Analisi bibliometriche e di randomizzazione mendeliana su due campioni della relazione causale tra ipertensione e disfunzione erettile

Summary

Questo studio integra analisi bibliometriche e analisi di randomizzazione mendeliana su due campioni per esaminare sistematicamente le tendenze della ricerca e valutare la relazione causale tra ipertensione e disfunzione erettile, identificando i principali contributori, i temi emergenti e le evidenze genetiche che collegano l'ipertensione a un aumento del rischio di disfunzione erettile.

Abstract

La disfunzione erettile (DE) correlata all'ipertensione (HT), una condizione secondaria all'HT, è caratterizzata da una persistente incapacità di raggiungere o mantenere un'erezione sufficiente per una performance sessuale soddisfacente. Questo studio mirava ad analizzare e visualizzare sistematicamente le pubblicazioni relative alla DE correlata all'HT utilizzando la bibliometria per identificare argomenti chiave, punti caldi di ricerca e lacune di conoscenza, ed esplorare la relazione causale sottostante tra HT e DE utilizzando la randomizzazione mendeliana (MR). La letteratura è stata recuperata dalla Web of Science Core Collection e le tendenze editoriali sono state profilate per paese, istituzione, autore, rivista e reti di collaborazione. Per l'analisi RM, sono stati selezionati polimorfismi a singolo nucleotide notevolmente associati all'HT, seguiti da potatura, filtraggio e aggiustamento per potenziali confondenti. Il metodo di ponderazione inversa della varianza è stato utilizzato come analisi primaria, integrato da approcci MR–Egger e mediana pesata, insieme ad analisi di sensibilità che includevano valutazioni di eterogeneità e pleiotropia per garantire la robustezza. Tra il 2001 e il 2025, sono stati pubblicati 1.661 articoli su 1.099 riviste, riflettendo lo stato globale della ricerca in evoluzione e le direzioni future. Le istituzioni accademiche in Europa e Nord America hanno avuto un ruolo dominante. I paesi più prolifici, istituzioni, rivista e autori sono rispettivamente gli Stati Uniti, l'Università di São Paulo, il Journal of Sexual Medicine e Faix, A.. Le parole chiave comuni includono ossido nitrico, sindrome metabolica e disfunzione endoteliale. I risultati della risonanza magnetica hanno confermato che l'HT ha un effetto causale positivo significativo sul rischio di DE. I punti di ricerche riguardano principalmente impotenza, sildenafil orale, vardenafil, sicurezza, ossido nitrico inalato, indice internazionale, predittore, ipogonadismo a insorgenza tardiva, testosterone, obesità, stress ossidativo e inibitore della fosfodiesterasi 5. La risonanza magnetica a due campioni fornisce solide evidenze causali che integrano i risultati osservazionali, offrendo un quadro completo per comprendere la DE correlata all'HT.

Introduction

L'ipertensione (TH) è il principale fattore di rischio che guida lo sviluppo e la mortalità delle malattie cardiovascolari^{(CVD) 1}. Le malattie cardiovascolari causano quasi 17 milioni di decessi a livello globale ogni anno, di cui circa il 55% è attribuito a complicazioni dell'HT ^2,3. La disfunzione erettile (DE) è caratterizzata da una persistente incapacità di raggiungere o sostenere un'erezione peniena adeguata per un'attività sessuale^{soddisfacente 4}. I sondaggi hanno mostrato che, tra i pazienti con HT, la prevalenza della DE varia dal 36% al 45%, significativamente superiore rispetto a quella nelle popolazioni non^ipertese. Ipertensione e DE mostrano una chiara correlazione⁶. La pressione alta può influire negativamente sulla funzione sessuale riducendo il flusso sanguigno, potenzialmente portando a una diminuzione della libido, difficoltà nell'eccitazione e orgasmi compromessi. Questa disfunzione sessuale può anche influire sull'aderenza del paziente al trattamento HT ^7,8,9.

