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Articolo metodologico

Un modello murino di Streptococcus pyogenes che necrozza infezione cutanea

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DOI:

10.3791/70159

⸱

6 marzo 2026

 , 
1Department of Biomedical Sciences, Joan C. Edwards School of Medicine, Marshall University, 2Department of Molecular Microbiology, Center for Women's Infectious Disease Research, Washington University School of Medicine

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo descrive un modello di infezione sottocutanea del topo per Streptococcus pyogenes che consente la quantificazione indipendente del carico batterico e della progressione della lesione. Il metodo fornisce una piattaforma standardizzata e riproducibile per valutare i ruoli dei fattori di virulenza batterica, delle risposte immunitarie dell'ospite o di interventi terapeutici volti a ridurre i danni ai tessuti.

Abstract

Streptococcus pyogenes è un patogeno umano che causa gravi infezioni necrosante dei tessuti molli, caratterizzate da una rapida ed estesa distruzione dei tessuti. Una sfida chiave nello studio di queste infezioni è la mancanza di modelli sperimentali che permettano una valutazione indipendente della replicazione batterica e del danno tissutale mediato dall'ospite. Questo articolo presenta un modello sottocutaneo murino standardizzato e riproducibile dell'infezione cutanea necrotizzante di S. pyogenes , progettato per superare questa limitazione. Il protocollo descrive la preparazione di un inoculo batterico in fase logaritmica, l'infezione sottocutanea dei topi e il monitoraggio longitudinale dello sviluppo della lesione. I passaggi chiave includono la sonicazione delle colture batteriche per standardizzare la lunghezza della catena, l'imaging digitale delle lesioni per l'analisi quantitativa dell'area ulcerosa e la determinazione del carico batterico tramite omogeneizzazione e placcatura tissutale. Questo modello versatile può essere facilmente adattato per valutare gli effetti di specifici geni batterici, fattori dell'ospite o interventi terapeutici sulla progressione dell'infezione e sulla patologia tissutale. Consentendo la valutazione riproducibile e quantitativa sia dei parametri batterici che di quelli dell'ospite, questo metodo fornisce una solida piattaforma per studiare la patogenesi e testare strategie volte a limitare i danni ai tessuti durante infezioni invasive da streptococco.

Introduzione

Streptococcus pyogenes (Gruppo A Streptococcus, GAS) è un patogeno umano significativo che causa infezioni necrosante dei tessuti molli (NSTI)1, causando una rapida distruzione della pelle e dei tessutisottostanti 2,3,4. Lo studio della patogenesi di queste infezioni richiede modelli animali che riproducano lesioni tissutali localizzate consentendo al contempo una valutazione indipendente della replicazione batterica e della patologia mediatadall'ospite 5. Molti modelli tradizionali di infezione, come l'inoculazione sistemica o i sistemi di coltura cellulare in vitro, sono limitati nella loro capacità di separare il carico batterico dai danni tissutali, rendendo difficile valutare i contributi specifici dei fattori di virulenza o delle risposte dell'ospite6.

L'obiettivo generale di questo metodo è fornire un modello sottocutaneo standardizzato e riproducibile per S. pyogenes di infezione cutanea necrotizzante. La motivazione di questa tecnica è quella di stabilire un sistema in vivo gestibile che disaccoppia la replicazione del patogeno dal danno tissutale mediato dall'ospite. Questo modello è altamente adattabile alle comuni varietà di topi da laboratorio. Sebbene il ceppo SKH1 (senza pelo) sia spesso utilizzato per facilitare il monitoraggio dellelesioni 7,8, il protocollo funziona efficacemente su ceppi con capelli (ad esempio, C57BL/6J) dopo la depilazione. I rapporti pubblicati tipicamente utilizzano sesso o un solo sesso (spesso femmine) e spesso trovano un'area lesionistica/carico batterico simile nelle specifiche condizioni sperimentali riportate; tuttavia, il background genetico dell'ospite e il sesso possono influenzare la gravità della malattia da GAS in alcuni contesti e dovrebbero essere considerati nella progettazione degli esperimenti e nell'analisi deirisultati 9. Un vantaggio chiave di questo modello rispetto alle alternative è la sua capacità di monitorare longitudinalmente una lesione localizzata, consentendo una quantificazione precisa e indipendente dell'area ulcerosa e del carico batterico dello stesso animale nel tempo. Con un inoculo e un ceppo scelti in modo appropriato, le infezioni sottocutanee sono spesso localizzate e permettono di studiare la progressione e la risoluzione della lesione. Detto ciò, se l'infezione rimane localizzata dipende dal ceppo, dall'inoculo e dall'ospite: alcuni isolati clinici (o ceppi che acquisiscono mutazioni del covRS) e inoculi sufficientemente grandi possono diffondersi e causare batteriemia o malattie letali nei topiimmunocompetenti 10. Gli autori dovrebbero riportare ceppo, inoculo, percorso e eventuali modifiche dell'ospite e titolare inoculi quando adattano il modello a un nuovo isolato. Questo approccio è altamente riproducibile, accessibile e compatibile con diverse analisi a valle, inclusi istologia e profilazione immunitaria.

