Un protocollo video di uno studio clinico randomizzato controllato - Elettrochemioterapia di metastasi cutanee con bleomicina a dosaggio ridotto (studio BLESS)

Summary

Questo protocollo presenta il protocollo per uno studio clinico in doppio cieco e randomizzato che indaga se l'elettrochemioterapia (ECT) con mezza dose di bleomicina non sia inferiore al regime standard per il controllo tumorale. Il protocollo integra la valutazione standardizzata della risposta, analisi farmacocinetiche e risultati riportati dai pazienti per supportare l'ottimizzazione della dose nella pratica clinica.

Abstract

Le metastasi cutanee nei pazienti con cancro incurabile rappresentano un problema significativo poiché spesso causano dolore, disagio e disagio emotivo che influenzano la vita quotidiana. Trovare opzioni di trattamento efficaci e delicate è fondamentale. L'ECT offre una di queste possibilità. Qui, brevi impulsi elettrici ad alta tensione vengono applicati direttamente al tumore, aprendo brevemente le cellule tumorali, permettendo alla chemioterapia di entrare più efficacemente e uccidere le cellule tumorali. Tradizionalmente, i pazienti ricevono 15.000 IU/m2 di bleomicina per via endovenosa, ma le evidenze emergenti suggeriscono che una dose più bassa possa essere altrettanto efficace pur causando meno effetti collaterali. Questo protocollo descrive uno studio clinico in corso in doppio cieco, randomizzato, che testa se l'ECT con la metà della dose standard di bleomicina non sia inferiore al regime convenzionale per il controllo tumorale nei pazienti con metastasi cutanee. L'articolo illustra le procedure di randomizzazione e ciecatura, la valutazione pre-trattamento, la preparazione e somministrazione della bleomica, la posazione degli elettrodi, la somministrazione di impulsi e la valutazione della risposta utilizzando i criteri modificati Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (mRECIST). Oltre alla risposta clinica a tre mesi, il protocollo include prelievi di sangue farmacocinetici e interviste qualitative con i pazienti per consentire una valutazione completa dell'impatto del trattamento. Vengono presentate le caratteristiche tumorali di base dei primi 15 pazienti arruolati e un esempio di come viene applicato mRECIST. Vengono discussi i passaggi critici per garantire il rigore metodologico, tra cui misurazioni standardizzate dei tumori, posizionamento coerente degli elettrodi e gestione predefinita di tumori confluenti o poco demarcati. Descrivendo visivamente il flusso di lavoro procedurale e le principali considerazioni metodologiche, questo articolo fornisce un quadro riproducibile per l'ottimizzazione della dose nell'ECT. Supporta l'implementazione futura di regimi a dosaggio ridotto nella pratica oncologica clinica.

Introduction

Le metastasi cutanee rappresentano una manifestazione clinica angosciante di una malignità avanzata, più comunemente osservata in pazienti con cancro al seno, melanoma maligno e cancro ai polmoni, anche se possono derivare da un'ampia gamma di tumori^primari. Tra lo 0,7% e il 9% dei pazienti all'interno di questi gruppi diagnostici sviluppano metastasi cutanee, una condizione generalmente associata a una prognosi scadente e a un carico di malattia^sostanzioso. Questi pazienti sono spesso fortemente pretrattati e clinicamente fragili, il che rende le opzioni terapeutiche limitate. Oltre a riflettere malattie avanzate, le metastasi cutanee compromettono significativamente la qualità della vita a causa di dolore, odore, ulcere e disagio psicologico a causa della loro natura visibile e^{progressiva 2,3}.

