 e febbraio 2025.
2. Due casi sono stati confermati come F-GEP-NET (gastrinoma e VIPoma, rispettivamente) tramite esame patologico.
3. Sono stati raccolti dati clinici per ogni paziente, inclusi genere, età, sintomi clinici, risultati di laboratorio, risultati di imaging TC e risultati patologici.

2. [¹⁸F]F-NOTA-octreotide PET/CT acquisizione

1. Sintesi di [¹⁸F]F-NOTA-ottreotide
   NOTA: [¹⁸F]F-NOTA-octreotide è stato sintetizzato sulla base del metodo di complessiazione Al18F precedentemente descritto6,7, con le seguenti ottimizzazioni specifiche per la produzione clinica.
   1. La soluzione precursore è stata preparata dissolvendo il precursore NOTA-Octreotide in 200 μL di acido acetico (pH 3,0) e 1 mL di acetonitrile.
   2. La reazione di marcatura è stata eseguita a 100°C per 15 minuti. Dopo l'etichettatura, la fiala di reazione veniva lasciata raffreddare naturalmente alla temperatura ambiente sotto aria ad alta pressione.
   3. La miscela di reazione veniva diluita con acqua e passata attraverso una colonna HLB (luce) per catturare il prodotto. La colonna veniva risciacquata con acqua per rimuovere i ¹⁸ioni F non reattivi e altre impurità.
   4. Il prodotto finale veniva eluzionato dalla colonna HLB in una bottiglia di raccolta utilizzando 2 mL di etanolo al 50%. Il prodotto è stato diluito con 10 mL di soluzione salina.
   5. La purezza radiochimica è stata verificata superiore al 95%, e la concentrazione radioattiva finale è stata attestata a circa 370 MBq/mL prima dell'uso clinico.
2. Acquisizione e Ricostruzione dell'Imaging PET/TC
   1. Un'iniezione endovenosa di [¹⁸F]F-NOTA-octreotide è stata somministrata a una dose compresa tra 3,7 e 4,44 MBq/kg. È stato osservato che per il Caso 1 (51 kg), la dose iniettata era di 214,6 MBq (5,8 mCi), mentre per il Caso 2 (67 kg) era di 251,6 MBq (6,8 mCi).
   2. Furono implementate procedure di sicurezza radiologica. Ai pazienti è stato consigliato di aumentare l'assunzione di liquidi e di urinare frequentemente per almeno 4 ore dopo l'iniezione per ridurre l'esposizione alle radiazioni vescicali. I pazienti sono stati osservati per 30 minuti dopo la somministrazione del radiotracer per monitorare le reazioni avverse.
   3. Era consentito un periodo di rilevamento di circa 60-75 minuti prima della scansione. Per i pazienti con sintomi clinici gravi, la scansione è stata eseguita senza interrompere l'ottreotide sottocutaneo.
   4. L'imaging è stato eseguito utilizzando uno scanner PET/CT Siemens Biograph Vision 600. Una TAC a basso dosaggio (120 kV, 150 mA, Dose di Cura 4D) è stata inizialmente avviata per la localizzazione anatomica e la correzione dell'attenuazione.
   5. L'acquisizione del PET è stata effettuata a 2 minuti per posizione del letto, coprendo l'intervallo dalla base del cranio fino alla metà coscia.
   6. I dati sono stati ricostruiti utilizzando il metodo TrueX + TOF sulla piattaforma software VG76B. Furono applicate quattro iterazioni, 5 sottoinsiemi e un filtro gaussiano da 4,0 mm. La matrice immagine era impostata su 440 × 440 con una dimensione voxel di 1,85 × 1,85 × 3 mm.
   7. Le immagini PET/CT ricostruite sono state trasferite al sistema informativo medico nucleare (MedEx) per un'analisi quantitativa successiva.
   8. I rifiuti radioattivi venivano gestiti secondo gli standard istituzionali e normativi. Tutti gli oggetti contaminati, inclusi siringhe e aghi, sono stati raccolti in contenitori schermati con piombo. Venivano conservati in un'area designata per lo stoccaggio del decadimento fino al ritorno dei livelli di radiazione allo sfondo.