Il protocollo è stato applicato a più ceppi GAS (inclusi isolati di tipo M1 come HSC511 e altri M1T1 10,12) e a isolati clinici NSTI. Poiché i fenotipi della virulenza differiscono tra tipi di emm e isolatiindividuali 13, gli investigatori dovrebbero ottimizzare empiricamente l'inoculo e monitorare la diffusione sistemica quando traducono il protocollo a nuovi ceppi.

Questo protocollo è adatto ai ricercatori in patogenesi microbica, immunologia e ricerca traslazionale che desiderano indagare la virulenza batterica, le risposte immunitarie dell'ospite o nuove strategie terapeutiche mirate alla conservazione dei tessuti durante infezioni invasive. Il suo design standardizzato e quantitativo consente una valutazione rigorosa degli interventi e fornisce una piattaforma versatile per studiare l'interazione tra replicazione del patogeno e lesione tissutale mediata dall'ospite.

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Protocollo

Tutti gli esperimenti sugli animali sono stati condotti in conformità con il Comitato Istituzionale per la Cura e l'Uso degli Animali della Marshall University School of Medicine (IACUC) e con la Struttura delle Risorse Animali. Tutte le procedure che coinvolgevano Streptococcus pyogenes sono state condotte nella struttura per animali assicurata dal PHS e accreditata AAALAC, sotto contenimento di Livello di Biosicurezza 2 (BSL-2), in conformità con i protocolli istituzionali di biosicurezza. Il flusso di lavoro sperimentale è illustrato nella Figura 1.

NOTA: Dettagli specifici su reagenti, materiali e attrezzature sono forniti nella Tabella dei Materiali.

1. Preparazione dei batteri per l'inoculo

  1. Prepara una coltura notturna inoculando Streptococcus pyogenes HSC5 da un stock congelato in 10,5 mL di mezzo C (0,5% peptone, 1,5% estratto di lievito, 10 mMK 2HPO 4, 0,4 mMMgSO 4 e 17 mM NaCl). Incubare staticamente a 37 °C per 16-20 ore.
  2. Misurare la densità ottica a 600 nm (OD600) della coltura notturna. Centrifugare 10 mL di coltura a 6.000 x g per 5 minuti a temperatura ambiente.
  3. Risospendere il pellet batterico in 0,5 mL di brodo Todd Hewitt fresco e preriscaldato, integrato con estratto di lievito all'1%.
  4. Inoculare 50 mL di brodo Todd Hewitt preriscaldato, integrato con estratto di lievito all'1% in un tubo conico con i batteri risospendi, fino a un OD600 iniziale di 0,05.
  5. Incubare il tubo a 37 °C senza scuotere. Monitora l'OD600 ogni 30 minuti.
  6. Preleva i batteri quando la coltura raggiunge un OD600 di ~0,200 tramite centrifugazione a 6.000 x g per 5 minuti a 4 °C.
  7. Scartare il sovrantantante e risospendere il pellet in 10 mL di soluzione salina sterile tamponata con fosfato (PBS) fredda come il ghiaccio.
  8. Centrifuga nuovamente la sospensione a 6.000 x g per 5 minuti a 4 °C. Risospendere l'ultimo pellet in 1 mL di soluzione di PBS fredda come ghiaccio e sterile. Tieni la sospensione sul ghiaccio.
    NOTA: Questa sospensione batterica concentrata può essere mantenuta sul ghiaccio per fino a 30 minuti prima di procedere con la sonicazione.

