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Articolo di revisione
La necroptosi, una morte cellulare programmata immunogenica, provoca malattie infiammatorie, neurodegenerazione, lesioni ischemiche-reperfusione e tumori. I prodotti naturali regolano la via RIPK1/3-MLKL, lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale per esercitare potenziali terapeutici contro le malattie associate alla necroptosi. Questa revisione ne esplora i meccanismi e il potenziale clinico per sviluppare terapie correlate alla necroptosi.
La necroptosi è una forma geneticamente regolata di morte cellulare necrotica iniziata da diversi segnali, inclusi i liganti recettori della morte, che attivano le proteine chinasi interagenti con i recettori 1/3 (RIPK1/3) e la via della pseudochinasi a dominio di linea mista (MLKL). La necroptosi svolge un ruolo fondamentale nella fisiopatologia delle malattie infiammatorie, delle lesioni ischemiche/reperfusioni e dei disturbi neurodegenerativi.
La necroptosi terapeuticamente inibitrice offre un potenziale interesse per queste condizioni, suscitando un notevole interesse interdisciplinare, in particolare da parte dei ricercatori di biologia e chimica medicinale. Oltre agli inibitori della necroptosi sintetica, numerosi prodotti naturali sono stati identificati come inibitori della necroptosi, dimostrando un promettente potenziale terapeutico in varie malattie.
Questa revisione mira a chiarire i meccanismi molecolari consolidati ed emergenti alla base della necroptosi, nonché il suo contributo alle malattie umane. Gli effetti terapeutici e le intuizioni meccanicistiche dei prodotti naturali nell'inibizione della necroptosi e delle malattie associate sono ulteriormente riassunti, con particolare enfasi sui loro ruoli regolatori nella via di segnalazione RIPK1/3-MLKL, nella modulazione dello stress ossidativo e sulla disfunzione mitocondriale. Si prevede che questi progressi faciliteranno non solo la progettazione e lo sviluppo di modulatori di necroptosi a base di prodotti naturali, ma promuoveranno anche l'applicazione clinica di terapie derivate da prodotti naturali per le malattie associate alla necroptosi.
La morte cellulare è essenziale per mantenere l'omeostasi dell'organismo. La morte cellulare programmata (PCD) è un processo attivamente innescato regolato da molteplici meccanismi genetici, che funge non solo da passaggio essenziale per la differenziazione e lo sviluppo dei tessuti, ma anche come strategia primaria per gli ospiti per eliminare cellule danneggiate, infette o ridondanti. Sebbene l'apoptosi sia stata a lungo considerata la principale via PCD, ricerche emergenti hanno rivelato ulteriori meccanismi di morte cellulare regolata, tra cui necroptosi, pirotosi e ferroptosi, tutte classificate come forme di necrosiregolata 1. Laster et al. si scoprì per la prima volta che il fattore di necrosi tumorale α (TNF-α) non solo induce l'apoptosi ma scatena anche la necrosi caratterizzata da un blebbing della membrana plasmatica "simile aun palloncino" 2. Nel 2000, Holler et al. hanno identificato che Fas, una glicoproteina transmembrana della superfamiglia dei recettori TNF (TNFR), innesca la morte cellulare indipendente dalla caspasi-8 attraverso la serina/treonina-proteina chinasi 1 (RIPK1)3 interagendo con i recettori. Nel 2005, Yuan e colleghi hanno stabilito il termine necroptosi per la morte cellulare carente di caspasi 8 indotta daTNF-α e carente di caspasi-8 4. Morfologicamente, la necroptosi è caratterizzata da gonfiore degli organelli, rottura della membrana plasmatica, lisi cellulare e perdita di contenuti intracellulari, con cambiamenti simili a quellinecrotici 1. La conseguente rottura della membrana provoca il rilascio di contenuti intracellulari, suscitando potenti risposte infiammatorie. Questo meccanismo immunogeno di morte cellulare funziona come una lama a doppio taglio nella difesa dell'ospite: pur neutralizzando efficacemente i patogeni, rischia contemporaneamente danni collaterali ai tessuti. Patologicamente, la necroptosi partecipa a una varietà di processi patologici come lesioni ischemiche-reperfusione (I/R), infiammazioni infettive e non infettive, e malattieneurodegenerative 1,3,5. Dato il suo ruolo fondamentale nella patogenesi della malattia, la modulazione della necroptosi rappresenta un approccio terapeutico clinicamentepromettente 1,3,5,6.
I prodotti naturali sono considerati una pietra miliare della scoperta di farmaci, fornendo abbondanti molecole terapeutiche vitali per oltre unsecolo. Attualmente, circa il 50% dei farmaci approvati deriva direttamente o indirettamente da prodottinaturali 7,8, e questo vantaggio tradizionale rimane prominente nelle ricerche sui regolatori della necroptosi. Nonostante lo sviluppo di vari inibitori sintetici a piccole molecole della necroptosi9, i prodotti naturali e i loro derivati rimangono un punto focale negli studi di regolazione della necroptosi grazie alla loro diversità strutturale e all'elevatabiocompatibilità 8. Recentemente, una serie di piccole molecole di origine naturale è stata identificata come inibitori della necroptosi, dimostrando un potenziale terapeutico unico in processi patologici complessi tra cui infiammazione infettiva, infiammazione non infettiva, malattie neurodegenerative e lesioni I/R. Ancora più importante, la scoperta di questi inibitori naturali della necroptosi non solo fornisce nuovi composti piombo per il trattamento delle malattie, ma rivela anche nuovi obiettivi per l'inibizione della necroptosi, offrendo approcci innovativi per superare le limitazioni terapeutiche esistenti. Sebbene siano stati sviluppati diversi induttori naturali della necroptosi, la necroptosi mostra effetti duali pro e antitumorali nello sviluppo del cancro, che dipendono in gran parte dall'eterogeneità tumorale e dalla complessitàmicroambientale 6. Pertanto, questa revisione si concentra principalmente sugli effetti anti-necroptotici dei composti naturali. Tuttavia, revisioni sistematiche complete che delineano i progressi terapeutici dei prodotti naturali nella gestione delle malattie associate alla necroptosi restano evidentemente assenti nella letteratura attuale. In questo articolo, questo articolo si è concentrato su tre aspetti fondamentali: (1) i meccanismi molecolari della necroptosi e il suo ruolo nella patogenesi delle malattie; (2) gli effetti inibitori dei composti naturali sulla necroptosi e i loro meccanismi molecolari e bersagli funzionali; e (3) il potenziale terapeutico di questi prodotti naturali per malattie correlate. Integrando i recenti progressi nei modulatori di necroptosi di origine naturale, questa revisione non solo stabilisce le basi teoriche per lo sviluppo e l'utilizzo di prodotti naturali, ma fornisce anche intuizioni traslazionali fondamentali per progettare nuove terapie mirate alla necroptosi.
