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Articolo metodologico

Esiti clinici della monoterapia anti-VEGF rispetto alla terapia combinata nell'edema maculare diabetico: uno studio di coorte retrospettiva

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DOI:

10.3791/70675

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30 aprile 2026

 ,  , 
1Department of Ophthalmology, Guangdong Provincial People's Hospital, Guangdong Academy of Medical Sciences, Southern Medical University, 2Department of Ophthalmology, Huizhou Third People's Hospital, Guangzhou Medical University, 3Zhongshan Ophthalmic Center, Sun Yat-sen University, (State Key Laboratory of Ophthalmology), (Guangdong Provincial Key Laboratory of Ophthalmology and Visual Science)

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Qui presentiamo uno studio retrospettivo (n=200) che confronta la terapia anti-VEGF con la terapia combinata, che ha mostrato guadagni iniziali più rapidi con la terapia combinata, ma nessun beneficio sostenuto a 6 mesi e rischi maggiori di pressione intraoculare elevata e progressione della cataratta.

Abstract

L'edema maculare diabetico (DME) è una delle principali cause di cecità che coinvolge perdite di fattori di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e infiammazione. Questo studio retrospettivo a coorte monocentrico ha valutato l'efficacia e la sicurezza della monoterapia anti-VEGF intravitrea rispetto alla terapia combinata con impianto anti-VEGF più desametasone nel DME. Sono stati inclusi in totale 200 pazienti (un occhio per paziente) trattati tra gennaio 2021 e dicembre 2024, con 100 che hanno ricevuto monoterapia anti-VEGF e 100 hanno ricevuto terapia combinata. Acuità visiva corretta (BCVA), spessore maculare centrale (CMT), eventi avversi e qualità della vita (NEI-VFQ-25) sono stati valutati al punto di partenza e a 1, 3 e 6 mesi. A 1 e 3 mesi, il gruppo di terapia combinata ha mostrato un miglioramento più rapido nel BCVA (0,53±0,14 vs. 0,61±0,14 a 1 mese; 0,46±0,13 vs. 0,53±0,12 a 3 mesi) e nella CMT (342±52 μm vs. 380±55 μm a 1 mese; 315±48 μm vs. 345±50 μm a 3 mesi) rispetto al gruppo di monoterapia (tutti P < 0,05). insieme a un tasso di risposta rapida più elevato (68,0% contro 42,0%, P < 0,001). Tuttavia, queste differenze non erano più significative a 6 mesi. Il gruppo di terapia combinata ha presentato tassi più alti di pressione intraoculare elevata (18% contro 6%, P < 0,05) e progressione della cataratta (12% contro 3%, P < 0,05). In conclusione, la terapia combinata è stata associata a un miglioramento precoce più rapido dell'acuità visiva e della risoluzione dell'edema maculare nei primi 3 mesi, ma questo vantaggio precoce non è stato sostenuto a 6 mesi ed è stato accompagnato da un aumento dei rischi di pressione intraoculare elevata e progressione della cataratta.

Introduzione

L'edema maculare diabetico (DME), una delle complicazioni microvascolari più gravi della retinopatia diabetica (DR), è diventato la principale causa di perdita irreversibile della vista e cecità legale tra gli adulti in giovane etàlavorativa nel mondo. L'aumento persistente della prevalenza globale del diabete ha portato a un aumento del carico di DME, ponendo gravi sfide alla qualità della vita individuale e ai sistemi sanitari pubblici. I dati epidemiologici confermano che la prevalenza del DME raggiunge il 10% tra individui con una storia ventennale di diabete. Il rischio di questa condizione è direttamente correlato al livello glicemico, al controllo della pressione sanguigna e dei lipidi, rendendo la gestione sistematicacruciale 2.