Il termine "bibliometria" fu coniato per la prima volta da Alan Pritchard nel 1969¹⁰. Come approccio analitico basato su indicatori bibliometrici, consente la valutazione quantitativa delle prestazioni della ricerca all'interno di un campo^{specifico 11,12}. Il software di clustering CiteSpace e lo strumento di visualizzazione VOSviewer sono ampiamente utilizzati per l'analisi bibliometrica che facilitano l'esame delle tendenze della ricerca attraverso tecniche di clustering e mappatura, presentando i risultati come strutture di conoscenza^visive 13,14,15. Utilizzando questi strumenti, la letteratura sulla DE correlata alla HT può essere visualizzata e analizzata sistematicamente negli ultimi decenni. In questo studio, il database Web of Science (WOS) è stato selezionato come fonte dati, e sono stati utilizzati il software di clustering, lo strumento di visualizzazione e Microsoft Excel per identificare e caratterizzare le tendenze dello sviluppo e i punti caldi di ricerca emergenti in questo campo.

Per esaminare ulteriormente la potenziale associazione causale tra HT ed ED, è stata condotta un'analisi di randomizzazione mendeliana (MR) utilizzando dati dello studio di associazione genomica a livello genomico (GWAS). Questo metodo applica varianti genetiche come variabili strumentali (IV) per emulare le condizioni di uno studio controllato randomizzato naturale. Utilizzando un quadro di risonanza magnetica a due campioni, l'effetto causale dell'HT sulla DE è stato valutato sistematicamente. L'analisi RM fornisce una visione dei meccanismi eziologici e del potenziale valore diagnostico precoce, mentre l'analisi bibliometrica identifica i principali contributori, le frontiere in evoluzione della ricerca e le direzioni future in questo campo in rapido sviluppo. Integrando la mappatura bibliometrica con l'inferenza causale genetica, il presente studio offre un quadro a doppia prospettiva: l'analisi bibliometrica delinea il panorama della conoscenza, identifica lacune di ricerca e genera ipotesi riguardo alla relazione HT–ED, mentre la risonanza magnetica a due campioni fornisce prove genetiche indipendenti per testare formalmente l'ipotesi causale che emerge dalla letteratura osservazionale.

Protocol

Questo studio ha utilizzato dati pubblici provenienti dal database WOS (https://www.webofscience.com/wos/woscc/basic-search) e non ha coinvolto partecipanti umani; pertanto, non era richiesta l'approvazione etica.

Fonti e raccolta dei dati
Il database Web of Science (WOS) è una risorsa ampiamente riconosciuta e frequentemente utilizzata per la ricerca scientifica e bibliometrica. Include dati provenienti da circa 9.000 riviste ad alto impatto e oltre 12.000 atti di conferenze accademiche, offrendo una rappresentazione completa della ricerca globale nei settori scientifico, tecnologico, medico e^{correlati 16, 17, 18}. Questo database è stato selezionato per la presente analisi bibliometrica grazie al suo rigoroso processo di selezione delle riviste, all'indicizzazione coerente della letteratura peer-reviewed di alta qualità e alla fornitura di dati di citazione completi—inclusi riferimenti citati—essenziali per le analisi di co-citazione e accoppiamento bibliografico in strumenti come CiteSpace e VOSviewer.

Per minimizzare il potenziale impatto degli aggiornamenti del database sulla coerenza dei record, tutte le operazioni di ricerca e recupero sono state completate entro un solo giorno (20 dicembre 2025). La Web of Science Core Collection è stata accessibile tramite abbonamento istituzionale tramite l'Università di Medicina Cinese di Pechino utilizzando l'interfaccia web standard Clarivate. Il periodo di ricerca ha coperto le pubblicazioni dal 1° gennaio 2001 al 20 dicembre 2025. L'anno 2001 è stato scelto come punto di partenza perché segue l'approvazione storica del sildenafil nel 1998 e la successiva introduzione degli inibitori orali della fosfodiesterasi di tipo 5 come terapia di prima linea per la DE. Questo arco temporale garantisce una copertura completa dell'era della ricerca moderna, escludendo studi precedenti e meno standardizzati.