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Meccanismi molecolari della necroptosi
Da un punto di vista genetico, la necrosi programmata è regolata da una rete multigenica, con il suo fenotipo plasmato dal background genetico, dalla linea cellulare e dal microambientepatologico 1,3. In assenza di segnali apoptotici, la stimolazione dei recettori della morte da parte di liganti omologhi può scatenare necroptosi, come TNF-α/TNFR, ligando Fas/FAS e il ligando TRAIL/recettore della morte correlato a TNF (TRAIL)/recettore della morte 4/5 (DR4/5)1,6. La necroptosi mediata da TNFα/TNFR è la più estesacaratterizzata 10. Il legame del TNF-α induce l'omotrimerizzazione del TNFR1, che recluta la proteina del dominio della morte associata al TNFR1 (TRADD), il fattore associato al recettore TNF 2 (TRAF2), l'inibitore cellulare delle proteine dell'apoptosi 1/2 (cIAP1/2) e RIPK1 per formare ilComplesso I 11 legato alla membrana. Questo complesso attiva la chinasi beta attivata con fattore di crescita trasformante 1 (TAK1), la chinasi di legame TANK 1 (TBK1) e l'inibitore delle kinasi del fattore nucleare kappa-B (IKKs), portando all'attivazione della via del fattore nucleare kappa-B (NF-κB). L'ubiquitinazione di RIPK1 da parte delle ligasi E3 e di cIAP1/2 favorisce infine l'attivazione di NF-κB e la sopravvivenzacellulare 11,12. Al secondo inibitore di cIAP1/2 mediato da attivatore delle caspasi derivate dai mitocondri (SMAC), RIPK1 rimane non ubiquitinato. Questo innesca la dissociazione di RIPK1 dalla membrana, consentendo il reclutamento della proteina del dominio di morte associata a Fas (FADD) e della caspasi-8 per assemblare il Complesso citoplasmatico IIa. Il complesso successivamente avvia l'attivazione della caspasi-3 dipendente dalla caspasi-8, culminando nella morte apoptotica dellecellule 13. Con l'inibizione della caspasi-8, RIPK1 attivato recluta RIPK3 per formare il Complesso IIb, noto comenecrosoma 14. Il necrosoma quindi innesca la fosforilazione mediata da RIPK3 della proteina simile a dominio chinasi di linea mista (MLKL), favorendo l'oligomerizzazione MLKL e la traslocazione dellamembrana plasmatica 15. La permeabilizzazione della membrana risultante avvia la morte cellulare necroptotica (Figura 1). In particolare, la necroptosi presenta un'amplificazione infiammatoria doppia: RIPK3 attiva direttamente l'inflamosoma16 della proteina recettrice simile al dominio di oligomerizzazione del dominio 3 (NLRP3), mentre la rottura della membrana mediata da MLKL fornisce segnali aggiuntivi di assemblaggio NLRP3 e rilascia DNA mitocondriale per attivare la via STING (STING)17,18, stimolatrice ciclica di gene interferoniche monofosfato-adenosina monofosfato (cGAS), aggravando così le risposte infiammatorie.
Oltre alle vie canoniche di necroptosi, vie di segnalazione alternative possono innescare questa modalità programmata di mortecellulare 19. Nelle cellule carenti di caspasi, l'RNA a doppio filamento virale (dsRNA) attiva il recettore Toll-like 3 (TLR3) o il lipopolisaccaride batterico (LPS) che si impegna con TLR4, promuovendo l'associazione TRIF (IFNβ che contiene adattatore nel dominio TIR) con RIPK3 per indurre la necroptosi20. Inoltre, il Z-DNA/Z-RNA virale viene riconosciuto e attivato dalla proteina di legame Z-DNA 1 (ZBP1), facilitando la sua interazione con RIPK3 per indurre la necroptosi21. Inoltre, l'interferone-γ favorisce la formazione di necrosomi e l'attivazione di MLKL tramite la regolazione trascrizionale22 mediata dall'interferone alfa/beta recettore 1 (IFNAR1). Recentemente, diversi studi hanno dimostrato che stimoli extracellulari, tra cui il sovraccarico di calcio, lo stress osmotico, lo shock termico e l'esposizione a droghe, possono indurre necroptosi. In particolare, l'accumulo citoplasmatico di calcio avvia la necroptosi promuovendo la fosforilazione di RIP1 tramite la chinasi II dipendente da Ca²⁺/calmodulina (CaMKII)23. Lo stress osmotico attiva direttamente la chinasi RIPK3 tramite l'elevazione del pHcitoplasmatico 24 mediata dalla famiglia di trasportatori di soluti 9 (SLC9A1), mentre lo shock termico induce l'attivazione di ZBP1 tramite il fattore di trascrizione da shock termico 1 (HSF1)25, scatenando così la fosforilazione di RIPK3 e il successivo reclutamento e fosforilazione MLKL (Figura 1). Inoltre, il mitocondrio svolge anche ruoli fondamentali nella necroptosi attraverso tre meccanismi chiave: (1) RIPK3 può promuovere l'attivazione della necroptosi stimolando la generazione26 delle specie reattive di ossigeno mitocondriale; (2) RIPK3 può indurre stress ossidativo e disfunzione mitocondriale nelle cellule epiteliali tubolari renali (TEC) tramite la regolazione all'alto della NADPH ossidasi 4 (NOX4) e l'inibizione dei complessi mitocondriali I/III, scatenando così la necroptosi27; (3) fosfoglicerato mutasi 5 (PGAM5) regola la necroptosi tramite l'iperfissione mitocondriale28 mediata dalla proteina dinamina 1 (Drp1).
Necroptosi e malattie umane:
Generalmente, l'apoptosi si manifesta come un processo di morte cellulare immunologicamentesilenzioso 29, in netto contrasto con la natura altamente immunogena della necroptosi caratterizzata dalla rottura dellamembrana plasmatica 6. Questa catastrofica rottura della membrana innesca il rilascio incontrollato di pattern molecolari associati al danno citoplasmatico (DAMP), inclusi il gruppo ad alta mobilità box 1 (HMGB1), ATP e acidi nucleici, che fungono da potenti mediatori pro-infiammatori. Sebbene questo meccanismo faciliti il reclutamento delle cellule immunitarie nei siti di infezione o lesione, favorendo l'eliminazione dei patogeni e la rigenerazione dei tessuti, la segnalazione necroptotica non regolata può provocare gravi conseguenze patologiche. Un eccessivo fuoriuscimento di DAMPs porta all'iperattivazione delle cellule mieloidi (in particolare macrofagi e microglia), avviando un ciclo auto-perpetuante di produzione di citochine pro-infiammatorie e morte cellulareprogressiva 30. Questa cascata infiammatoria porta infine a danni significativi agli organi, con un coinvolgimento documentato in diversi stati patologici che vanno da disturbi infiammatori/autoimmuni a condizioni neurodegenerative e lesioni I/R 1,3,5,6,30,31 (Figura 2).