2. Standardizzazione della concentrazione batterica

  1. Trasferire la sospensione batterica da 1 mL in un tubo a microcentrifuga. Sonica la sospensione sul ghiaccio usando un sonicatore a corna a coppa per rompere lunghe catene di S. pyogenes.
    ATTENZIONE: Indossare una protezione uditiva adeguata durante la sonicazione. La procedura genera rumori ad alta frequenza che possono causare danni all'udito.
  2. Imposta il sonicatore per erogare 5 cicli di impulsi da 1 minuto (a seconda dei sonicatori). Per confermare la rottura efficace della catena, posizionare una goccia di 10 μL della sospensione sonica su un vetrino microscopico, coprire con un copriscio e visualizzare sotto 40X.
    NOTA: L'obiettivo della sonicazione è ridurre le catene lunghe a catene prevalentemente corte (idealmente 1-4 celle per catena) e cocci singoli. Se le catene lunghe (>10 celle) sono ancora presenti, ripetere il ciclo di sonicazione.
  3. Prepara una diluizione 1:100 dei batteri sonici in una soluzione sterile di PBS.
  4. Carica 10 μL dei batteri diluiti su una camera di conteggio/emocitometro batterico.
  5. Contare il numero di catene batteriche in 10 grandi quadrati della camera al microscopio.
  6. Calcola la concentrazione batterica in unità formative di colonie per mL (CFU/mL) usando la formula: Concentrazione = (Conteggio totale / 10) × Fattore di diluizione × 1,25 × 106.
    NOTA: Ogni catena di cellule batteriche viene conteggiata come una singola CFU.
  7. Diluire il materiale batterico sonicato con PBS gelato fino a una concentrazione finale di lavoro di 1 × 108 CFU/mL.

3. Infezione sottocutanea dei topi

  1. Un giorno prima dell'infezione, radere il fianco posteriore sinistro di ogni topo. Usa una tosa elettrica per rimuovere completamente tutti i peli da un'area di circa 2 cm x 2 cm.
  2. Anestetizzare un topo in una camera di induzione (4% di induzione, 1,5% di isoflurano di mantenimento). Per mantenere la sincronizzazione dell'infezione, processare i topi in piccoli lotti gestibili (ad esempio, 5-10 topi per lotto).
  3. Utilizzando una siringa da 1 mL dotata di ago da 27 G, preleva 100 μL dell'inoculo batterico.
  4. Rimuovi il topo dalla camera di isoflurano e inserisci immediatamente l'ago sottocutaneamente nel fianco posteriore rasato del topo anestetizzato con la smussatura rivolta verso l'alto.
  5. Inietta lentamente l'intero volume di 100 μL per creare una macula localizzata. Ritira l'ago.
  6. Riporta il topo nella gabbia e monitora finché non si riprenderà completamente dall'anestesia.
  7. Ripeti i passaggi 3.2-3.5 per tutti i topi della coorte sperimentale.
  8. Prepara diluizioni seriali di 10 volte dell'inoculo batterico rimanente in PBS.
  9. Applicare una lastra a punti di 5 μL di ogni diluizione sulle piastre di agar. Incubare le piastre anaerobicamente a 37 °C durante la notte per confermare la dose somministrata.

4. Monitoraggio longitudinale della progressione dell'infezione

  1. Monitora tutti i topi infetti almeno una volta al giorno per eventuali segni di disagio. Rispettare i parametri umani consolidati, particolarmente importanti quando si utilizzano ceppi ipervirulenti o ospiti immunodepressi.
  2. Anestetizzare ogni topo seguendo la procedura descritta nel passo 3.2.
  3. Rimuovi il mouse dalla camera dell'isoflurano e posizionalo di lato accanto a un'etichetta identificativa. Per consentire il tracciamento longitudinale dei singoli topi, segna (ad esempio, un punzone per le orecchie, un tag per le orecchie) ogni animale prima dell'inizio dell'esperimento.
  4. Scatta una fotografia digitale dell'area lesionista usando una fotocamera montata direttamente sopra il mouse.
  5. Apri l'immagine digitale nel software di analisi delle immagini (ImageJ/Fiji). Seleziona lo strumento Selezioni a mano libera dalla barra degli strumenti.
  6. Traccia manualmente il perimetro dell'ulcera visibile nell'immagine.
  7. Apri il menu Analizza e seleziona Misura per calcolare l'area all'interno del perimetro tracciato.
  8. Annota l'area misurata in millimetri quadrati per ogni topo in ogni punto temporale.
    NOTA: L'esperimento può essere messo in pausa a questo punto. I topi vengono riportati nelle loro gabbie per un monitoraggio continuo fino al prossimo momento di osservazione o punto finale.