Le modalità di trattamento locali, quindi, svolgono un ruolo importante nel controllo dei sintomi e nella gestione locale della malattia. Oltre alla chirurgia e alla radioterapia, l'ECT è emersa come un'opzione locale di trattamento consolidata per le metastasi cutanee e sottocutanee. L'ECT combina la somministrazione di chemioterapia – più comunemente la bleomicina – con la somministrazione di brevi impulsi elettrici ad alta tensione che aumentano temporaneamente la permeabilità della membrana cellulare, aumentando così l'assorbimento intracellulare dei farmaci e la^{citotossicità 4}. Nella letteratura più ampia, l'ECT è sempre più riconosciuta come una componente preziosa della cura multidisciplinare del cancro, con linee guida europee che la raccomandano come opzione terapeutica per le metastasi cutanee di varie^{origini 5,6}. Data la sua natura localizzata, gli alti tassi di risposta⁷ e i benefici sulla qualità della vita, l'ECT può essere particolarmente adatta per pazienti con opzioni di trattamento limitate e tumori ricorrenti.

Questo protocollo che valuta la bleomicina a dosaggio ridotto è particolarmente rilevante per i pazienti con metastasi cutanee multiple che necessitano di un controllo locale efficace ma possono essere vulnerabili a tossicità sistemica a causa di trattamenti precedenti, comorbidità o stato patologico avanzato. In tali pazienti, ottimizzare l'equilibrio tra efficacia e sicurezza è fondamentale. Le domande riguardanti il dosaggio ottimale dei farmaci—come la possibilità di ridurre le dosi di bleomicina senza comprometterne l'efficacia—restano un'area importante di ricerca^{in corso} 8,9,10,11, poiché ridurre l'esposizione sistemica potrebbe migliorare ulteriormente la sicurezza dei pazienti vulnerabili.

Questo protocollo descrive uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco che indaga se una mezza dose di bleomicina non sia inferiore alla dose standard per il trattamento delle metastasi cutanee tramite ECT. Il disegno dello studio è mostrato nella Figura 1. Inoltre, il protocollo delinea come verrà valutata la farmacocinetica della bleomicina nei tumori, nella pelle normale e nei campioni di sangue dei pazienti, nonché come verranno condotte interviste qualitative per esplorare le esperienze dei pazienti di vivere con metastasi cutanee e sottoporsi a trattamenti ECT. Il protocollo mira a includere circa 110 tumori provenienti da circa 55 pazienti con cancro non curabile ed è stato descritto in dettaglio in^{precedenza 12}. Gli esiti dello studio BLESS sono presentati nella Tabella Supplementare 1.

Figura 1: Disegno dello studio dello studio BLESS. Questa figura delinea il design dello studio BLESS, uno studio controllato randomizzato. Saranno arruolati circa 55 pazienti palliativi, rappresentanti circa 110 tumori. Dopo la stratificazione per dimensione del tumore, i pazienti vengono assegnati casualmente per ricevere la dose completa di bleomicina o una mezza dose. La principale misura di risultato è la risposta tumorale tre mesi dopo il trattamento. Sedici pazienti parteciperanno anche a interviste qualitative condotte prima e circa tre mesi dopo la terapia. Il giorno del trattamento vengono raccolti campioni di sangue e tessuto per l'analisi farmacocinetica; come precedentemente pubblicato da Tolstrup et al. (2025)¹². Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Protocol

La sperimentazione ha ricevuto l'approvazione sia dall'Agenzia Danese per i Medicinali sia dal Comitato Regionale per l'Etica della Ricerca Sanitaria (CTIS n. 2024-513360-25-00). Si svolge in conformità con la Dichiarazione di Helsinki e i principi di Buona Pratica Clinica (GCP) ed è supervisionata dall'Unità GCP di Copenaghen. I partecipanti idonei sono pazienti che altrimenti avrebbero diritto all'ECT, garantendo così che la partecipazione allo studio non introduca rischi ulteriori correlati al trattamento. Il consenso informato scritto è obbligatorio e tutti i partecipanti sono coperti dal Programma Danese di Compensazione dei Pazienti. I pazienti che partecipano a questo video saranno attentamente informati e firmeranno il consenso informato scritto.