Malattie neurodegenerative
Il morbo di Alzheimer (AD) e il morbo di Parkinson (PD) sono due disturbi neurodegenerativi comuni caratterizzati da una significativa morte neuronale e segnalazione RIPK1/3-MLKL sovraregolata nelle regioni cerebralicolpite 32,33. L'ablazione genetica di MLKL è stata trovata per attenuare la degenerazione dei neuroni dopaminergici nei modelli34 con PD, mentre l'inibizione farmacologica di RIPK1 o MLKL protegge allo stesso modo contro la necroptosi neuronale nei modelli35 di AD. Inoltre, sia nei campioni di pazienti con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) umana con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) come nella degenerazione assonale mediata da RIPK1/RIPK3 (SOD1), emerge come un segno patologico condiviso, implicando fortemente la necroptosi come motore centrale della progressione dellaALS 36. Inoltre, mutazioni o perdita di optineurin (OPTN) attivano la via di segnalazione RIPK1/3-MLKL, promuovendo così la patogenesi della SLA. In particolare, l'inibizione dell'attività della chinasi RIPK1 ha dimostrato di alleviare i sintomi della malattia nei modelli murinicon SLA 36. Allo stesso modo, la necroptosi è stata implicata come un contributo significativo alla patogenesi della malattiadi Huntington 37. Collettivamente, la via di necroptosi mediata da RIPK1/RIPK3/MLKL aggrava la morte e il danno neurale, posizionando questo asse di segnalazione come un bersaglio terapeutico convincente per i disturbineurodegenerativi 33.
Malattie cardio-cerebrovascolari
Le proteine associate alla necroptosi sono emerse come bersagli terapeutici per varie malattie cardio-cerebrovascolari, tra cui lesioni miocardiche, aterosclerosi, ictus e aneurisma aortico addominale (AA). Le osservazioni cliniche mostrano livelli elevati di RIPK3 e MLKL in pazienti con aterosclerosi carotide instabile, insieme a una rilevazione fosforilata di MLKL nelle placche ateroscleroticheavanzate 38. Inoltre, è stato dimostrato che la lipoproteina a bassa densità (LDL) favorisce la trascrizione e la fosforilazione di RIPK3 e MLKL, mentre l'inibitore di RIPK1 Necrostatina-1 attenua l'instabilità della placca nei topi apolipoproteina E (ApoE)-/- 38. Inoltre, RIPK3 knockout riduce significativamente l'area dell'infarto miocardico e l'infiammazione nei topi I/R, mostrando effetti cardioprotettivi a lungotermine 23,39. Analogamente, nella patogenesi dell'AA addominale, l'espressione aumentata di RIPK3 si osserva prevalentemente nelle cellule muscolari lisce mediali (SMC). La sovraespressione di RIPK3 induce la necroptosi SMC, mentre la carenza di RIPK3 sopprime l'espressione dei geni pro-infiammatori e il progresso diAA 40. Inoltre, Degterev et al hanno riscontrato che la necroptosi stimola il ritardo del traumatismo cerebrale dopo l'ictus, con la Necrostatina-1 che riduceil volume 4 dell'infarto. In particolare, l'attivazione di RIPK1/3 scatena infiammazione cerebrale, mentre il knockout RIPK3/MLKL promuove il passaggio microgliale da fenotipi protettori M1 a protettivi M241. Queste evidenze posizionano la necroptosi come un fattore patologico fondamentale nei disturbi cardio-cerebrovascolari, fornendo così una base per nuove strategie terapeutiche.
Malattia respiratoria
La lesione polmonare acuta (IL) è un disturbo polmonare diffuso acuto causato da infezione, trauma o shock, caratterizzato da danni alveolare-capillari, edema polmonare e grave ipossia, potenzialmente evolvendo in sindrome da disabilità respiratoria acuta (ARDS)42. Le evidenze emergenti dimostrano che la necroptosi svolge un ruolo centrale nella patogenesi dell'ALI. I fattori di virulenza dello Staphylococcus aureus, inclusa la α-emolisina, attivano la segnalazione RIPK1/3-MLKL per indurre la necroptosi alveolare dei macrofagi, mentre l'inibizione RIPK1 o RIPK3 knockout attenua l'infiammazione polmonare nei modellimurini 43. Analogamente, la LPS innesca la necroptosi dei macrofagi tramite l'attivazione44 di ZBP1. Il virus dell'influenza A induce necroptosi nei macrofagi alveolari attraverso la via RIPK1/3-MLKL, correlando con un'elevata espressione di mRNA di RIPK1/3 e MLKL nei pazientiinfluenzali 45. Oltre ai macrofagi, anche le cellule epiteliali alveolari (AEC) sono suscettibili alla necroptosi. L'esposizione alla LPS favorisce l'accumulo di citrato mitocondriale, facilitando la mitofagia indotta dall'interazione tra la proteina contenente dominio FUN14 e la proteina 1/Drp1 mentre attiva in modo aberrante la via RIPK1/3-MLKL, entrambi contribuendo alla necroptosi delleAEC 46,47. Nei topi indotti da sepsi indotta da legatura cecal e puntura (CLP), la carenza di RIPK3 riduce il rilascio di DAMPs e citochine pro-infiammatorie, alleviando cosìALI 48. Oltre all'ALI, la necroptosi contribuisce a disturbi polmonari cronici. Si osserva una fosforilazione elevata di RIPK3 e MLKL nei pazienti con broncopatia cronica ostruttiva (BPCO), mentre la carenza di RIPK3 o MLKL previene l'infiammazione delle vie aeree indotta dal fumo di sigaretta (CS) e riduce il rimodellamento correlato al CS e l'enfisema49. Questi risultati suggeriscono che il danno patologico dei macrofagi causato dalla necroptosi e le AEC siano un meccanismo regolatorio critico nei disturbi polmonari, evidenziandone il potenziale terapeutico.