5. Raccolta dei tessuti e quantificazione del carico batterico

  1. Eutanasia dei topi al punto finale sperimentale tramite inalazione di anidride carbonica seguita da una lussazione cervicale, un metodo approvato dall'IACUC della Marshall University.
  2. Utilizzando forbici chirurgiche sterili e pinze, si elimina asetticamente l'intera lesione e una quantità minima di tessuto circostante. Assicurarsi che l'escissione includa tutto lo spessore della pelle e il tessuto sottocutaneo sottostante, tipicamente estendendosi fino a ma non includendo lo strato muscolare, a meno che l'infezione non abbia visibilmente invaso la fascia muscolare.
  3. Trasferire il tessuto in un tubo microcentrifuga pre-pesato, sterile da 2 mL, contenente 1 mL di PBS sterile e due sfere sterili in acciaio inox da 2,8 mm.
  4. Annota il peso del tessuto.
  5. Omogeneizzare il tessuto usando un omogeneizzatore meccanico impostato a 6,5 m/s per 60 secondi.
  6. Metti il tubo sul ghiaccio per 5 minuti per evitare il surriscaldamento.
  7. Omogeneizzare il tessuto per un secondo ciclo di 60 s a 6,5 m/s.
  8. Preparare diluizioni seriali a 10 pieghe dell'omogeneato tissutale in una piastra a 96 pozzi utilizzando PBS sterile come diluente. Applicare una lastra a punti di 5 μL di ogni diluizione sulle piastre di agar.
  9. Incubare le placche anaerobicamente a 37 °C per 24-48 ore. Ad esempio, posiziona i piatti all'interno di un barattolo sigillato con una bustina generatore di gas anaerobica e un indicatore anaerobico.
  10. Conta le colonie su lastre con 30-300 colonie. Calcola le unità formative di colonie per mL (CFU/mL) di omogeneato tissutale.

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Risultati

Il modello di infezione sottocutanea del muro per S. pyogenes genera costantemente un'ulcera necrotica localizzata e progressiva, consentendo la quantificazione simultanea del carico batterico e della patologia tissutale. I risultati rappresentativi di questo protocollo standardizzato sono i seguenti.

I gruppi sperimentali sono tipicamente composti da 6-10 topi per fornire una potenza statistica sufficiente (ad esempio 80-90%) per rilevare differenze significative nella dimensione del...

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Discussione

Il modello di infezione cutanea necrotizzante del topo di S. pyogenes descritto qui fornisce un sistema robusto e riproducibile per analizzare i meccanismi alla base delle gravi infezioni dei tessuti molli. Il suo valore principale risiede nella capacità di disaccoppiare il carico batterico dalla patologia tissutale, consentendo studi meccanicistici su come fattori ospiti e patogeni contribuiscano indipendentemente alla progressione della malattia. Questa distinzione è particola...

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Dichiarazioni

Gli autori dichiarano di non avere interessi in conflitto.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato sostenuto dal Marshall University Startup Fund e dalla borsa di studio Bench-to-Bedside (U54GM104942) del WV Clinical and Translational Science Institute a WX. Sovvenzioni dei National Institutes of Health R21 AI163825 (a MGC). Ringraziamo la Dott.ssa Jill Khan (MA, DVM, MPH, DACLAM), Direttrice della Marshall University Animal Resource Facility, e la Dott.ssa Monica Valentovic (PhD), Presidente dell'IACUC, per la loro revisione critica di questo manoscritto.

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
Siringa da 1 mLBD309628Per iniezione sottocutanea
Ago 28-GBD305109Per iniezione sottocutanea
Emocitometro batterico / camera di conteggioHausser Scientific02-671-6Per il conteggio batterico pre-inoculazione
Sistema di contenitori anaerobici BD BBL GasPak EZBecton, Dickinson and Company (BD)260001Per incubazione anaerobica
Topi C57BL/6JIl Laboratorio Jackson6648-12 settimane
Serbatoio di anidride carbonica (CO2)Fornitore localeN/APer l'eutanasia
Sonicatore a Corna a Coppa   (ad esempio, Q700)Qsonica431C2Per standardizzare la lunghezza della catena batterica
Fotocamera digitaleN/AN/APer l'imaging delle lesioni
Clipper elettriciWahlad esempio, 8655-200Per radere il fianco del topo
Omogeneizzatore FastPrep-24MP Biomedici116005500Per omogeneizzare i tessuti
ImageJ SoftwareIstituti Nazionali di Salute (NIH)N/Ahttps://imagej.nih.gov/ij/
IsofluranoBaxter1001936060Per l'anestetica
Sistema di anestesia isoflurano   (Camera & Vaporizzatore)VetEquip o similiN/APer l'anestesia del topo
PeptoneBecton, Dickinson and Company (BD)211677Per la preparazione del mezzo C
Soluzione salina tamponata con fosfato (PBS)Gibco10010023Sterile, pH 7,4
Ceppo di S. pyogenes HSC5Laboratorio CaparonIsolato clinico M1T1
Topi SKH1Laboratori Charles River4778-12 settimane, senza peli
Perline in acciaio inossidabile, 2,8 mmMedicina UniversaleD1133-28Sterile
Forbici chirurgiche sterili e pinzeFine Science Tools o similiN/APer la raccolta di tessuto asettico
Brodo di Todd HewittBecton, Dickinson and Company (BD)249240Per la sottocoltura batterica
Estratto di lievito & nbsp; (per do medio)Becton, Dickinson and Company (BD)212750Per la preparazione del mezzo C (come per l'integratore di brodo)

Riferimenti

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