La fisiopatologia della DME coinvolge un processo infiammatorio cronico e di basso grado con molteplici vie di segnalazione. Il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) svolge un ruolo centrale nella patogenesi della DME, principalmente inducendo un marcato aumento della permeabilità vascolare e compromettendo la barriera sangue-retinica attraverso la rottura delle giunzioni stretteinter-endoteliali 3. In questo caso, le iniezioni intravitree di anti-VEGF (come ranibizumab, aflibercept o bevacizumab) riducono rapidamente le perdite vascolari neutralizzando specificamente il VEGF. Negli ultimi dieci anni, sono stati stabiliti come il trattamento standard di prima linea per la DME con coinvolgimento foveale. La loro efficacia nel migliorare l'acuità visiva è stata dimostrata in numerosi grandi studi clinici randomizzati controllati 4,5,6.

Tuttavia, i limiti della monoterapia anti-VEGF sono gradualmente diventati evidenti. Innanzitutto, circa il 30–40% dei pazienti continua a sperimentare edema maculare persistente o ricorrente nonostante un adeguato trattamento anti-VEGF, un fenomeno spesso definito "resistenzaal trattamento 7". Ciò suggerisce che meccanismi al di fuori della via VEGF, in particolare l'infiammazione, contribuiscono alla malattia. Sono stati osservati livelli elevati di mediatori infiammatori come interleuchina-6 (IL-6), interleucina-8 (IL-8) e proteina chemoattraente monocita-1 (MCP-1) nell'umore vitreo e acquoso dei pazienti con DME, e questi fattori possono compromettere la funzione della barriera sanguigno-retinica. Pertanto, per i sottotipi di DME con una componente infiammatoria prominente, l'inibizione del VEGF da sola può essere insufficiente. In secondo luogo, il trattamento anti-VEGF richiede iniezioni frequenti e un seguito ravvicinato, imponendo oneri significativi di tempo e risorse economiche ai pazienti e ai sistemi sanitari, il che può ridurre l'aderenza al trattamento e influire sugli esiti visivi a lungo termine.

Per superare queste sfide, i ricercatori hanno rivolto la loro attenzione ai corticosteroidi (SC), che offrono effetti antinfiammatori ad ampio spettro e aiutano a stabilizzare la barrieraemato-retinica. Gli impianti intravitreici di desametasone garantiscono un rilascio prolungato del farmaco fino a sei mesi, riducendo potenzialmente la frequenza del trattamento. Nonostante la loro notevole efficacia nella riduzione dello spessore maculare centrale (CMT) e la loro inclusione in più linee guida terapeutiche per la DME, la loro applicazione clinica rimane vincolata da due effetti avversi primari: l'elevazione secondaria della pressioneintraoculare 9,10.

In questo contesto, il concetto di "terapia combinata" è emerso come una potenziale strategia nel trattamento della DME. La logica teorica è che gli agenti anti-VEGF mirano alla via VEGF per controllare le perdite acute, mentre i corticosteroidi forniscono effetti antinfiammatori più ampi che potrebbero affrontare le vie non dipendenti dalVEGF 11,12. Questo approccio è stato ipotizzato come offrire una risoluzione anatomica più rapida e potenzialmente ridurre la frequenza del trattamento13. Tuttavia, introduce anche rischi ben noti legati ai corticosteroidi, tra cui aumento della pressione intraoculare e progressione della cataratta. Considerati questi compromessi, il valore clinico della terapia combinata rimane oggetto di esame. Questo studio di coorte retrospettivo mirava quindi a confrontare l'efficacia e la sicurezza della monoterapia anti-VEGF rispetto alla terapia combinata con impianto anti-VEGF più desametasone nei pazienti con DME, concentrandosi sugli esiti precoci rispetto a quelli a medio termine e sul compromesso tra beneficio terapeutico e rischi correlati ai corticosteroidi.

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Protocollo

Questo studio è stato approvato dall'Institutional Review Board (IRB) dell'Ospedale Popolare Provinciale del Guangdong (Approvazione n.: GY--20200618). Questo studio clinico rispetta le normative etiche pertinenti, come la Dichiarazione diHelsinki 14 e gli standard internazionali di etica della ricerca. Il consenso informato è stato rinunciato per questa analisi retrospettiva dei dati clinici anonimizzati, con tutti gli identificatori rimossi per garantire la privacy.