Malattie del fegato
Le malattie del fegato, tra cui l'epatite infettiva, la malattia epatica alcolica (ALD), la malattia epatica epatica associata a disfunzioni metaboliche (MAFLD), le lesioni indotte da farmaci e la fibrosi epatica, rappresentano importanti sfide sanitarie globali. Nonostante le loro eziologie diverse, queste condizioni condividono caratteristiche patogeniche comuni: morte cellulare sostenuta einfiammazione 50. Sebbene gli epatociti siano naturalmente privi di RIPK3 e siano teoricamente resistenti alla necroptosi51, le evidenze cliniche e precliniche suggeriscono il loro coinvolgimento patologico nelle malattie epatiche. Nei pazienti con MAFLD, i livelli epatici di TNF-α, RIPK3 e p-MLKL sono significativamente elevati. Analogamente, i topi alimentati con dieta ad alto contenuto di grassi (HFD) o carenza di metionina colina (MCD) mostrano un'espressione epatica aumentata di RIPK3 e MLKL, mentre RIPK3 knockout attenua il danno epatico indotto dalla dieta MCD, la steatosi e lo stress ossidativo52. Paradossalmente, la carenza di RIPK3 aggrava la steatosi e l'infiammazione nei topiMAFLD 53. Nell'ALD, sia i pazienti che i topi cronici alimentati con etanolo mostrano un'espressione epatica elevata di RIPK3 senza alterazioni di RIPK1. Sebbene il knockout del RIPK3 mitighi la steatosi e i danni indotti dall'etanolo, l'inibitore del RIPK1 Necrostatina-1 non mostra un effettoprotettivo 54. Nei topi indotti da paracetamole (APAP) da lesioni epatiche, nonostante la fosforilazione di RIPK1 e la Necrostatina-1 abbiano osservato una riduzione della produzione di ROS, l'effetto protettivo dell'inibizione di RIPK1 potrebbe dipendere maggiormente dai meccanismi antinfiammatori che dalla soppressione della mortecellulare 55. Ramachandran et al. ha identificato RIPK3 come un mediatore precoce della necrosi epatocitaria indotta da APAP nei topi, con la sua inibizione o knockout che riduce potenzialmente la morte necrotica attraverso la soppressione dell'attivazione infiammatoria a valle diNLRP3 56. Inoltre, il fegato comprende popolazioni cellulari diverse, come epatociti, cellule endoteliali sinusoidali epatiche, cellule di Kupffer e cellule stellate epatiche, ciascuna delle quali svolge ruoli distinti e persino opposti nella patogenesi di diverse malattie epatiche. Di conseguenza, l'uso di una strategia globale di knockout RIPK3, a differenza dell'ablazione condizionata in specifici tipi cellulari, può oscurare i suoi precisi contributi funzionali in particolari contesti di malattia. Questa limitazione probabilmente contribuisce a risultati contraddittori osservati tra modelli disparati di malattia epatica. Considerando questi risultati contraddittori, resta controverso se la necroptosi avvenga nel fegato e il suo contributo alla patogenesi delle malattie epatiche.
Malattie intestinali
La malattia infiammatoria intestinale (IBD), inclusa la malattia di Crohn e la colite ulcerosa (UC), è un disturbo infiammatorio intestinale cronico caratterizzato da morte cellulare epiteliale intestinale e infiltrazione infiammatoriadelle cellule 57. Studi clinici mostrano livelli elevati di RIPK3 e p-MLKL con una riduzione dell'espressione di E-cadherin nei pazienti pediatrici conIBD 58. La lesione della barriera mucosa intestinale facilita la traslocazione batterica, scatenando l'attivazione dei macrofagi e l'infiammazione59. L'inibizione farmacologica di RIPK1 aumenta l'espressione di E-cadherina, ocludina e Zonula occludens-1 nella colite indotta dal dextrano solfato di sodio (DSS), ripristinando così l'omeostasiepiteliale 60. In particolare, Lee e colleghi hanno riscontrato un'elevata espressione di molecole correlate alla necroptosi nelle cellule T CD4+ di pazienti con COL. L'inibizione di RIPK3 non solo blocca la necroptosi, ma sopprime anche la differenziazione Th17, riducendo i livelli di citochine pro-infiammatorie sia nei monociti del sangue periferico dei pazienti con CU sia nei topi con colite indotta daDSS 61. Oltre alla IBD, l'enterocolite necrotizzante e il danno intestinale associato al colpo di calore sono anch'essi collegati alla necroptosi. Sia i tessuti necrosanti dei pazienti con enterocolite sia i topi con lesioni intestinali correlate al colpo di calore mostrano una significativa regolazione al rialzo delle proteine della via della necroptosi. La necrostatina-1 inibisce efficacemente la necroptosi e allevia i danniintestinali 62. Questi risultati indicano che la necroptosi favorisce la progressione patologica in malattie come l'IBD compromettendo l'integrità epiteliale intestinale e l'omeostasi immunitaria, fornendo una base teorica per nuove strategie terapeutiche.
Malattie renali
La lesione renale acuta (AKI), una sindrome da disfunzione renale a insorgenza rapida causata da sepsi, nefrotossine, emorragie, I/R e ostruzione urinaria, è principalmente definita da un aumento della creatinina sierica ooliguria 63. Le evidenze emergenti dimostrano che la necroptosi è strettamente legata alla fisiopatologia dell'AKI. Nei modelli AKI indotti da I/R, l'attivazione della necroptosi dipendente da RIPK3/MLKL avviene nei TEC prossimali. Il knockout RIPK3 o inibizione RIPK1 previene efficacemente la morte dei TEC, l'infiltrazione infiammatoria e la fibrosi64. Oltre al danno I/R, la necroptosi contribuisce anche all'AKI indotta dal cisplatino. L'AKI indotta dal cisplatino viene alleviata dal knockout RIPK3 nei topi, e Xu et al. ha mostrato una riduzione del danno dei tubuli prossimali nei topi knockoutMLKL 65. Nell'AKI indotta dal folato, nonostante l'elevato RIPK3 e MLKL nel tessuto renale, l'AKI in fase iniziale non è efficacemente protetta dal knockout RIPK3 o MLKL. Tuttavia, l'AKI in fase avanzata coinvolge una necroptosi dipendente da TNF, induttore debole di apoptosi (TWEAK)/Fn14, che viene mitigata da carenza di RIPK3 o MLKL o inibizionedi RIPK1 66. In particolare, nell'AKI indotta da sepsi, RIPK3 provoca danni tubolari tramite induzione di NOX4, disfunzione mitocondriale e stress ossidativo, indipendentemente da MLKL67. Simile all'AKI, la necroptosi è stata identificata anche nelle malattie renali croniche (MRC). Ad esempio, la nefrectomia subtotale nei topi induce necroptosi caratterizzata da un'espressione aumentata di RIPK1/3 a 8 settimane dall'intervento, significativamente alleviata dalla Necrostatina-168. Pertanto, la necroptosi genera lesioni e infiammazione tubolari, fungendo da meccanismo patogeno critico sia nelle lesioni renali acute che croniche indotte da ischemia o farmaci nefrotossici.
Cancro
Il ruolo della necroptosi nel cancro è dualistico, esercitando sia effetti soppressivi che favorevoli tumorali. Da un lato, in quanto forma immunogenica di morte cellulare, la necroptosi può eliminare le cellule tumorali e attivare l'immunità antitumorale, offrendo una potenziale strategia terapeutica contro i tumori resistenti all'apoptosi. D'altra parte, la necroptosi può compromettere l'immunità antitumorale uccidendo le cellule immunitarie, facilitando così la progressione delcancro 3,6. Analogamente, la necroptosi mostra un duplice ruolo nella metastasitumorale 69. Nelle fasi iniziali, la necroptosi indotta dalle cellule tumorali delle cellule endoteliali aumenta l'extravasazione vascolare, mentre l'inibizione da knockout MLKL o RIPK1 sopprime efficacemente la metastasi nel carcinomanasofaringeo 70, nel cancro polmonare e nelmelanoma 71. Paradossalmente, diversi chemioterapici scatenano necroptosi delle cellule tumorali e morte immunogenica, inibendo la progressione del cancropancreas. In particolare, l'espressione molecolare correlata alla necroptosi mostra eterogeneità specifica per tumore: RIPK1 è aumentata nel glioblastoma e nel cancro ai polmoni correlando con una prognosiscorretta 73,74, mentre RIPK3 e MLKL sono frequentemente rialzati nel cancro al seno e nel cancro delcolorettale 75,76. Di conseguenza, l'eterogeneità tumorale conferisce alla necroptosi effetti sia soppressivi che favorevoli tumorali, offrendo così nuove prospettive terapeutiche per l'oncologia di precisione tra diversi tipi di tumori.
