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Articolo metodologico

Sintesi dell'acido (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico tramite una strategia basata su Arbuzov

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DOI:

10.3791/70758

⸱

6 marzo 2026

 ,  ,  ,  , 
1Fuzong Clinical Medical College of Fujian Medical University, 2West China Hospital, Sichuan University, Jintang Hospital, Jintang First People's Hospital, 3Department of Laboratory Medicine, Fujian Pingtan Comprehensive Experimental Area Hospital

* These authors contributed equally

In questo articolo

Sommario

Questo protocollo descrive una via sintetica riproducibile in quattro fasi verso l'acido (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico che parte da un derivato glicerolo chirale. Il metodo combina attivazione basata su bromurio, formazione di legami carbonio-fosforo di Arbuzov, deprotezione mediata da acidi e deesterificazione finale. Vengono fornite condizioni sperimentali dettagliate, procedure di purificazione e caratterizzazione analitica per consentire una replica diretta.

Abstract

Gli acidi fosfonici sono ampiamente utilizzati nella chimica medicinale, nella biologia chimica e nella ricerca sui materiali. La loro preparazione può essere difficile. Le reazioni collaterali sono comuni. La purificazione può essere lenta.

Questo protocollo descrive una sintesi passo dopo passo dell'acido (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico da un precursore chirale derivato dal glicerolo, utilizzando un passaggio di formazione di legami C-P di Arbuzov. Il percorso è composto da tre tappe. Per prima cosa, l'alcol viene convertito nel bromuro corrispondente. Successivamente, il fosfito trietile viene utilizzato per formare l'estere fosfonato. Infine, la deprotezione e la deesterificazione forniscono l'acido fosfonico libero. Il prodotto viene poi purificato fino a un alto livello di purezza chimica. Il progresso della reazione e l'identità del prodotto sono controllati tramite spettroscopia NMR 1H, 13Ce 31P e con cromatografo liquido-spettrometro di massa ad alta risoluzione (LC-MS). Il metodo utilizza reagenti comuni e apparecchiature standard. È progettato per la riproducibilità e l'uso di routine. Sarà utile per chimici sintetici e medicinali che necessitano di acidi fosfonici chirali come mattoni di base o standard di riferimento.

Introduzione

I prodotti naturali contenenti fosforo svolgono ruoli diversi e indispensabili in natura, con ampio significato in ecologia, agricoltura, medicina eindustria 1. Il fosforo è un elemento essenziale nei sistemi viventi ed è ampiamente presente nelle biomacromolecole come DNA, RNA eATP-2. La diversità strutturale dei composti contenenti fosforo è alla base delle loro funzioni centrali nel metabolismo cellulare, nella trasduzione del segnale e nel trasferimentodi energia 3.

All'interno degli ecosistemi, i prodotti naturali contenenti fosforo (ad esempio, fosfolipidi e nucleotidi) supportano la crescita, la riproduzione e le risposte agli cambiamenti ambientali degli organismi, costituendo così una base fondamentale dei processi vitali. I composti contenenti fosforo sono ampiamente utilizzati come erbicidi efficaci. Contribuiscono a migliorare la resa e la qualità delle colture e contribuiscono a soddisfare le esigenze di una popolazione globale in crescita. Il glifosato è un esempiorappresentativo 4,5. Questi composti sono ampiamente distribuiti tra organismi naturali, inclusi piante, animali, funghi e batteri, e rappresentano importanti fonti di fosforo in moltepliciecosistemi 6.

Una caratteristica distintiva dei fosfonati è il legame carbonio-fosforo (P-C). Questo osso è sostanzialmente più stabile rispetto al collegamento P-O negli esteri fosfatici convenzionali. Di conseguenza, i metaboliti contenenti fosfonati persistono in condizioni che idrolizzano facilmente gli esteri fosfatici e rimangono attivi in un'ampia gamma di processi biochimici 7,8,9. Ad esempio, l'acido 2-aminoetilfosfonico è stato il primo prodotto naturale identificato a contenere un legame P-C. Questo composto è altamente resistente all'idrolisi, anche in condizioni fortemente acide. Mostra inoltre un'eccezionale stabilità termica e rimane intatto anche in condizioni dicombustione 10. I fosfonati spesso inibiscono enzimi chiave imitando le strutture dei monoesteri o carbossiliati fosfati. Attraverso questa mimetismo, modulano vie metaboliche essenziali. I loro ruoli funzionali sono vari. Negli ecosistemi marini, i fosfonati rappresentano anche una fonte alternativa di fosforo e contribuiscono al ciclo delfosforo 11. A causa di queste proprietà, i fosfonati sono di notevole interesse nella ricerca ecologica, agricola e biomedica; La fosfomicina è un esempio ben noto di un composto contenente fosforo di importanzaclinica 12,13.