La ricerca è stata effettuata nella Web of Science Core Collection utilizzando il campo Topic (TS), che include il titolo, l'abstract, le parole chiave dell'autore e Keyword Plus. Tutti gli indici di citazione all'interno della Core Collection (cioè SCI-Expanded, SSCI, A&HCI, CPCI-S, CPCI-SSH, ESCI, CCR-Expanded e IC) sono stati inclusi senza alcuna restrizione. Tutte le impostazioni di ricerca predefinite di Clarivate sono state mantenute senza modifiche, inclusa qualsiasi mappatura automatica dei termini o impostazioni di espansione. La query di ricerca completa era definita come: TS = (ipertensione E (impotenza O "disfunzione erettile")). Sono stati inclusi solo i documenti classificati come "Articolo" o "Revisione". I record recuperati venivano esportati in formato testo semplice, con "Record completo e riferimenti citati" selezionato come contenuto di output. A causa del limite di esportazione della piattaforma Web of Science di 500 record per lotto, i 1.661 record sono stati esportati in quattro lotti. Il lotto 1 conteneva i registri 1–500, il lotto 2 conteneva i registri 501–1000, il lotto 3 conteneva i registri 1001–1500, e il lotto 4 conteneva i registri 1501–1661. Prima dell'analisi, i quattro file di testo semplice sono stati uniti in un unico dataset utilizzando la funzione di deduplicazione e fusione in CiteSpace (versione R6.1.3) (Dati→Importa/Esporta→Rimuovi Duplicati), rimuovendo così eventuali record duplicati e preservando il dataset completo per un'analisi bibliometrica successiva.

Analisi bibliometrica e software
L'analisi bibliometrica è stata condotta utilizzando una combinazione di strumenti specializzati di visualizzazione e statistica.

CiteSpace (versione R6.1.3) è un'applicazione basata su Java ampiamente utilizzata per visualizzare e analizzare tendenze e modelli nella letteratura^{scientifica 19}. È stato sviluppato dal Dr. Chen Chaomei nel 2004-20. Il software veniva utilizzato su un sistema Microsoft Windows 10 (64 bit) con Java Runtime Environment versione 8. Basato sui principi della scientometria, dell'analisi dei dati e della visualizzazione delle informazioni, rivela strutture di conoscenza esaminando schemi, distribuzioni e relazioni all'interno della letteratura. In questo studio, CiteSpace è stato applicato per il clustering di parole chiave e il rilevamento di burst. Il timeslicing è stato impostato a un anno per fetta nel periodo 2001–2025. Per la costruzione e la potatura della rete, si utilizzava l'indice g con un fattore di scala di k = 25. Il clustering per parole chiave utilizzava l'algoritmo log-verosimiglianza per generare etichette di cluster. Per identificare i punti caldi di ricerca, è stata effettuata la rilevazione delle esplosioni di citazione impostando il numero di stati a 2, un rapporto predefinito di₁/_{a 0} = 2,0 e una durata minima dell'esplosione di 2 anni. Il parametro gamma è stato definito come 1,04 per il rilevamento delle raffiche di parole chiave e 0,97 per la rilevazione di raffica di riferimento.

VOSviewer (versione 1.6.18) è uno strumento di analisi bibliometrica progettato per la mappatura e visualizzazione^{della conoscenza 21}. Supporta vari approcci analitici, tra cui l'analisi della letteratura, l'analisi della co-occorrenza e l'accoppiamento bibliografico. Nel presente studio, VOSviewer è stato utilizzato per generare rappresentazioni visive di paesi/regioni, autori, istituzioni, riviste citate e parole chiave, oltre che per produrre mappe di densità. Per queste visualizzazioni, sono state applicate soglie minime di occorrenza per mantenere la chiarezza nella rappresentazione grafica. In particolare, è stata fissata una soglia di almeno 1 pubblicazione per l'analisi di paesi/regioni e autori, una soglia di almeno 4 pubblicazioni per le istituzioni, una soglia di almeno 2 pubblicazioni per le riviste e una soglia di almeno 6 occorrenze per l'analisi delle co-occorrenze per parole chiave. Per le analisi di co-citazione (riviste citate, autori co-citati e riferimenti co-citati), è stata applicata una soglia minima di 10 citazioni. La normalizzazione predefinita della forza di associazione è stata utilizzata per tutte le costruzioni di rete. Per tutte le analisi VOSviewer in questo studio, incluse le reti di co-autoria (paesi/regioni, istituzioni, autori), l'analisi delle co-citazioni di riviste e l'analisi della co-occorrenza per parole chiave, è stato applicato il metodo completo di conteggio.