Altre malattie
Oltre alle malattie sopra menzionate, la necroptosi è anche implicata nella patogenesi di molteplici disturbi. Ad esempio, l'inibizione farmacologica di RIPK1 ridusse la morte delle cellule pancreatiche nei topi pancreatite indotti dallacaeruleina 77. Tuttavia, Boonchan et al. ha dimostrato che i topi carenti di RIPK3 o MLKL hanno mostrato edema pancreatico aggravato einfiammazione 78. Nella psoriasi, una malattia autoimmune della pelle, MLKL e RIPK1/3 hanno mostrato un'espressione significativa nei tessuti epidermici dei pazienti. L'inibizione di RIPK1 o MLKL attenuò la necroptosi sia in vitro che in vivo, riducendo notevolmente l'infiammazione nei modelli79 di dermatite psoriasiforme indotta da imiquimod (IMQ). Questi risultati suggeriscono che mirare alla necroptosi possa offrire nuove strategie terapeutiche per la pancreatite acuta e la psoriasi.
Inibitori della necroptosi di origine naturale:
La necroptosi, una forma regolata di morte cellulare, non solo mantiene l'omeostasi ma svolge anche ruoli fondamentali in varie patogenesi delle malattie. Presenta effetti simili alla faccia di Giano in varie malattie: l'inibizione della necroptosi contribuisce a preservare l'omeostasi e mitiga i danni agli organi dovuti a infiammazione, I/R e tossicità 3,5,6. Attualmente sono stati identificati numerosi inibitori della necroptosi sintetica, tra cui RIPK1 (come la Necrostatina-1, GSK2982772 e GSK3145095), inibitori della RIPK3 chinasi (come GSK872, carfilzomib e dabrafenib) e necrosulfonamide9 mirata a MLKL. In modo significativo, una gamma crescente di prodotti naturali è stata identificata come inibitori della necroptosi, dimostrando un potenziale terapeutico promettente nei modelli di malattie precliniche. Questa revisione riassume e discute sistematicamente i progressi attuali nei ruoli inibitori e nei meccanismi molecolari di un totale di 31 composti naturali nella regolazione della necroptosi, esplorando al contempo i loro benefici per la salute nelle malattie correlate alla necroptosi. Tra questi, ci sono 9 flavonoidi (1-9): Baicaleina (1), Cardamonina (2), Esperetina (3), Luteolina (4), Luteolina-7-O-β-D-glucuronide (5), Morin idrato (6), Orossiloside (7), Wogonina (8) e Quercetina (9); 9 terpenoidi (10-18): Paeoniflorin (10), Aucubin (11), Genipin (12), Artesunate (13), Tanshinone I (14), Kongensin A (15), Celastrol (16), Pristimerin (17) e Acido Ursolico (18); 4 alcaloidi (19-22): Aloperina (19), Aurantiamide (20), Neferina (21) e Piperlongumina (22); 5 fenoli (23-27): Curcumina (23), acido gallico (24), Resveratrolo (25), Pterostilbene (26) e Teaflavina (27); e 4 composti aggiuntivi: Arctiin (28, lignina), Eleuteroside B (29, fenilpropanoide), acido gambogico (30, xanthone) e Indol-3-carbinolo (31, indolo). La Figura 3 mostra la struttura chimica dei suddetti prodotti naturali.
Flavonoidi
La Baicalina (1), il principale componente attivo della Scutellaria baicalensis, ha dimostrato di esercitare proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e citoprotettive. Huang et al. ha inoltre dimostrato che la baicalina inibiva significativamente LPS più l'inibitore della pan-caspasi IDN-6556 o TNF-α combinati con necroptosi indotta da Smac mimetic (LCL-161) e IDN-6556 (TSI), disfunzione mitocondriale e produzione di ROS nei macrofagi derivati dal midollo osseo del topo (BMDM) o nelle linee cellulari J774A.1, migliorando efficacemente la pancreatite acuta indotta dalla caeruleina nei topi. Studi meccanicistici hanno rivelato che la baicalina non soppresse la fosforilazione RIPK1/3-MLKL indotta dal TSI, ma inibiva nettamente l'oligomerizzazione MLKL, contribuendo così all'inibizione della necroptosi81. Oltre alla pancreatite acuta, è stato dimostrato che la baicalina allevia l'aborto ricorrente inspiegabile indotto da dydrogesterone (URSA) nei topi, con il suo meccanismo collegato alla soppressione della fissione mitocondriale mediata dalla proteina 1 (Fis1) di Drp1 (Fis1) e alla necroptosi delle cellule stromali endometriali (ESC)82. Inoltre, Bai et al. Ha riscontrato che l'effetto cardioprotettivo della baicalina era associato all'inibizione della necroptosi nelle cellule endoteliali cardiache microvascolari (CMEC) stimolate da ipossia-reoxygenazione (H/R), mediata principalmente dall'attivazione della fosfatidilinositolo 3-chinasi/protein chinasi B (PI3K-AKT) e dalla successiva soppressione della segnalazione RIPK1/3-MLKL83. Sulla base dei risultati sopra riportati, si propone che l'effetto anti-necroptotico della baicalina rappresenti uno dei meccanismi fondamentali alla base delle sue proprietà antinfiammatorie e citoprotettive. In precedenza, la cardamonina (2), una calcane attiva derivata da Alpinia katsumadai, è stata trovata in modo significativo per inibire in modo significativo TNF-α più la necroptosi indotta da SM-164 e z-VAD-FMK (TSZ) nelle cellule adenocarcinomate del colon umano HT29 e nelle cellule fibroblastiche di topo L929. Le indagini meccanicistiche hanno inoltre dimostrato che la cardamonina si è legata alle chinasi RIPK1/3, sopprimendo la fosforilazione RIPK1/3 indotta da TSZ, l'assemblaggio dei necrosomi e la fosforilazione MLKL, migliorando così la rottura della barriera epiteliale e la necroinfiammazione nei topi84 della colite indotta dalla DSS. In modo interessante, la cardamonica è stata trovata in grado di sopprimere l'attivazione 85 dell'inflammasoma NLRP3. Dato che la necroptosi induce l'attivazione di NLRP3 tramite efflusso dipotassio 17, si suggerisce che l'inibizione di NLRP3 mediata dalla cardamonina possa essere in parte attribuibile alla sua inibizione della necroptosi. Inoltre, l'esperetina (3), un flavonoide bioattivo presente negli agrumi, ha dimostrato di alleviare la colite indotta dal DSS intubando la fosforilazione di RIPK3 e MLKL86. Tuttavia, il suo bersaglio molecolare preciso resta da chiarire.