Nel complesso, i prodotti naturali fosfonati sono diventati un punto di riferimento fondamentale sia nella ricerca accademica che industriale. Questo interesse riflette i loro ruoli centrali nelle scienze della vita e la loro rilevanza pratica. Ha inoltre promosso progressi nella loro sintesi, negli studi dei loro meccanismi d'azione e nello sviluppo di tecnologie biosintetiche, chimiche verdi e sostenibili.

La reazione di Michaelis-Arbuzov (Arbuzov) è una sostituzione nucleofila tra un alogenuro alchilico e un fosfito trialchilico. È uno dei metodi più utilizzati per costruire i legami C(sp³)-P 14. Dalla sua scoperta all'inizio del ventesimo secolo, la reazione è stata studiata per più di un secolo. Rimane un approccio standard per la sintesi degli esteri organofosfonati. La trasformazione chiave riguarda la reazione di un estere fosfitico con un aliduro alchilico. Questo processo genera un prodotto fosforilato e forma un nuovo legame P-C. La reazione fu riportata per la prima volta dal chimico tedesco Adolf Michaelis nel 1898. Successivamente fu sistematicamente e diffusa dal chimico russo Aleksandr Erminingeldovich Arbuzov all'inizio del ventesimo secolo, da cui la reazione prende il nome15. Lo schema generale di reazione è mostrato di seguito.

(RO)3P+R′X → (RO)2P(=O) R′+RX

(R)-2,3-acido diidrossipropilfosfonico è un metabolita intermedio raro prodotto da Streptomyces16. Ad oggi, è stata identificata solo in questi microrganismi. Per supportare ulteriori studi sulle sue proprietà chimiche e sulle potenziali applicazioni, il composto è stato sintetizzato chimicamente in questo lavoro.

Questa strategia sintetica fornisce un accesso efficiente all'acido (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico. Stabilisce inoltre una base per la preparazione di acidi fosfonici strutturalmente correlati. L'acido fosfonico chirale obiettivo è stato ottenuto tramite una via graduale. Questa via prevedeva l'attivazione dell'alcol basata sulla bromazione, la formazione da Arbuzov del legame C-P, la deprotezione per rigenerare il diolo vicinale e la deesterificazione finale per ottenere l'acido fosfonico libero.

Un'indagine sulle reazioni consolidate di formazione di legami C-P supporta l'uso della reazione di Michaelis-Arbuzov per questa sintesi. I metodi alternativi includono l'aggiunta nucleofila (ad esempio, la reazione di Pudovik), l'accoppiamento catalizzato dal metallo e le reazioni degli anioni fosforici in condizioni fortementebasiche 17,18. Questi approcci spesso impongono vincoli più stretti sulla tolleranza dei gruppi funzionali e sui parametri di reazione. Possono anche causare vie concorrenti o complicazioni stereochimiche nella formazione dei legami C(sp 3)-P 18.

Al contrario, la reazione di Arbuzov è una sostituzione nucleofila tra un alogenuro alchilico e untrialchilfosfito 19. Fornisce direttamente un legame chimicamente robusto C(sp3)-P, e il suo meccanismo è ben consolidato. In condizioni ottimizzate, la reazione è generalmente controllabile e può limitare la formazione di sottoprodotti inutili. È particolarmente efficace con molti alchilici alogenuri primari. Gli esteri fosfonati (o fosfinati) risultanti sono intermediari stabili e ben adatti a una successiva deprotezione e a ulteriori manipolazioni dei gruppi funzionali.

Successivamente, i ricercatori cercarono di ottimizzare le condizioni di reazione della reazione di Michaelis-Becker. Furono esplorate varie strategie. Questi includevano l'introduzione di catalizzatori a trasferimento di fase e l'uso di liquidi ionici come mezzicatalitici 20,21. Queste modifiche portarono a miglioramenti significativi nell'efficienza delle reazioni e nelle prestazioni complessive.