1. Randomizzazione e accecamento

1. Generare la sequenza di allocazione indipendentemente dal team di studio prima che inizi l'iscrizione dei pazienti.
2. Usa un servizio di randomizzazione basato sul web.
3. Eseguire randomizzazione a blocchi con una dimensione di dieci blocchi all'interno di ogni gruppo di stratificazione: uno con il tumore più grande dei pazienti ≤ 3 cm e l'altro con il tumore più grande dei pazienti > 3 cm.
4. Conserva un set di buste di randomizzazione nella farmacia dell'ospedale, dove viene prodotta la bleomicina.
   NOTA: Questo permette al personale della farmacia non cieco di preparare il medicinale di studio secondo il codice di randomizzazione.
5. Conserva un secondo set di buste di randomizzazione sigillate in un luogo sicuro con accesso controllato. Consentire l'accesso a queste buste solo in caso di un'emergenza di disacceamento.

2. Inclusione dei partecipanti e valutazione pre-trattamento

1. Effettuare lo screening dei pazienti secondo i criteri predefiniti di inclusione ed^{esclusione 12}. I criteri dettagliati di inclusione ed esclusione sono presentati nella Tabella Supplementare 2.
2. Ottieni il consenso informato.
3. Conferma l'idoneità prima di assegnare un numero di randomizzazione.
4. Misurare tutte le metastasi cutanee visibili alla linea di base.
5. Stratificare i pazienti in due gruppi in base alla loro metastasi cutanea più grande (≤ 3 cm o > 3 cm).
6. Assegnare a ogni paziente un numero di randomizzazione pre-generato corrispondente sia al gruppo di stratificazione sia all'allocazione del trattamento (bleomicina a dose completa o mezza dose).
7. Registrare un massimo di sette metastasi per paziente per la valutazione della risposta (registrazione basale).
   NOTA: Se un paziente ha più di sette metastasi, trattare tutte le metastasi; tuttavia, si devono effettuare un follow-up fino a sette metastasi per la valutazione della risposta.
8. Assegnare a ogni metastasi registrata un numero di identificazione unico e misurarla in tre dimensioni utilizzando misurazioni basate su regole. Effettua documentazione fotografica.
   1. Lunghezza: Misurare il diametro maggiore della metastasi usando un righello allineato con l'asse più lungo. Includi il dispositivo di misura nella fotografia.
   2. Larghezza: Misura il diametro più largo perpendicolare all'asse più lungo. Documenta con una fotografia che include il dispositivo di misura.
   3. Altezza: Misura l'elevazione dalla superficie cutanea circostante al punto più alto della metastasi.
9. Annota tutte le misurazioni in un modulo di studio.