La luteolina (4) è un composto flavonoide abbondantemente presente in piante medicinali come il crisantemo indicum e il sedano, che presenta proprietà antinfiammatorie e antiossidanti. Uno studio recente ha confermato che la luteolina ha mitigato la necrotosi indotta da desametasone nelle cellule endoteliali microvascolari ossee (BMEC) sopprimendo la fosforilazione della segnalazione RIPK1/3-MLKL 87. Inoltre, il suo analogo, la luteolin-7-O-β-D-glucuronide (5), un glicoside flavonoide derivato da Ixeris sonchifolia (Bge.) È stato riscontrato che Hance allevia il danno ischemico cerebrale indotto dalla privazione di ossigeno-glucosio (OGD) e l'occlusione dell'arteria cerebrale media (MCAO) nei ratti, intubando l'espressione proteica di RIPK3 e MLKL88. L'Oroxyloside (6) è un glicoside flavonoide isolato da Scutellaria baicalensis, che ha significativamente migliorato il danno epatico acuto indotto da APAP nei topi, potenzialmente tramite l'inibizione parziale della regolazione all'alza mediata dalla c-Jun N-terminal chinasi (JNK) di RIPK3 e MLKL89. L'idrato di Morin (7), un flavonoide naturale principalmente isolato dalla famigliadelle Moraceae 90, ha dimostrato efficacia nell'alleviare la malattia di Huntington indotta dall'acido 3-nitropropionico nei ratti. Questo effetto è stato ottenuto attraverso l'inibizione dell'espressione del TNF-α striatali e la fosforilazione di RIPK1/3 e MLKL, contribuendo così alle sue proprietà antinfiammatorie echemoprotettive 37. Inoltre, la wogonina (8), un altro componente attivo di Scutellaria baicalensis, è stata in grado di attenuare la necrotosi indotta dal cisplatino nei TECs umani HK2 e l'AKI nei topi legandosi a RIPK1, sopprimendo così l'espressione di RIPK1/3 e la fosforilazionedi MLKL 91. Inoltre, la quercetina flavonoide, ampiamente distribuita (9), ha ovviamente alleviato la necroptosi indotta da H/R nei cardiomiociti primari del topo e il danno I/R miocardico nei topi attivando l'attività della deacetilasi della Sirtuin 5 (SIRT5), portando alla riduzione della sottounità catalitica della proteina chinasi attivata dal DNA (DNA-PKcs) e dell'espressioneMLKL 92. Oltre ai cardiomiociti, gli oligodendrociti sono sensibili alla necroptosi, che contribuisce al deficit neurologico nelle lesioni del midollo spinale (LME). È stato riscontrato che la quercetina inibisce la necroptosi degli oligodendrociti indotta dalla microglia M1 riducendo l'espressione di RIPK3 e la fosforilazione di MLKL, migliorando così il recupero funzionale dopo SCI93. Nel frattempo, l'effetto antinfiammatorio dellaquercetina 94, precedentemente ampiamente segnalato, potrebbe essere strettamente correlato al suo ruolo nell'inibizione della necroptosi. Questi risultati evidenziano collettivamente i flavonoidi come promettenti inibitori della necrottosi, anche se i loro meccanismi tessuti specifici e la loro traduzione clinica richiedono ulteriori approfondimenti. Inoltre, gli effetti biologici riportati e i meccanismi molecolari di questi inibitori della necrotosi provenienti da flavonoidi naturali sono riassunti nella Tabella 1.
Terpenoidi
La patogenesi della nefropatia diabetica è anch'essa associata all'attivazione della necroptosi. La Paeoniflorin (10), principale componente attivo monoterpenico della Paeonia lactiflora, alleviava la necroptosi del podocite di topo indotta da alto glucosio legandosi a TNFR1 e promuovendo la sua degradazione, inibendo così l'attivazione a valle di RIPK1/3-MLKL, proteggendo infine contro la nefropatia diabetica indotta da streptozotocina (STZ) neitopi 95. Inoltre, è stato dimostrato che il paeoniflorin interagisce con la proteina 3 (α TNFAIP3), che induce il fattore di necrosi tumorale (), un enzima che modifica l'ubiquitina, promuovendo così l'interazione TNFAIP3-RIPK3. Questa interazione favorisce la formazione del complesso TNFAIP3-RIPK3, inibisce la fosforilazione di RIPK3 e MLKL e allevia infine l'AKI indotta da cisplatino/lansoprazolo neitopi 96. Nel frattempo, l'aucubin (11), un iridoide attivo isolato da Eucommia ulmoides e Plantago asiatica, ha soppresso la necroptosi neuronale inibendo l'espressione proteica di RIPK1 e MLKL, contribuendo alla mitigazione dello stato epilettico indotto dal litio-pilocarpino neiratti 97. Genipin (12), un altro iridoide principalmente proveniente da Gardenia jasminoides, è stato segnalato come un effetto epatoprotettivo, anche se il suo meccanismo è rimasto poco chiaro. Seo e compagnia. ha rivelato che la genipina esercitava effetti protettivi contro il danno infiammatorio epatico indotto da LPS/D-galattosamine (GalN) regolando al ribasso l'espressione della proteina RIPK3, inibendo l'assemblaggio del necrosoma RIPK1/3 e sopprimendo la fosforilazione MLKL, attenuando così l'attivazione98 dell'inflammasoma NLRP3. L'artesunato (13), un derivato sesquiterpenico lattone dell'artemisinina, è stato approvato per il trattamento dellamalaria 99. Lei et al. ha rivelato che l'artesunato ha migliorato l'AKI indotta dal cisplatino nei topi intubando la fosforilazione della via pro-necroptotica RIPK1/3-MLKL e della via pro-infiammatoria NF-κB p65. In particolare, modelli di co-coltura di TEC di topo e BMDM esposti a LPS hanno confermato che l'effetto inibitorio dell'artesunato sulla necroptosi e infiammazione delle TEC era mediato dalla soppressione della proteina Mincle nelle BMDM100.