Per i substrati chirali e multifunzionali utilizzati in questo lavoro, la reazione di Arbuzov aiuta a preservare la struttura in carbonio e le informazioni stereochimiche ereditate dal materiale di partenza. Il metodo è maturo e riproducibile, il che supporta lo sviluppo di un protocollo standardizzato e trasferibile. Su questa base, considerando efficienza, selettività, ambito del substrato e affidabilità operativa, abbiamo selezionato la reazione di Arbuzov per costruire il legame chiave C-P in questa sintesi.

I fosfonati e i composti organofosforici correlati contengono un legame stabile C-P e possono imitare caratteristiche strutturali ed elettroniche degli esteri fosfatici e dei carbossilati. Questa proprietà è alla base della loro ampia utilità nella chimica medicinale, come illustrato da agenti clinicamente utilizzati come fosfomicina e foscarnet. La reazione di Arbuzov rimane un approccio fondamentale per preparare tali composti attraverso la reazione degli esteri fosfitici con alogenuri alchilici. In questo studio, è stato implementato all'interno di una sequenza a più passi per accedere all'acido (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico da un precursore derivato dal glicerolo chiral.

Questo protocollo è destinato ai ricercatori in sintesi organica, chimica medicinale e biologia chimica che necessitano di un accesso affidabile agli acidi fosfonici chirali per studi struttura-attività e indagini biosintetiche.

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Protocollo

Le informazioni sui farmaci utilizzate in questo esperimento sono elencate nella Tabella 1. I reagenti e le attrezzature utilizzate sono elencati nella Tabella dei Materiali.

1. Considerazioni generali

  1. Eseguire tutte le reazioni utilizzando reagenti commerciali disponibili senza ulteriore purificazione salvo indicazione.
  2. Asciuga la vetreria in forno (120 °C, ≥2 h) e raffreddala in un essiccatore prima di passare sensibili all'umidità.
  3. Esegui tutte le operazioni che coinvolgono reagenti volatili, tossici o corrosivi in una cappa chimica certificata. Indossa un camice da laboratorio, occhiali di sicurezza e guanti resistenti ai prodotti chimici.
  4. Monitorare le reazioni tramite cromatografia a strato sottile (TLC) su gel di silice. Visualizza macchie con acido fosfomolibdico al 5% nell'etanolo.
    NOTA: Usa solventi anidrosi solo nei passaggi che specificano "anidro".

2. Preparazione di (R)-4-(Bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano

  1. Assembla una fiaschetta a fondo rotondo da 100 mL con una barra di agitazione magnetica. Aggiungere (S)-(2,2-dimetil-1,3-diossaliano-4-il)metanolo (5 mmol) e trifenilfosfina (PPh3, 6 mmol, 1,57 g, Cas:603-35-0). (S)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il) metanolo è stato fornito da altri membri del personale di laboratorio.
  2. Aggiungi diclorometano anidro (30 mL). Mescola a 20-25 °C finché i solidi non si dissolvono.
  3. Dissolvi tetrabromuro di carbonio (CBr4, 6 mmol, 1,99 g, Cas:558-13-4) in diclorometano anidro (10 mL) in un recipiente separato.
    NOTA: ManeggiareCBr 4 in una cappa fumi. Evita l'inalazione e il contatto con la pelle. Indossa guanti adeguati e protezione oculare.
  4. Aggiungi la soluzioneCBr 4 goccia per 10 minuti attraverso un imbuto di gocce che equalizza la pressione, mescolando a 20-25 °C.
  5. Mescola a 20-25 °C per 3 ore. Controlla la reazione tramite TLC (etere petrolifero/acetato di etil = 5:1, v/v).
  6. Rimuovere il diclorometano da un evaporatore rotativo a pressione ridotta. Mantieni il bagno d'acqua a 40 °C o meno.
  7. Purificare il residuo tramite cromatografia a colonna flash su gel di silice (etere petrolifero/acetato di etil = 10:1, v/v). Raccogli frazioni di prodotto e concentrali per ottenere (R)-4-(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano come olio incolore.