3. Trattamento con elettrochemioterapia

1. La preparazione della bleomicina deve essere effettuata in farmacia ospedaliera.
   1. Ricostituire la polvere di bleomicina con acqua sterile per l'iniezione per ottenere una soluzione standard di 3.000 IU/mL, secondo le istruzioni del produttore.
   2. Diluire la soluzione di base con cloruro di sodio allo 0,9% per ottenere un volume di infusione finale di 100 mL.
      NOTA: Mantenere un volume totale di infusione di 100 mL per tutti i pazienti, indipendentemente dal fatto che sia preparata la dose completa o mezza di bleomicina.
   3. Assicurati che la busta d'infusione sia etichettata solo con il documento del paziente per mantenere l'accecamento.
      ATTENZIONE: La bleomicina è un agente chemioterapico citotossico. Maneggiare con l'attrezzatura di protezione individuale adeguata e prepararsi in un armadietto certificato per la sicurezza biologica, seguendo le linee guida istituzionali per la gestione dei farmaci citotossici. Smaltire i materiali contaminati come rifiuti^{citotossici 13}.
2. Induzione dell'anestesia
   1. Indurre l'anestesia generale secondo gli standard istituzionali. NOTA: L'anestesia locale può essere utilizzata se clinicamente indicata.
   2. Se l'area trattata coinvolge testa e collo, usa un tubo a spirale quando opportuno.
   3. Iniziare l'infusione di bleomicina quando la frazione di ossigeno ispirato (FiO₂) è inferiore al 30% e la saturazione di ossigeno è clinicamente accettabile.
      NOTA: È stata segnalata un'associazione tra l'esposizione all'ossigeno e tossicità polmonare indotta dalla bleomicina; pertanto, si raccomanda un FiO₂ basso^{di 14}.
3. Infusione di bleomicina
   1. Somministrare bleomicina per via endovenosa per 4–5 minuti. Annota l'orario esatto di inizio e completamento dell'infusione.
   2. Aspetta 8 minuti dopo il completamento dell'infusione prima di iniziare l'elettroporazione.
4. Elettroporazione
   1. Seleziona gli elettrodi ad ago (lineari o esagonali) in base alla dimensione del tumore. Utilizzare elettrodi esagonali per tumori > 3 cm e elettrodi lineari per tumori ≤ di 3^{cm 4}.
   2. Collega l'elettrodo a ago al generatore di impulsi esterno.
   3. Applicare impulsi elettrici al tumore utilizzando il generatore di impulsi esterni (Figura 2).
      NOTA: Il generatore di impulsi esterno deve fornire otto impulsi a onde quadrate di 0,1 ms con un'intensità di campo di 1 kV/cm e una frequenza di 1 kHz.
   4. Riposizionare l'elettrodo se necessario per garantire una copertura completa del tumore e un margine di sicurezza di 1 cm.
   5. Ripeti l'applicazione dell'impulso per ogni tumore che necessita di trattamento.
      ATTENZIONE: Segui tutte le linee guida di sicurezza per il generatore di impulsi esterno per la gestione e la trasmissione degli impulsi elettrici.
   6. Registra il tempo del trattamento, la durata del polso e la corrente erogata per ogni tumore trattato.

Figura 2: Procedura di elettrochemioterapia intraoperatoria per un tumore al cuoio capelluto. L'immagine mostra una sessione di trattamento eseguita in sala operatoria con il paziente sotto anestesia generale. Il tumore si trova sul cuoio capelluto. Dopo la preparazione sterile e la drappeggiatura del campo chirurgico, e la somministrazione endovenosa di bleomicina, il medico curante inserisce perpendicolarmente un elettrodo esagonale sterile nel tessuto tumorale. L'elettrodo è collegato al generatore di impulsi e gli impulsi elettrici vengono erogati secondo i parametri di trattamento predefiniti descritti nel protocollo. Per garantire una copertura completa del tumore, l'elettrodo viene riposizionato in modo sequenziale fino a quando l'intera area tumorale, incluso un margine di 10 mm, non è stata trattata. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

4. Raccolta di campioni biologici

1. Campioni di sangue
   1. Preleva campioni di sangue venoso sei volte durante la procedura: prima dell'infusione di bleomicina e a 5, 10, 20, 30 e 40 minuti dopo l'infusione.
   2. Utilizzare un catetere endovenoso periferico separato per il prelievo di sangue.
   3. Raccogli campioni in tubi di litio eparina.
      ATTENZIONE: Questo è fondamentale per l'analisi successiva della concentrazione di bleomicina nei^{campioni 15}.
   4. Proteggi i campioni dalla luce diretta e conserva a temperatura ambiente (20 °C) fino alla centrifugazione.
      NOTA: La bleomicina è^{fotosensibile 15}.
   5. Annota l'orario esatto di ogni raccolta.
   6. Dopo la raccolta finale, centrifugare campioni a 2.000 x g per 10 minuti a 20 °C. Trasferire il plasma in tubi da 2 mL e conservarlo a -80 °C fino a ulteriori analisi.
2. Biopsie tumorali
   1. Raccogliere biopsie punch da 3 mm dal tessuto tumorale cinque volte durante la procedura: prima dell'infusione di bleomicina e a 2, 4, 6 e 8 minuti dopo l'infusione di bleomicina (Figura 3).
      NOTA: Ottenere tutte le biopsie dallo stesso tumore (≥diametro 10 mm) per coerenza.
   2. Metti immediatamente i campioni sul ghiaccio e proteggili dalla luce.
   3. Annota i tempi esatti di riscossione.
   4. Conserva le biopsie in un congelatore a -80 °C.
3. Biopsie cutanee normali
   1. Raccogliere biopsie punch da 3 mm su pelle normale situata a 2–3 cm dal tumore prima dell'infusione di bleomicina e 8 minuti dopo l'infusione.
   2. Metti tutti i campioni sul ghiaccio e proteggili dalla luce fino al passaggio al congelatore.
   3. Conserva le biopsie in un congelatore a -80 °C.