Questo studio mirava a descrivere le caratteristiche chiave della letteratura, inclusi paesi/regioni, istituzioni, riviste, articoli molto citati, reti di co-citazione e parole chiave frequenti. Oltre alle frasi nominali estratte da titoli e abstract, sono state analizzate anche le parole chiave fornite nelle pubblicazioni per identificare tendenze nell'occorrenza delle parole chiave e nei modelli di citazione. Le parole chiave con una soglia minima di occorrenza di 6 sono state incluse nelle analisi di co-incidenza e clustering. Non è stata effettuata alcuna rimozione manuale delle parole chiave per evitare di introdurre bias soggettivi; tutti i termini che soddisfano la soglia di occorrenza sono stati mantenuti per l'analisi oggettiva. Tutte le procedure analitiche sono state verificate indipendentemente da due ricercatori per garantire l'accuratezza e la riproducibilità dei layout delle reti e delle metriche di citazione.

Analisi MR
È stato utilizzato un metodo di risonanza magnetica a due campioni per valutare il potenziale legame causale tra HT ed DE. Questo approccio si basa su tre assunzioni principali: (1) gli strumenti genetici sono significativamente associati all'esposizione (rilevanza); (2) gli strumenti non sono correlati a variabili di confondimento che influenzano l'associazione esposizione–esito (indipendenza); e (3) gli strumenti influenzano l'esito esclusivamente attraverso l'esposizione (restrizione di esclusione).

Le statistiche riassuntive GWAS sono state ottenute dalla piattaforma IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/; consultato il 20 dicembre 2025). Non è stato generato alcun ulteriore snapshot locale del database; la riproducibilità è supportata dall'uso di identificatori GWAS stabili, dal versioning delle versioni FinnGen e dal codice di analisi archiviato. Gli strumenti genetici per l'HT sono stati ottenuti dal dataset FinnGen (FinnGen Biobank, release 5; finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), definiti come malattie ipertesive escludendo l'HT secondaria, inclusi 55.917 casi e 162.837 controlli di ascendenza europea (finlandese). I dati sugli esiti per la DE sono stati ottenuti dal dataset FinnGen (release 5; finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), comprendente 1.154 casi e 94.024 controlli di origine europea. I polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) significativamente associati all'HT alla soglia genomica (P < 5 × 10⁻⁸) sono stati selezionati per la prima volta come variabili strumentali candidate. È stato poi applicato un aggregamento di disequilibrio di collegamento (LD) per escludere varianti correlate, utilizzando una soglia di r² < 0,001 e una finestra di aggregazione di 10.000 kb. Per ridurre la possibilità di bias debole verso lo strumento, la statistica F è stata calcolata per ogni SNP trattenuto utilizzando la formula del rapporto di Wald: F = (_esposizione β / esposizione SE)², dove _{l'esposizione} β e l'esposizione SE rappresentano rispettivamente la stima di associazione SNP–HT e il suo errore standard. Solo varianti con F > 10 sono state incluse nell'analisi finale della risonanza magnetica.

Per minimizzare gli effetti di confondenza, le variabili strumentali conservate sono state valutate utilizzando LDtrait (LDlink) per associazioni riportate con fumo e consumo di alcol; nessuno strumento richiedeva l'esclusione su questa base (Tabella Supplementare 1). L'armonizzazione dei dati di esposizione e di esito è stata condotta utilizzando la funzione harmonise_data() nel pacchetto TwoSampleMR (versione 0.6.2), che ha allineato gli alleli di effetto tra i dataset, ha inferto l'orientamento dei filamenti per SNP palindromici basandosi sulla frequenza allerica (frequenza allelica minore < 0,3) ed ha escluso SNP palindromici con allineamento ambiguo.