1. Selezione del paziente e valutazione preoperatoria (Figura 1)

I potenziali pazienti sono stati selezionati per una diagnosi di DME che coinvolge il centro, confermata tramite tomografia di coerenza ottica (OCT) e definita come CMT > 300 μm. La diagnosi di diabete mellito di tipo 2 è stata confermata e il BCVA è stato verificato tra 0,05 e 0,5 sul grafico di Snellen (circa 1,3-0,3 logaritmo dell'angolo minimo di risoluzione (LogMAR)). Ai fini dello studio, il BCVA è stato misurato utilizzando la tabella Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) e convertito in unità LogMAR per l'analisi, fornendo equivalenti Snellen per riferimento clinico.

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Figura 1: Diagramma di flusso di ricerca. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

La coorte di studio è stata stabilita applicando criteri di inclusionepredefiniti 15. Sono stati inclusi solo i pazienti con edema maculare centrale (CMT > 300 μm) confermato tramite OCT. I pazienti dovevano avere diabete di tipo 2 e un BCVA di base compreso tra 0,05 e 0,5 nella cartella di Snellen. Inoltre, sono stati inclusi solo i pazienti con dati clinici completi e una durata di follow-up pianificata di ≥6 mesi.

Sono stati applicati criteri di esclusione per garantire la sicurezza del paziente e la validità delprotocollo 16,17. I pazienti con una storia di intervento chirurgico intraoculare o trattamento laser nell'occhio studiato negli ultimi sei mesi sono stati esclusi. Sono stati esclusi anche i pazienti con patologie oculari coesistenti come glaucoma, degenerazione maculare neovascolare legata all'età o occlusione vascolare retinica nell'occhio dello studio. Sono stati esclusi individui con nota ipersensibilità a qualsiasi componente di ranibizumab, aflibercept o desametasone, così come le donne incinte o in fase di allattamento.

È stata effettuata una stima post-hoc della dimensione del campione per valutare l'adeguatezza statistica del dataset retrospettivo. Per il calcolo è stato utilizzato il softwarestatistico 18 , basato sulla misura primaria di efficacia (variazione del BCVA dal basamento a 6 mesi), con un livello di significatività (α) di 0,05 (a due code) e un potere statistico (1 – β) di 0,8, assumendo un grande effetto (d=0,8) basandosi sulla letteraturarilevante 19. La dimensione minima stimata del campione era di 58 pazienti per gruppo (totale 116). Per tenere conto di un potenziale tasso di abbandono di circa il 20% e per consentire analisi esplorative di sottogruppi, abbiamo arruolato 100 pazienti per gruppo. Questa dimensione del campione fornisce una potenza statistica adeguata per le analisi primarie e secondarie.

In questo studio sono stati arruolati in totale 200 pazienti, con 100 pazienti assegnati a ciascun gruppo di trattamento. Per i pazienti con DME bilaterale, è stato selezionato solo l'occhio dello studio che soddisfa i criteri di inclusione per l'analisi. Se entrambi gli occhi erano idonei, l'occhio con il BCVA di base peggiore veniva designato come occhio di studio per evitare il bias di correlazione all'interno del paziente.

Follow-up e completezza dei dati. Tutti i 200 pazienti arruolati hanno completato il periodo di follow-up di 6 mesi. Non sono stati persi pazienti durante il follow-up e non mancavano dati per gli endpoint primari di efficacia e sicurezza. Pertanto, non erano necessari metodi di imputazione.

Assegnazione di gruppo di trattamento
La scelta del trattamento è stata determinata dall'oculista responsabile sulla base di una valutazione clinica completa, che include la gravità della malattia, le caratteristiche infiammatorie (ad esempio, presenza di essudati duri o edema cistoideo durante l'OCT), la preferenza del paziente e le considerazioni economiche. I pazienti con storia di glaucoma o opacità significativa del cristallino erano più propensi a ricevere monoterapia anti-VEGF per evitare eventi avversi correlati ai corticosteroidi. Tutte le decisioni terapeutiche sono state prese prima e indipendentemente dal disegno dello studio.