Figura 3: Configurazione della sala operatoria. L'immagine mostra la sala operatoria durante la procedura. In primo piano, viene eseguita una biopsia tumorale prima dell'elettroporazione. Sullo sfondo, sono visibili l'elettroporatore e il suo schermo. Contemporaneamente, il medico curante si sta preparando a iniziare l'elettroporazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

5. Valutazione dell'endpoint primario

1. Valutare la risposta tumorale tre mesi dopo il trattamento.
2. Eseguire una valutazione a livello tumorale utilizzando misurazioni basate su righelloni e documentazione fotografica, come descritto nella sezione 2.7.
   NOTA: Se la superficie tumorale è coperta da una crosta o una crosta, includere l'intera area nelle misurazioni.
3. Valutare tutti i tumori registrati al momento della fase basale (fino a sette tumori per paziente).
4. Applica il criterio^{mRECIST 16}.
   1. Risposta completa (CR): scomparsa totale della lesione.
   2. Risposta parziale (PR): riduzione di almeno il 30% nel diametro maggiore.
   3. Malattia progressiva (PD): un aumento di almeno il 20% nel diametro più grande.
   4. Malattia stabile (SD): cambiamenti che non soddisfano i criteri per PR o DP.

6. Interviste qualitative

1. Al momento dell'inclusione, chiedere ai pazienti se desiderano partecipare a interviste qualitative riguardo alle loro esperienze e aspettative riguardo alle metastasi cutanee e all'ECT. Se incluso, procedi con quanto segue.
2. Conduci un colloquio semi-strutturato prima del trattamento. Usa una guida ai colloqui semi-strutturata predefinita.
   NOTA: Le interviste possono svolgersi telefonicamente, a domicilio del paziente o presso il centro di trattamento e dureranno circa 1 ora.
3. Effettua la seconda intervista come descritto sopra, tre mesi dopo il trattamento.

7. Analisi dei campioni biologici

1. Preparare e analizzare campioni biologici per la concentrazione di bleomicina secondo i protocolli^{precedentemente stabiliti 12}˒¹⁵˒¹⁷.
2. Quantificare la bleomicina utilizzando cromatografia liquida ultra-alta performance (UHPLC) accoppiata (Figura 4) con spettrometria di massa^{quadrupolo 15}.

Figura 4: Tempistica e flusso di lavoro analitico per la raccolta di campioni biologici e la quantificazione della bleomicina. La figura presenta la tempistica per la raccolta del campione biologico durante la giornata del trattamento. I campioni di plasma e tessuto saranno analizzati utilizzando cromatografia liquida ultra-ad alte prestazioni (UHPLC) abbinata alla spettrometria di massa. Le concentrazioni misurate di bleomicina saranno correlate con la frazione delle cellule tumorali, l'età del paziente, la superficie corporea e i parametri della funzione renale; come precedentemente pubblicato da Tolstrup et al. (2025)¹². Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Results

Poiché questo protocollo descrive uno studio clinico randomizzato e in doppio cieco in corso, attualmente non sono disponibili risultati definitivi sulla risposta tumorale tramite la dose di bleomicina. Al contrario, questa sezione riassume le osservazioni preliminari dei primi 15 pazienti arruolati: 13 donne e 2 uomini. Tra queste pazienti, due sono state diagnosticate con melanoma maligno, tre con cancro ai polmoni e dieci con cancro al seno. Le caratteristiche tumorali di base sono presentate nella Tabella 1. Un esempio di misurazioni tumorali e valutazione della risposta secondo i criteri mRECIST è presentato nella Figura 5.