Il metodo della ponderazione inversa della varianza (IVW) è stato impiegato come approccio analitico principale, mentre come analisi supplementari sono stati utilizzati metodi MR–Egger, mediana ponderata e basati sui modi. La stima principale dell'IVW è stata calcolata utilizzando il modello moltiplicativo degli effetti casuali implementato nella funzione mr_ivw() del pacchetto TwoSampleMR con parametri predefiniti. Le dimensioni degli effetti sono state espresse come odds rapports (OR) con intervalli di confidenza (IC) del 95% dopo l'esponenziazione dei coefficienti beta. L'analisi MR-PRESSO è stata condotta per valutare la pleiotropia orizzontale attraverso il test globale e per identificare potenziali eccezioni; Il test di distorsione veniva applicato quando venivano rilevati valori anomali. È stata utilizzata una soglia di significanza di P < 0,05. Nessun SNP è stato escluso prima dell'analisi finale, poiché MR-PRESSO non sono stati identificati valori anomali. I risultati sono stati visualizzati utilizzando grafici forestali, imbuti, diagrammi a dispersione e analisi lascia-uno-fuori. Il codice analitico è pubblicamente disponibile su GitHub, release v1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0, garantendo la riproducibilità della versione esatta di analisi utilizzata in questo studio.

Results

Risultati dell'analisi bibliometrica
Tendenze temporali nelle pubblicazioni e citazioni:
La produzione annuale di pubblicazioni rappresenta un indicatore chiave dello sviluppo della ricerca e, in una certa misura, riflette la progressione della conoscenza all'interno di un settore. Al 20 dicembre 2025, un totale di 1.661 pubblicazioni relative alla DE associata alla HT sono state identificate nel database Web of Science (Figura 1). La distribuzione annuale degli articoli pubblicati è presentata nella Figura 2.

Figura 1. Diagramma di flusso del processo di ricerca letteraria e selezione degli studi. La ricerca iniziale nel database Web of Science ha identificato 1.777 registri. I record sono stati esclusi in base al tipo di pubblicazione, inclusi recensioni di libri (N = 56), materiali editoriali (N = 27), articoli di conferenze (N = 11), articoli pubblicati online (N = 10), riassunti di conferenze (N = 5) e lettere (N = 7). Dopo lo screening, sono stati inclusi 1.493 articoli e 168 recensioni per analisi bibliometriche e di visualizzazione, inclusi paesi/regioni, organizzazioni, autori, riviste, riferimenti e parole chiave. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 2. Tendenze annuali delle pubblicazioni globali sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione dal 2005 al 2025. Il numero di pubblicazioni per anno è illustrato, con l'asse x che rappresenta l'anno e l'asse y il numero di pubblicazioni. La linea tratteggiata riflette la tendenza complessiva, con un coefficiente di determinazione (R² = 0,7538). Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Analisi dei paesi/regioni più produttivi:
Un totale di 108 paesi/regioni hanno pubblicato articoli rilevanti in questo campo. I dieci paesi con cui più contribuiscono alle pubblicazioni sulla DE legata al HT sono stati Stati Uniti (342 pubblicazioni), Inghilterra (129), Italia (100), Brasile (98), Spagna (90), India (82), Australia (66), Turchia (66), Francia (56) e Canada (55) (Figura 3, Tabella 1). Gli Stati Uniti avevano il maggior numero di pubblicazioni, il maggior numero di citazioni (7.299) e una forza di collegamento di 118.

Figura 3. Distribuzione mondiale delle pubblicazioni sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione per paese. La mappa mostra i risultati delle pubblicazioni per ciascun paese, con etichette numeriche che indicano il numero di pubblicazioni. L'intensità del colore corrisponde al volume di pubblicazione, con le tonalità più scure che rappresentano una produzione più alta. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Grado	Paese	No. Pubblicazioni	No. di citazioni	Forza totale del legame
1	USA	342	7299	118
2	Inghilterra	129	2630	104
3	Italia	100	2105	57
4	Brasile	98	1007	21
5	Spagna	90	604	42
6	India	82	470	32
7	Australia	66	1677	52
8	Turchia	66	424	15
9	Francia	56	230	26
10	Canada	55	1871	52

Tabella 1: I 10 principali paesi che contribuiscono alla ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. I paesi sono classificati in base alla pubblicazione. "No. di pubblicazioni" si riferisce al numero totale di articoli prodotti da ciascun paese. "No. di citazioni" indica il conteggio cumulativo delle citazioni, e "Forza totale del legame" indica il livello di collaborazione tra i paesi.