Distribuzione di agenti anti-VEGF. Ranibizumab e aflibercept sono stati usati in entrambi i gruppi. La distribuzione di questi agenti tra i gruppi è riportata nella sezione Risultati (Dati aggiuntivi sull'esposizione al trattamento). La scelta dell'agente anti-VEGF non è stata controllata nell'analisi, e questa eterogeneità è riconosciuta come una limitazione.

Somministrazione del trattamento
Tutte le iniezioni intravitree sono state effettuate in un contesto sterile di sala operatoria. Le procedure sono state eseguite da un oculista esperto. È stata somministrata un'anestesia topica preoperatoria e è stata eseguita una antisepsia di routine del sacco congiuntivale. Sono state prescritte colliri antibiotici topici postoperatori per prevenire infezioni.

Per i pazienti assegnati al gruppo di terapia combinata, il trattamento iniziale consisteva nella somministrazione nello stesso giorno sia dell'agente anti-VEGF (ranibizumab 0,5 mg o aflibercetto 2 mg) sia dell'impianto intravitreo di desametasone (0,7 mg). L'agente anti-VEGF è stato somministrato prima tramite iniezione intravitrea, seguito dalla somministrazione dell'impianto di desametasone in un quadrante separato utilizzando il sistema di iniettore dedicato. I pazienti sono stati classificati come in terapia combinata se hanno ricevuto almeno un impianto di desametasone durante il periodo di follow-up di 6 mesi. In questo studio, tutti i pazienti del gruppo combinato hanno ricevuto l'impianto al momento della fase basale, con 32 pazienti (32,0%) che hanno ricevuto un secondo impianto al terzo mese a causa di edema ricorrente. A differenza del gruppo di monoterapia, il gruppo di terapia combinata non ha ricevuto una fase di carico di iniezioni anti-VEGF trimestrali, poiché l'impianto di desametasone era previsto fornire una copertura antinfiammatoria sostenuta durante il periodo iniziale di trattamento. Per i trattamenti successivi, la riiniezione anti-VEGF seguiva un regime Treat-and-Extend (T&E) o Pro Re Nata (PRN) (criteri dettagliati descritti di seguito). La riimplantazione dell'impianto di desametasone è stata considerata in base alla sua durata di efficacia (tipicamente ogni 4–6 mesi) e alle evidenze cliniche di edemaricorrente 20.

Per quanto riguarda la fattibilità di questo regime combinato, in Cina la somministrazione simultanea di agenti anti-VEGF intravitrei e impianto di desametasone nello stesso giorno viene rimborsata dal sistema nazionale di assicurazione sanitaria per pazienti che soddisfano specifici criteri clinici, inclusi i centri che coinvolgono DME con risposta documentata inadeguata alla monoterapia o presenza di caratteristiche infiammatorie significative.

Nel gruppo anti-VEGF in monoterapia, sono state somministrate solo iniezioni anti-VEGF intravitree (ranibizumab o aflibercept). Il trattamento è stato avviato con una fase di carico di iniezioni trimestrali. Successivamente, la reiniezione anti-VEGF ha seguito gli stessi criteri T&E o PRN descritti per il gruppo di terapia combinata. In particolare, nel regime T&E, l'intervallo di iniezione è stato esteso di incrementi di 2 settimane in assenza di attività malata (CMT stabile o diminuita, nessun nuovo liquido durante l'OCT e BCVA stabile), fino a un massimo di 12 settimane. Nel regime PRN, la reiniezione è stata effettuata al raggiungimento di uno qualsiasi dei seguenti requisiti: (1) aumento della CMT di ≥50 μm dal valore più basso registrato, (2) liquido intraretinico o subretinico nuovo o persistente su OCT, o (3) calo del BCVA di ≥5 lettere rispetto alla visitaprecedente 21.