	N=52	%
Origine del tumore primario
Cancro al seno	38	73
Melanoma maligno	10	19
Cancro ai polmoni	4	8
Dimensione dei tumori (lunghezza)
< 10 mm	7	13
10 – 19 mm	22	42
20 – 29 mm	10	19
30 – 59 mm	8	15
60 – 99 mm	2	4
> 100 mm	3	6
Precedentemente irradiato
Sì/no	13/39	25
ECT precedente
Sì/no	5/47	10
Sito del tumore
Testa/collo	4	8
Petto	22	42
Addome	9	17
Indietro	9	17
Zoppa superiore	7	13
Zoppa inferiori	1	2
Sanguinamento
Sì/no	13/39	25
Sanguinante
Sì/no	10/42	19

Tabella 1: Caratteristiche tumorali per i primi 52 tumori inclusi nello studio BLESS. La tabella presenta le caratteristiche chiave del tumore, inclusa origine primaria, dimensione del tumore e stato di elettroporazione precedente. Il numero e la corrispondente percentuale di tumori all'interno di ciascuna categoria sono mostrati.

Figura 5: Valutazione rappresentativa della risposta clinica utilizzando i criteri mRECIST. (A) Presentazione clinica di base di una donna di 77 anni con cancro al seno e molteplici metastasi cutanee localizzate nella parete toracica anteriore e sull'addome. L'immagine mostra diverse metastasi cutanee sotto il seno destro. Due tumori in quest'area sono stati registrati al punto di partenza per la valutazione della risposta secondo i criteri di mRECIST. Misurazioni del tumore 1: diametro massimo 20 mm; diametro perpendicolare 15 mm; spessore 2 mm.
Misurazioni del tumore 2: diametro massimo 20 mm; diametro perpendicolare 14 mm; Spessore 4 mm. (B) Aspetto clinico al controllo dopo il trattamento. Non sono rilevabili tumori misurabili nelle aree precedentemente trattate. I cambiamenti cutanei post-trattamento, inclusi ispessimento e iperpigmentazione, sono visibili all'interno del campo trattato. Secondo i criteri di mRECIT, il paziente ha ottenuto una risposta completa per i tumori registrati. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Tabella supplementare 1: Endpoint dello studio BLESS. Panoramica degli endpoint clinici e analitici valutati nello studio BLESS, inclusi gli esiti della risposta al trattamento e le relative definizioni oggettive. La tabella riassume i metodi di valutazione, i momenti temporali di valutazione e le misure di esito utilizzate per determinare la risposta clinica e altri endpoint dello studio durante il follow-up; come precedentemente pubblicato da Tolstrup et al. (2025)¹². Clicca qui per scaricare questo file.

Tabella supplementare 2: Criteri di inclusione ed esclusione dello studio BLESS. Criteri di idoneità utilizzati per la selezione dei pazienti nello studio BLESS. La tabella descrive le condizioni richieste per la partecipazione allo studio, inclusi considerazioni demografiche, cliniche e di sicurezza, nonché i fattori che hanno portato all'esclusione dallo studio; come precedentemente pubblicato da Tolstrup et al. (2025)¹². Clicca qui per scaricare questo file.

Discussion

Una descrizione dettagliata del protocollo è stata precedentemente^{pubblicata 12}. Questo protocollo fornisce una panoramica visiva e pratica dello studio clinico randomizzato in doppio cieco, inclusi interviste qualitative e una descrizione delle analisi farmacocinetiche. Illustrando il flusso di lavoro procedurale e i passaggi metodologici critici, il video integra il protocollo scritto e facilita la riproducibilità. Lo studio offre un quadro strutturato per valutare sia i meccanismi sia l'applicazione clinica dell'ECT¹².