In termini di citazioni, i primi dieci paesi erano Stati Uniti (7.299), Inghilterra (2.630), Italia (2.105), Canada (1.871), Australia (1.677), Brasile (1.007), Spagna (604), Germania (564), Corea del Sud (559) e Giappone (559) (Tabella 2). Questi risultati indicano che questi paesi hanno una forte influenza nel campo della DE legata alla HT. L'analisi della collaborazione ha mostrato che Stati Uniti (24.943), Italia (6.975), Inghilterra (6.692), Canada (5.196), Germania (4.443) e Cina (2.533) avevano una vasta cooperazione con altri paesi. Tuttavia, la collaborazione tra altri paesi è stata relativamente più debole (Figura 4). Il dominio degli Stati Uniti per volume di pubblicazioni e impatto sulle citazioni riflette il suo investimento di lunga data nella ricerca sulla medicina sessuale e la sua leadership nell'epidemiologia cardiovascolare.

Grado	Paese	No. Pubblicazioni	No. di citazioni	Forza totale del legame
1	USA	342	7299	118
2	Inghilterra	129	2630	104
3	Italia	100	2105	57
4	Canada	55	1871	52
5	Australia	66	1677	52
6	Brasile	98	1007	21
7	Spagna	90	604	42
8	Germania	54	564	25
9	Corea del Sud	31	559	24
10	Giappone	22	559	16

Tabella 2: Top 10 paesi classificati per numero di citazioni nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. I paesi sono ordinati in base al totale delle citazioni. "No. di pubblicazioni" rappresenta il numero di articoli pubblicati da ciascun paese. "No. di citazioni" indica il totale delle citazioni, e "Forza totale del legame" riflette il grado di collaborazione tra i paesi.

Figura 4. Rete di co-incidenza di paesi/regioni nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. I nodi rappresentano paesi o regioni, con nodi più grandi che indicano un numero maggiore di pubblicazioni. Le linee di collegamento indicano collaborazioni tra paesi, dove linee più spesse indicano relazioni collaborative più forti. Colori diversi indicano gruppi di collaborazione distinti. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Contributi delle migliori organizzazioni:
Un totale di 2.172 istituzioni hanno contribuito a pubblicazioni relative alla DE legata alla HT. Le dieci principali organizzazioni che hanno contribuito a questo campo sono state l'Università di São Paulo (14 pubblicazioni), Pfizer Inc. (12), l'Università di Sydney (11), la Columbia University (10), l'Università della British Columbia (10), l'Università di Milano (10), la Fundação Oswaldo Cruz (9), l'Università del Michigan (9), l'University College London (9) e l'Università di Waterloo (8) (Tabella 3).

Grado	Organizzazione	No. Pubblicazioni	No. di citazioni	Forza totale del legame
1	Università di San Paolo	14	180	2
2	Pfizer Inc.	12	1000	19
3	Università di Sydney	11	129	6
4	Università della Columbia	10	461	9
5	L'Università della British Columbia	10	482	5
6	Università di Milano	10	76	3
7	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
8	Università del Michigan	9	212	4
9	University College London	9	674	2
10	Università di Waterloo	8	779	9

Tabella 3: Le 10 principali istituzioni che contribuiscono alla ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. Le istituzioni sono classificate in base alla produzione di pubblicazioni. "No. di pubblicazioni" indica il numero totale di articoli di ciascuna istituzione. "No. di citazioni" rappresenta il totale delle citazioni, e la "forza totale del legame" riflette la collaborazione tra istituzioni.

Tra queste istituzioni, l'Università di São Paulo ha avuto il maggior numero di pubblicazioni (14), mentre Pfizer Inc. ha mostrato la maggiore forza totale di link (19) e il maggior numero di citazioni (1.000). In termini di citazioni, le principali istituzioni sono state Pfizer Inc. (1.000), University of Waterloo (779), University of Chicago (720), University College London (674), Northwestern University (603), University of British Columbia (482), Columbia University (461), Boston University (380), Fundação Oswaldo Cruz (371) e Sapienza University of Rome (358) (Tabella 4).