Il Tanshinone I (14), un composto diterpenoide derivato da Salvia miltiorrhiza Bunge (Danshen), è stato identificato come agente cardioprotettivo. Zhou et al. hanno inoltre dimostrato che il tanshinone I soppresse efficacemente la necrotosi indotta da tert-butil idroperossido (t-BHP) nelle cellule miocardiche H9c2 del ratto, inibindo l'attivazione dell'asse RIPK1/3-MLKL, mitigando così la lesione I/R miocardica neiratti 101. Inoltre, il Tanshinone I ha alleviato lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale attivando il fattore nucleare eritroide 2 correlato (Nrf2)-eme ossigenasi-1 (HMOX1)/NAD(P)H: quinone oxidoredutasi-1 (NQO1), contribuendo ai suoi effetti anti-necroptotici ecardioprotettivi 101. Inoltre, lo screening fenotipico ha identificato il diterpenoide kongensina A (15) di Croton kongensis come un potente inibitore della necroptosi. Curiosamente, la kongensina A si è legata covalentmente alla cisteina 542/420 (Cys542/420) della proteina da shock termico 90 (HSP90), interrompendo selettivamente la sua funzione chaperona senza influenzare l'attività dell'ATPasi. Questo meccanismo covalente inibiva specificamente l'attivazione della chinasi cliente RIPK3 e la successiva fosforilazione di MLKL, sopprimendo così la necrottosi indotta da TSZ nelle celluleHT29 102.
Basandosi sul ruolo fondamentale di HSP90 nella regolazione della necroptosi, diversi inibitori naturali noti di HSP90 possono anche mostrare attività anti-necroptotica. Ad esempio, il celastrolo (16), il triterpenoide pentaciclico bioattivo di Tripterygium wilfordii , è stato trovato in grado di inibire l'espressione proteica di RIPK3 e MLKL, alleviando così la necroptosi e mitigando la colite indotta da DSS neitopi 103. Inoltre, il celastrolo è stato riscontrato in grado di inibire la necroptosi indotta da TSI nelle cellule J774A.1 e nelle BMDM bloccando la disfunzione mitocondriale e la fosforilazione di RIPK1/3 e MLKL, riducendo così la pancreatite acutaindotta dalla caeruleina nei topi 104. Uno studio precedente ha rivelato che il celastrolo interrompe la formazione del complesso105 dell'omologo del ciclo di divisione 37 delle cellule HSP90 (CDC37), inibendo così la sua attività ATPasi e bloccandone la funzione di accompagnatore per chinasi come RIPK3 e MLKL. Curiosamente, la pristimerina (17), un analogo del celastrolo, ha dimostrato di sopprimere la necroptosi indotta da TSZ nelle cellule HT29 inibendo l'attivazione della segnalazione RIPK1/3-MLKL, migliorando così la colite acuta indotta da DSS neitopi 106. Si ipotizzava ragionevolmente che il pristimerin potesse esercitare un effetto anti-necroptotico prendendo di mira l'HSP90. Inoltre, l'acido ursolico (18), un triterpenoide ubiquitario, è stato riscontrato che inibisce la necroptosi sopprimendo l'espressione di RIPK1 e la fosforilazione di RIPK3 e MLKL. L'acido ursolico attenuava anche la necroinfiammazione inibindo la via HMGB1-TLR4-NF-κB, riducendo così la necroptosi indotta da OGD/reperfusion (OGD/R) nelle cellule epiteliali intestinali (IEC) e le lesioni intestinali indotte da I/R. In modo cruciale, l'attività anti-necroptotica mediata dall'acido ursolico era associata all'inibizione della fosforilazione107 del trasduttore di segnale e attivatore della trascrizione 3 (STAT3). Messi insieme, questi terpenoidi naturali dimostrano una potente attività anti-necroptotica inibendo direttamente o indirettamente la via RIPK1/3-MLKL, sopprimendo lo stress ossidativo e bloccando la segnalazione STAT3, come riassunto nella Tabella 2.
Alcaloidi
Gli alcaloidi sono una classe di composti organici basici contenenti azoto, prevalentemente presenti in natura, la maggior parte dei quali possiede attività antinfiammatorie e antitumorali. Aloperine (19) è un alcaloide antinfiammatorio isolato da Sophora alopecuroides, che mostra un evidente effetto protettivo nei topi ALI indotti da LPS. Cui et al. hanno scoperto che l'aloperina soppresse la fosforilazione indotta da LPS di RIPK1/3 e MLKL e inibiva il legame di RIPK3 al complesso piruvato deidrogenasi (PDC) nelle AEC di topo MLE-12, bloccando così la necroptosi, l'attivazione di NF-κB e la produzione di ROS, alleviando infine ALI108. L'aurantiamide (20), un composto amidico derivato da Portulaca oleracea, ha mostrato una significativa inibizione della necroptosi nelle cellule HK2 stimolate da H/R e LPS, mitigando così l'AKI indotta da I/R e sepsi. Meccanicamente, l'aurantiamide esercitava la sua funzione legandosi e inibendo il recettore peptidico rilasciante di gastrine (GRPR), sopprimendo così sia la via necroptotica RIPK1/3-MLKL sia la cascata pro-infiammatoriaNF-κB 109. La neferina (21), un alcaloide bisbenzilisochinolinico di Nelumbo nucifera, protegge i topi dalla colite indotta dal DSS. Wu et al. ha inoltre rivelato che il suo effetto anticolite era collegato all'inibizione della fosforilazione di RIPK3 e MLKL, nonché alla necroptosi110. Inoltre, la piperlongumina (22), alcaloide attivo di Piper longum, ha efficacemente inibito la necroptosi indotta da TSZ nelle cellule HT29 e nelle cellule di Jurkat carenti di FADD bloccando la fosforilazione di RIPK1, migliorando così la sindrome di risposta infiammatoria sistemica indotta da TNF α (SIRS) neitopi 111. Poiché la piperlongumina mostra miglioramenti nella colite sperimentale, nell'ALI e nella lesione I/R 112, associate alla necroptosi, si ipotizza che la sua attività anti-necroptotica possa contribuire all'efficacia terapeutica in queste malattie. Le attività biologiche e i meccanismi molecolari sottostanti di questi inibitori naturali della necrotosi derivati dagli alcaloidi sono raccolte nella Tabella 3.