3. Acquisizione di CE-CT

1. Per l'esame CE-CT è stato utilizzato uno scanner a 256 fette (Brilliance iCT).
2. Un'iniezione endovenosa di Iohexol è stata somministrata a una dose di 1,5 mL/kg.
3. Le TAC sono state eseguite in tre fasi post-iniezione: fase arteriosa (25–35 s), fase vena porta (55–75 s) e fase ritardata (120–180 s).

4. Interpretazione dell'immagine

1. Due medici esperti in medicina nucleare furono assegnati per eseguire un'analisi indipendente delle immagini.
2. I medici sono rimasti accecati ai dati clinici e ai risultati patologici quando hanno analizzato indipendentemente tutte le immagini.
3. Eventuali risultati discordanti tra i due medici venivano risolti per consenso.
4. Le lesioni positive sono state definite come accumuli focali di [¹⁸F]F-NOTA-octreotide con attività superiore al tessuto di fondo circostante, escludendo l'assorbimento fisiologico in organi e tessuti normali.
5. Le regioni di interesse (ROI) venivano definite sulla workstation e il software integrato veniva utilizzato per calcolare automaticamente il valore massimo standardizzato di assorbimento (SUV_max). Tutte le misurazioni del SUV sono state normalizzate in base al peso corporeo del paziente per mantenere la coerenza quantitativa.

5. Risoluzione dei problemi

1. Il pH del precursore è stato mantenuto a 3,0 se la purezza radiochimica è inferiore al 95%.
2. Il periodo di assorbimento è stato esteso ad almeno 60 minuti se il contrasto tra tumore e fondo era scarso.

Results

[¹⁸F]La PET/TC con F-NOTA-octreotide è stata eseguita in due pazienti con sospette F-GEP-NET. I dettagli clinici e di imaging dei due casi sono riassunti nella Tabella Supplementare 1. L'interpretazione delle immagini è stata eseguita indipendentemente da due medici esperti di medicina nucleare, e sono stati ottenuti risultati concordanti in entrambi i casi. Nel Caso 1, non sono state identificate lesioni anomale alla CE-CT o alla CE-MRI. [¹⁸F]La PET/TC F-NOTA-octreotide ha mostrato...

Discussion

L'incidenza dei tumori neuroendocrini (NET), un tempo considerati malattie rare, è aumentata costantemente a livello mondiale negli ultimi anni nella maggior parte dei paesi e ha attirato una crescente attenzione⁸. Sebbene i F-GEP-NET rappresentino una minoranza dei NET, la loro incidenza è aumentata negli ultimi decenni⁸. Poiché le F-GEP-NET presentano una vasta gamma di segni e sintomi clinici legati a livelli ormonali inadeusamente eleva...

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Cloruro di alluminio (AlCl3)	Alfa Aesar	88488.06
Biograph Vision 600 PET/CT	Siemens Healthineers	N/A
Cartuccia leggera HLB	Acque	186001879
Iniezione di Iohexol	Gruppo Farmaceutico del Fiume Yangtze	Approvazione NMPA n.H10970358
Iniezione di Lauromacrogol	Shaanxi Tianyu Pharmaceutical	Approvazione NMPA n.H20080445
Sistema di Informazione Medica Nucleare MedEx	Tecnologia MedEx	N/A
NOTA-ottreotide	Tecnologia PET di Pechino	BJA-025
Cartuccia QMA	Acque	186000805
Acetato di sodio	Sigma-Aldrich	S2889-250G
Filtro sterile (0.22 & mu; m )	Millipore	SLGV033RS
Brilliance iCT (scanner a slice)	Philips Healthcare, Germania	4535 674 80181
Software di ricostruzione VG76B	Siemens Healthineers	N/A