Diversi passaggi del protocollo sono fondamentali per garantire una valutazione valida dell'ECT somministrata con due diverse dosi di bleomicina. Un passaggio chiave è la misurazione standardizzata del tumore al primo periodo e al follow-up di tre mesi, quando viene valutata la risposta al trattamento. I tumori in questa popolazione eterogenea variano notevolmente per dimensioni, morfologia e posizione anatomica, il che può complicare una misurazione coerente. I tumori puramente delimitati richiedono strategie di valutazione predefinite basate sul consenso. Ad esempio, quando più piccoli tumori si uniscono al gruppo, il team dello studio ha accettato di misurare l'area confluente come un unico tumore. Per garantire coerenza e minimizzare la variabilità tra osservatori, tutti i casi ambigui devono essere discussi all'interno del team di studio. Inoltre, solo un numero limitato di investigatori formati effettua misurazioni tumorali e, quando possibile, lo stesso investigatore conduce sia valutazioni di base che di follow-up per ogni paziente.

Un altro componente procedurale critico è il posizionamento degli elettrodi, inclusa la selezione della lunghezza dell'elettrodo e la riposizionamento durante il trattamento. In questo protocollo, il posizionamento degli elettrodi viene eseguito da chirurghi plastici qualificati che hanno ricevuto istruzioni standardizzate sia nel protocollo di studio che nelle tecniche di elettroporazione prima della partecipazione. Sebbene questo approccio promuova la coerenza procedurale, un certo grado di giudizio clinico individuale rimane inevitabile, in particolare per quanto riguarda la profondità e il posizionamento dell'ago. La riproducibilità potrebbe potenzialmente essere ulteriormente rafforzata limitando il numero di chirurghi curanti a uno o due operatori dedicati.

Le deviazioni del protocollo si verificano più comunemente durante il prelievo di sangue intra-procedurale per analisi farmacocinetiche. Molti dei pazienti inclusi sono fortemente pretrattati e possono avere accesso venoso compromesso a causa di precedenti terapie sistemiche e comorbidità. Di conseguenza, il prelievo completo di sangue in tutti i momenti predefiniti non è sempre fattibile. Queste deviazioni sono documentate e considerate nelle analisi farmacocinetiche.

Rispetto ai protocolli^{ECT esistenti 4}, questo protocollo offre un approccio strutturato e olistico alla valutazione dell'ECT con bleomicina a dosaggio ridotto. Oltre a misurare la risposta tumorale, incorpora esiti centrati sul paziente e intuizioni farmacocinetiche, rafforzando così la base di evidenze per ottimizzare l'ECT in oncologia clinica. Se si può dimostrare un controllo tumorale non inferiore, la riduzione della dose può ampliare la finestra terapeutica, in particolare per anziani o pazienti multimorbi, riducendo il rischio di tossicità senza compromettere l'efficacia del trattamento.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
Bende			Da applicare sull'area trattata se si sanguina o si perde dopo la procedura.
Bleomicina	Baxter
Centrifuga	Hettich	Universal 320R
Elettrodo, esagonale	IGEA	IG0E050
Elettore, lineare	IGEA	IG0E080
Generatore di impulsi esterno	IGEA (Capri, Italia)	EPS02	Cliniporatore, che eroga otto impulsi a onde quadrate di 0,1 msec con una intensità di campo di 1 kV/cm e una frequenza di 1 kHz
Catetere endovenoso periferico			Scala 18-20
Pipetta			4-8 ml
Dispositivo fotografico			Per la dottratura
Sovrano			Per la misurazione del tumore
Marcatore cutaneo chirurgico sterile			Per disegnare sul paziente per misurare il tumore
Tubi, 2 ml			Per la raccolta di biopsie e plasma
Vacutainer, Li.hep., steril, 5ml			Per la raccolta del sangue
Busta sigillata	Busta sigillata Ltd. Londra, Regno Unito	https://www.sealedenvelope.com	Software di randomizzazione - Servizio di randomizzazione basato sul web utilizzato per generare sequenze di allocazione