Fenoli
I fenoli sono caratterizzati come composti organici contenenti uno o più gruppi idrossilici direttamente legati a una struttura ad anello benzenico (anello aromatico). Curcumina (23) è un polifenolo naturale estratto dalla curcuma, noto per le sue proprietà antinfiammatorie, antiossidanti e antitumorali, oltre che per la sua applicazione come colorante alimentare113. Il team di Zhang ha scoperto che la curcumina inibiva la necroptosi indotta da TSZ nelle cellule HT29 e alleviava i sintomi di SIRS nei topi indotti da TNF-α più z-VAD-FMK, oltre alla colite indotta da DSS. L'analisi meccanicistica rivelò che la curcumina si legava direttamente a RIPK3, sopprimendone la fosforilazione, la formazione dei necrosomie e la fosforilazione MLKL114. Questa scoperta offre una nuova visione meccanicistica sugli effetti antinfiammatori della curcumina. Acido gallico (24), un polifenolo attivo importante presente in Phyllanthus emblica e Chinese gallnuts, è riconosciuto per i suoi effetti protettivi contro danni al fegato indotti da vari stimoli115. Zhou et al hanno dimostrato che l'acido gallico proteggeva efficacemente gli epatociti umani immortalizzati LO2 dai danni indotti dall'etanolo attivando Nrf2 e inibendo la segnalazione necroptotica mediata da RIPK1/3116. Analogamente, Liu et al. hanno scoperto che l'acido gallico mostrava effetti neuroprotettivi sopprimendo l'espressione di RIPK1/3 e la necroptosi in un modello ratto di neuroinfiammazione indotta da iniezione intracerebrale LPS117. Resveratrolo (25), un altro rinomato polifenolo naturale presente nell'uva, nelle bacche e nelle noci, è celebre per i suoi benefici antiossidanti, antinfiammatori e cardiovascolari118,119. Il team di Zhong ha rivelato che i meccanismi anti-necroptotici hanno contribuito agli effetti cardioprotettivi mediati dal resveratrolo. Meccanicamente, il resveratrolo ha soppresso l'espressione di TNF-α, RIPK1/3 e la fosforilazione MLKL nelle cellule H9c2 sfidate H/R, inibendo così la necroptosi nella lesione miocardica indotta da I/R120. Inoltre, l'azione anti-necroptotica mediata dal resveratrolo è stata contribuita alla sua attivazione di SIRT1, inibendo così l'acetilazione di RIPK1 e la successiva fosforilazione MLKL, prevenendo infine la fibrillazione atriale correlata all'età nei ratti121. Pterestilobene (26), un analogo del resveratrolo dimetilato presente in uva e bacche, mostra sia attività antiossidante che effetti epatoprotettivi. Shao et al. La necroptosi proposta ha partecipato all'effetto protettivo mediato da pterostilbene contro la malattia epatica alcolica. Meccanicamente, lo pterostilbene inibiva la necroptosi regolando l'espressione di SIRT2, che soppresse l'espressione e la traslocazione nucleare del fattore nucleare delle cellule T attivate 4 (NFATc4) e la successiva espressione di RIPK3 nelle cellule LO2 trattate con etanolo. Inoltre, l'inibizione di RIPK3 mediata da pterostilbene ha contribuito anche alla sua azione antiossidante attivando la via Nrf2-HMOX1/NQO1122. Teaflavina (27), un composto polifenolico formato durante la fermentazione del tè nero, non solo rappresenta un indicatore chiave di qualità del tè nero, ma è stato anche dimostrato che produce numerosi benefici per la salute, tra cui proprietà antiossidanti, ipolipidemiche e protettive cardiovascolari123. Zhou et al. hanno rivelato che la teaflavina soppresse efficacemente la necroptosi indotta dal TSI nei podociti MPC5 e la necroptosi indotta da LPS/IDN-6556 nei BMDM, attenuando così l'AKI indotta dal cisplatino nei topi. La soppressione della necroptosi mediata dalla teaflavina era associata non solo all'inibizione dell'ubiquitinazione di RIPK1/3 e della fosforilazione di RIPK1/3-MLKL, ma comportava anche l'alleviamento della disfunzione mitocondriale e dell'accumulo di ROS124. Inoltre, questa attività anti-necroptotica può anche essere alla base degli effetti protettivi cardiovascolari della teaflavina. Insieme, questi fenoli naturali mostrano effetti anti-necroptotici sopprimendo la segnalazione RIPK1/3-MLKL e attivando la via Nrf2, riassunti in Tabella 3.
Altri
Oltre alle principali classi di prodotti naturali menzionate sopra, sono stati segnalati anche diversi altri tipi di piccole molecole naturali che mostrano effetti anti-necroptotici. Ad esempio, l'arctiin (28), un composto lignano abbondante nella bardana, si è riscontrato che esercita effetti antinfiammatori e antiossidanti inibendo la viaNF-κB 125. Uno studio recente ha rivelato che l'arctiin proteggeva significativamente contro lesioni miocardiche indotte da I/R, che erano associate all'inibizione della necrotosi cardiomiocitaria. Gli studi meccanicistici suggeriscono inoltre che l'arctiin possa legarsi a RIPK1 e MLKL, sopprimendo così l'attivazione della cascata RIPK1/3-MLKL indotta da I/R 126. Oltre alla lesione miocardica indotta da I/R, l'ipossia ad alta quota può anche scatenare gravi danni miocardici, strettamente associati alla necroptosi. Il derivato fenilpropanoide eleuteroide B (29), isolato da Acanthopanax senticosus, è stato trovato attivare la via antiossidante Nrf2-HMOX1, riducendo così l'espressione proteica RIPK1/3 e la fosforilazione MLKL, alleviando infine la necroptosi nelle cellule H9c2 esposte all'ipossia e nei ratti da lesione miocardica indotta ad altaquota 127. Inoltre, simile al celastrolo, l'acido gambogico (30), un derivato principale dello xantone di Garcinia hanburyi, è anche in grado di inibire l'ATPasi di HSP90 e bloccare nettamente la necroptosi indotta da TSZ nelle cellule HT29 e la colite indotta da DSS nei topi. Meccanicamente, l'acido gambogico non ha influenzato l'attività chinasi di RIPK1/3 e MLKL, ma ha bloccato la loro fosforilazione mirando a HSP90128. Inoltre, l'indolo-3-carbinolo (31), un composto indolico derivato da verdure crucifere tra cui cavolo, broccoli e cavolfiore, ha dimostrato di mitigare la colite inibendo la necroptosi e le risposte infiammatorie negli IE umani NCM460 incubati con TSZ. A differenza degli inibitori di HSP90, l'indolo-3-carbinolo ha attivato il recettore degli idrocarburi arilici (AhR) per indurre l'espressione proteica di cIAP1 e dell'inibitore legato all'X dell'apoptosi (XIAP), favorendo l'ubiquitinazione di RIPK1 e prevenendo la formazionedel necrosoma 129. Le evidenze collettive dimostrano che questi composti naturali esercitano i loro effetti anti-necroptotici attraverso l'inibizione della via di segnalazione RIPK1/3-MLKL e l'attivazione della via antiossidante Nrf2, come documentato nella Tabella 3.
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Negli ultimi due decenni, i progressi sostenuti nella ricerca sulla necroptosi hanno rivelato numerosi composti naturali che dimostrano effetti inibitori sulla necroptosi in diversi modelli sperimentali. Poiché la necroptosi è mediata principalmente dall'asse di segnalazione RIPK1/3-MLKL, dalla disfunzione mitocondriale e dallo stress ossidativo, la maggior parte degli inibitori naturali della necrotosi identificati influenza questa via attraverso la regolazione diretta o indiretta delle...
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Questo lavoro è stato sostenuto dalla Natural Science Foundation della provincia del Sichuan dal Dipartimento di Scienza e Tecnologia della provincia del Sichuan (2024NSFSC0698) e dal Joint Innovation Fund della Health Commission di Chengdu e dall'Università di Medicina Tradizionale Cinese di Chengdu (WXLH20243022 e WXLH202403103).
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