3. Preparazione del Dietilo (R)-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metil)fosfonato (Reazione di Arbuzov)

  1. Asciuga una fiaschetta da 50 mL a fondo tondo e un condensatore. Installa la fiaschetta con una barra di agitazione magnetica e un condensatore.
  2. Aggiungere (R)-4-(bromometil)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (4 mmol) e fosfito trietil (8 mmol, 1,34 mL, Cas:122-52-1). Purga lo spazio di reazione con un flusso di azoto delicato per 1-2 minuti, poi mantieni una leggera coperta di azoto all'uscita del condensatore.
  3. Riscalda la miscela mescolata al reflusso per 8 ore. Imposta il bagno d'olio a 160 ± 5 °C.
    NOTA: Segnala il punto di regolazione del bagno d'olio. Non considerare questo valore come il punto di ebollizione del solvente o una temperatura di reazione monitorata internamente. Il reagente è infiammabile. Maneggiala in una cappa ben ventilata. Indossa sempre l'attrezzatura di protezione individuale adeguata. Evita di surriscaldarti durante la rimozione del solvente.
  4. Purificare il residuo tramite cromatografia a colonna di gel di silice usando etere petrolifero/acetato di etil (8:1, v/v) per ottenere l'estere fosfonato come olio incolore.

4. Preparazione del Dietil(R)-(2,3-diidrossipropil)fosfonato

  1. Aggiungere dietil (R)-((2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-il)metilfosfonato (3 mmol) e acido p-toluenesulfonico (0,3 mmol, 57 mg, Cas:104-15-4) in una fiaschetta a fondo arrotondato da 50 mL con una barra di agitazione.
  2. Aggiungi metanolo anidro (20 mL) e collega un condensatore. Inizia a mescolare e riscalda fino a far reflusso per 6 ore. Imposta il bagno d'olio a 80 ± 2 °C.
    NOTA: Segnala il punto di regolazione del bagno d'olio. Confermare il reflusso osservando il ritorno costante del condensatore nel condensatore.
  3. Completamento del monitor tramite TLC (diclorometano/metanolo = 10:1, v/v). Rimuovi il metanolo a pressione ridotta.
  4. Aggiungi bicarbonato di sodio acquoso saturo al residuo in piccole porzioni e regola la miscela al pH neutro.
  5. Estratto con acetato di etil (3 × 20 mL). Combinare gli strati organici, asciugare su solfato di sodio anidro (4 h), filtrare e concentrarsi a pressione ridotta per ottenere dietilo (R)-(2,3-diidrossipropil)fosfonato.

5. Preparazione dell'acido (R)-2,3-Diidrossipropilfosfonico

  1. Asciuga una fiaschetta da 25 mL con fondo rotondo e aggiungi una barra di mescolatura. Dissolvere il dietil-(R)-(2,3-diidrossipropil)fosfonato (0,5 mmol, 220 mg) in diclorometano anidro (10 mL).
  2. Aggiungere bromuro di trimetilsilile (TMSBr, 1,5 mmol, 210 μL, Cas:2857-97-8) a goccia a 20-25 °C con la mescolatura.
    NOTA: Maneggiare TMSBr in una cappa a fumi. Trattalo come sensibile all'umidità e corrosivo. Evitare il contatto con l'acqua; Usa siringhe/bicchieri asciutti e indossa guanti e protezioni oculari adeguate.
  3. Mescola a 20-25 °C per 8 ore. Conversione del monitor tramite NMR a 31P (CDCl3).
  4. Spegni l'eccesso di TMSBr aggiungendo metanolo anidro (5 mL) a goccia con raffreddamento esterno. Mescola per 30 minuti.
  5. Rimuovere i solventi a pressione ridotta. Sciogliere il residuo nel metanolo (10 mL), regolare il pH a 3,0 con 1 M HCl e mescolare a 20-25 °C per 1 ora.
  6. Concentra la soluzione a 5 mL. Estrae con acetato di etil (10 mL) e si elimina la fase organica.
  7. Regolare la fase acquosa a pH 7,0 con bicarbonato di sodio saturo. Concentrati sulla secchezza.
  8. Ricristallizza dal metanolo (5 mL) mantenendosi a 0 °C durante la notte.
  9. Purificare tramite filtrazione in gel su Sephadex LH-20 (eluente: acqua deionizzata). Identificare le frazioni contenenti prodotto tramite 31P NMR, combinarle e rimuovere l'acqua per ottenere acido (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico.

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Risultati

costituito da brominazione e attivazione, formazione di legami Arbuzov C-P, deprotezione acida per rigenerare il diolo vicinale e deesterificazione finale, (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico (Figura 1). Il prodotto è stato isolato come solido cristallino bianco con una purezza confermata da spettroscopia NMR di 1H, 13C e 31P e LC-MS ad alta risoluzione.