Procedure di osservazione e misurazione
Gli endpoint primari di efficacia sono stati valutati al punto di partenza, 1, 3 e 6 mesi dopo il trattamento. Il BCVA è stato misurato utilizzando una tabella ETDRS standard o equivalente in condizioni di illuminazione standardizzate, e i risultati sono stati convertiti in unità LogMAR per la registrazione e l'analisi22. La CMT è stata misurata utilizzando OCT nel dominio spettrale, con il software integrato del dispositivo utilizzato per calcolare lo spessore medio della retina all'interno di un sottocampo centrale di 1 mm di diametro centrato sulla fovea. La risposta al trattamento è stata definita e valutata come segue: "Risposta Rapida" è stata definita come una riduzione della CMT di ≥100 μm alla visita di 1 mese rispetto alla linea di base, mentre la "Risposta Efficace" è stata definita come un miglioramento della BCVA di ≥5 lettere (≈0,1 LogMAR) e una riduzione della CMT del ≥20% alla visita di 6 mesi rispetto alla lineadi base di 23. Le modifiche del cristallino sono state quantificate utilizzando la tomografia di coerenza ottica del segmento anteriore (AS-OCT) per misurare lo spessore del cristallino (LT) e la densità del cristallino (LD) a ogni visitadi follow-up 24. Gli esiti per la cataratta sono stati analizzati solo negli occhi fagici alla base (cioè, i pazienti con precedente intervento di cataratta o afacia sono stati esclusi dalle analisi specifiche del cristallo). Lo stato di base dell'obiettivo era comparabile tra i gruppi (Tabella 1) e non è stato effettuato alcun aggiustamento per lo stato dell'obiettivo oltre questa esclusione.

Gli indicatori di sicurezza sono stati monitorati a ogni visita di follow-up. La pressione intraoculare (IOP) è stata misurata utilizzando un tonometore calibrato, e qualsiasi elevazione definita come IOP > 25 mmHg o un aumento di >10 mmHg rispetto alla base èstata registrata a 25. La lente è stata valutata tramite biomicroscopia a lampada a fessura e ogni nuova comparsa o progressione della cataratta è stata documentata e classificata secondo il Lens Opacities Classification System III (LOCS III)26. Tutti gli eventi avversi, inclusi gravi reazioni avverse come endoftalmite, distacco di retina o cheratite infettiva, sono statidocumentati 27. La qualità della vita è stata valutata utilizzando la versione cinese validata del National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25 (NEI-VFQ-25)27. Il questionario è stato somministrato da personale di ricerca formato al momento della base e a ogni visita di follow-up (1, 3 e 6 mesi) in modo standardizzato.

Gestione dei dati e analisi statistica
L'analisi statistica è stata effettuata utilizzando software appropriato. I dati quantitativi normalmente distribuiti sono stati presentati come deviazione media ± standard (x̄ ± s). Le variabili continue tra i due gruppi di trattamento in ogni momento sono state confrontate utilizzando i test t dei campioni indipendenti. Per valutare l'effetto complessivo del trattamento nel tempo e valutare l'interazione tra gruppo terapeutico e tempo, è stata eseguita un'analisi a due vie con misure ripetute della varianza (ANOVA) con il gruppo (terapia combinata vs. monoterapia) come fattore tra i soggetti e il tempo (basale, 1 mese, 3 mesi, 6 mesi) come fattore all'interno dei soggetti. Questo modello ha permesso un test formale dell'interazione temporale × gruppo, essenziale per determinare se l'effetto del trattamento varia tra i gruppi durante il periodo di follow-up. I dati categorici sono stati presentati come conteggi e percentuali (n, %), e i confronti tra i gruppi sono stati effettuati utilizzando il test Chi-quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei criteri.

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Risultati

Caratteristiche di base
Come mostrato nella Tabella 1, le caratteristiche di base per il gruppo di terapia combinata e per il gruppo anti-VEGF monoterapia (n = 100 ciascuno) sono le seguenti. I due gruppi non hanno mostrato differenze significative in nessuna delle caratteristiche demografiche e cliniche valutate, inclusi età, genere, durata del diabete, BCVA e CMT basali, stato delle lenti e punteggi NEI-VFQ-25 (tutti P > 0,05). Ciò indica c...