La str...

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Discussione

L'ampia applicazione dei composti organofosforici in chimica medicinale, chimica agrochimica, modifica dei materiali e progettazione di ligandi per la sintesi organica ha suscitato un interesse costante. Di conseguenza, la costruzione efficiente di strutture molecolari basate su legami C-P è diventata un obiettivo importante. Lo sviluppo di molecole organofosforiche strutturalmente diverse e funzionali è ora un punto caldo di ricerca e un argomento di frontiera nella sintesi organica mod...

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Dichiarazioni

Gli autori non hanno nulla da rivelare.

Ringraziamenti

Questo lavoro è stato supportato dalle sovvenzioni del 900º Ospedale della Joint Logistics Support Force (n. 2022ZD01). Questo lavoro è stato inoltre supportato dal Jintang Hospital Project Fund dell'Ospedale della Cina Occidentale, Università del Sichuan. (N. 2025316).

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Materiali

Elenco dei materiali utilizzati in questo articolo
NomeAziendaNumero di catalogoCommenti
(S)-(2,2-Dimetil-1,3-dioxolano-4-il) metanoloSigma-Aldrich≥ 98%Materiale di partenza chirale per la sintesi dell'acido (R)-2,3-diidrossipropilfosfonico
Fiaschette a fondo rotondo da 100 mL / 50 mL——Recipienti di reazione con barre di agitazione magnetiche
CH2Cl2 anidro, MeOH, EtOAc, NaHCO3, Na2SO4Sigma-Aldrich / fornitore locale—Solventi e agenti essiccanti usati nelle reazioni e nella lavorazione
Tetrabromuro di carbonio (CBr4)Sigma-Aldrich≥ 98%Reagente di brominazione nella reazione di Appel
Elettroporatore——Equipaggiamento opzionale; Non utilizzato nella sintesi
Liofilizzatore——Liofilizzazione di prodotto purificato
Colonna HILIC——Purificazione opzionale per i fosfonati polari
Sistema LC– MSAcqueXevo G2-XS QTof + ACQUITY UPLC I-Class BioSpettrometria di massa ad alta risoluzione per la conferma del prodotto
Bagno a bassa temperatura——Controllo della temperatura da − 20 & deg; C a temperatura ambiente
Software per l'elaborazione dei dati NMRDelta NMR / MestReNova01-08-2001Elaborazione e tracciazione degli spettri NMR
Spettrometro NMR 400 MHzJEOLECS-400Opzionale; Utilizzato per spettri NMR 1H, 13C, 31P
Spettrometro NMR 600 MHzAgilentDD2Acquisizione degli spettri NMR 1H, 13C, 31P
Imbuto di caduta a pressione——Aggiunta controllata di reagenti
p-Acido Toluenesulfonico (p-TsOH)Sigma-Aldrich≥ 99%Catalizzatore acido per la deprotezione dell'acetonide
Evaporatore rotativoBü chiR-300Rimozione del solvente a pressione ridotta (≤ 40 & deg; C, 0,09 MPa)
Sephadex LH-20Sigma-Aldrich—Filtrazione su gel per la purificazione del prodotto finale
Gel di silice (200– 300 mesh)Sigma-Aldrich / fornitore locale—Cromatografia a colonna per la purificazione degli intermediari
Piastre TLC (gel di silice)Merck—Monitoraggio della reazione; visualizzata con acido fosfomoliddico al 5% nell'etanolo
Trietil fosfito (P(OEt)3)Sigma-Aldrich≥ 97%Reagente di reazione di Arbuzov per C– Formazione di legami P
Bromuro di trimetilsilile (TMSBr)Sigma-Aldrich≥ 98%Reagente di deesterificazione per permettere l'acido fosfonico libero
Trifenilfosfina (PPh3)Sigma-Aldrich≥ 99%Usati per la brominazione Appel (C– Formazione Br)
Disruptore ultrasonico——Assistenza alla preparazione e dissoluzione del campione
Stazione di lavoro / Sistema operativo—Consigliato: ≥ 16 GB di RAM, CPU a 8 core; Windows 10/11, macOS 12+ o Ubuntu 20.04+Ambiente di calcolo consigliato

Riferimenti

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