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Discussione

Questa analisi retrospettiva di 200 pazienti con DME nell'arco di 6 mesi fornisce prove concrete per comprendere il valore clinico della terapia combinata con anti-VEGF e corticosteroidi. La strategia di terapia combinata è stata associata a un miglioramento precoce più rapido dell'acuità visiva e dello spessore maculare nei primi 3 mesi. Tuttavia, questo vantaggio iniziale non è stato sostenuto a 6 mesi ed è stato accompagnato da tassi più elevati di eventi avversi correlati ai corticos...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno conflitti di interesse da divulgare.

Ringraziamenti

Lo studio ha ricevuto finanziamenti dai Fondi di Ricerca del Laboratorio Chiave Statale di Oftalmologia (n.2025QNJS13) e dai Progetti Chiave della Scienza e Tecnologia di Huizhou (n.2023CZ010009).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
AfliberceptRegeneron Pharmaceuticals / Bayer2 mg/0,05 mLAgente anti-VEGF usato nelle iniezioni intravitreee.
Segmento Anteriore OCT (AS-OCT)ZeissVisante OCT / AnterionUtilizzato per misurare lo spessore e la densità delle lenti.
Impianto intravitreo di desametasone (Ozurdex®)Allergan (AbbVie)0,7 mgImpianto di corticosteroidi biodegradabile a rilascio prolungato.
Questionario sulla Funzione Visiva dell'Istituto Nazionale degli Occhi-25 (NEI-VFQ-25)N/AN/AStrumento di valutazione della qualità della vita riportato dal paziente.
Tonometro senza contattoSuzhou Liuliu Vision Technology Co., Ltd.YZ30Tonometro pneumatico per il monitoraggio della pressione intraoculare (IOP).
Tomografia a Coerenza Ottica (OCT)Shenzhen Moting Medical Technology Co., Ltd.Serie IOL di ColomboUtilizzato per misurare lo spessore maculare centrale (CMT).
Soluzione oftalmica al 5% di Povidone-IodioAlcon5% di soluzione sterile a peso e consumoStandard d'oro per l'antisepsi pre-iniezione intravitrea. Usato per la disinfezione della pelle del sacco congiuntivale e delle palpebre. Tempo di contatto e ge; 30 secondi, seguiti da un'irrigazione con BSS sterile per minimizzare il rischio di endoftalmite.
RanibizumabNovartis0,5 mg/0,05 mLAgente anti-VEGF usato nelle iniezioni intravitreee.
Software per il calcolo delle dimensioni del campioneG*PowerVersione 3.1Usato per analisi di potenza a priori.
Microscopio a lampada a fessuraWuhan Yijiexun' an Trading Co., Ltd. / Shanghai Yimu Medical Equipment Co., Ltd.YZ5GPer la valutazione della cataratta utilizzando la valutazione LOCS III.
Software di Analisi StatisticaIBM SPSS StatisticaVersione 25.0Utilizzato per tutte le analisi dei dati.
Gocce oculari antibiotiche topicheAlcon0,5% MoxifloxacinaFluorochinolone ad ampio spettro, scelta comune per la profilassi post-operatoria. Frequentemente specificato nei protocolli degli studi clinici, tipicamente utilizzato QID per 3-7 giorni dopo l'iniezione.
Gocce oculari anestetiche topicheAkorn0,5% Proparacaina HClAnestetico topico più comunemente usato. Insorgenza rapida (~20 secondi). 1-2 gocce vengono immesse prima dell'iniezione per un'adeguata anestesia corneale e congiuntiva.
Tabella dell'Acuità VisivaWenzhou Xingkang Medical Technology Co., Ltd.XK100Tabella per la bassa vista per i test BCVA, convertita in LogMAR.

Riferimenti

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