Grado	Organizzazione	No. Pubblicazioni	No. di citazioni	Forza totale del legame
1	Pfizer Inc.	12	1000	19
2	Università di Waterloo	8	779	5
3	L'Università di Chicago	5	720	9
4	University College London	9	674	2
5	Università Northwestern	6	603	1
6	L'Università della British Columbia	10	482	5
7	Università della Columbia	10	461	9
8	Università di Boston	7	380	6
9	Fundação Oswaldo Cruz	9	371	6
10	Università Sapienza di Roma	7	358	3

Tabella 4: Top 10 istituzioni classificate per numero di citazioni nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. Le istituzioni sono elencate in base al numero totale di citazioni. "No. di pubblicazioni" si riferisce al numero di articoli pubblicati da ciascuna istituzione. "No. di citazioni" indica il totale delle citazioni, e "Forza totale del legame" rappresenta l'estensione della collaborazione istituzionale.

L'analisi della collaborazione ha indicato che Pfizer Inc., Fundação Oswaldo Cruz e l'Università della Carolina del Nord erano centrali per le partnership istituzionali. Tuttavia, la maggior parte delle istituzioni era frammentata e mancava di una forte collaborazione (Figura 5). La rilevanza di Pfizer Inc. nelle metriche di citazione riflette non solo il suo ruolo commerciale nello sviluppo del sildenafil, ma anche la sua ampia sponsorizzazione di studi clinici post-commercializzazione e studi avviati dagli investigatori che hanno generato evidenze fondamentali sulla sicurezza cardiovascolare e l'efficacia degli inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 nei pazienti con HT.

Figura 5. Rete di co-incidenza di istituzioni coinvolte nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. I nodi corrispondono a istituzioni, con la dimensione dei nodi che riflette il volume di pubblicazione. Le linee tra i nodi rappresentano collaborazioni istituzionali, con linee più spesse che indicano connessioni più forti. I colori differenziano i cluster di collaborazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Analisi degli autori e degli autori co-citati:
L'analisi della co-occorrenza viene utilizzata per identificare autori influenti all'interno di un campo e per valutare l'entità della collaborazione tra loro. Al contrario, l'analisi delle co-citazioni descrive la relazione tra due autori o pubblicazioni in base a quanto spesso vengono citati insieme da studi successivi. In questo studio sono stati identificati in totale 40.281 autori. Tra queste, Faix, A. (7 pubblicazioni) e Grellet, I. (7 pubblicazioni) ebbero il maggior numero di pubblicazioni, seguite da Colson, M.H. (6), Cuzin, B. (6), Huyghes, E. (6), Fonzi, Laura (5), Pallagrosi, Mauro (5), Picardi, Angelo (5), Biondi, Massimo (5) e Couper, Iand. (4) (Tabella 5). Fong, Geoffrey T. e Hammond, David hanno mostrato una forte collaborazione, formando due gruppi distinti di autori (Figura 6). Tuttavia, la collaborazione tra altri autori era limitata e il campo di ricerca appariva relativamente frammentato.

Grado	Autore	No. Pubblicazioni	No. di citazioni	Forza totale del legame
1	Faix, A.	7	29	25
2	Grellet, io.	7	29	25
3	Colson, M.H.	6	27	24
4	Cuzin, B.	6	27	24
5	Huyghes, E.	6	27	24
6	Fonzi, Laura	5	55	15
7	Pallagrosi, Mauro	5	55	15
8	Picardi, Angelo	5	55	15
9	Biondi, Massimo	5	55	13
10	Couper, Iand.	4	18	8

Tabella 5: I 10 migliori autori classificati per produzione di pubblicazioni nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. "No. di pubblicazioni" indica il numero di articoli scritti da ciascun individuo. "No. di citazioni" rappresenta il totale delle citazioni, e "Forza totale del legame" riflette la collaborazione tra autori.

Figura 6. Rete di co-incidenza di autori nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. I nodi rappresentano gli autori, mentre i nodi più grandi indicano una maggiore produzione di pubblicazione. I collegamenti tra nodi riflettono relazioni collaborative, con linee più spesse che rappresentano una collaborazione più frequente. Il colore del nodo indica l'anno di pubblicazione. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L'analisi delle co-citazioni ha mostrato che Rosen, R.C. (235), Feldman, H.A. (201), Corona, G. (110), Laumann, E.O. (105), Shabsigh, R. (90), Montorsi, F. (84), Esposito, K. (80), Droller, M.J. (79), Goldstein, I. (78) e Lue, T.F. (70) avevano il maggior numero di co-citazioni (Tabella 6). Questi risultati indicano che questi autori svolgono un ruolo importante in questo campo di ricerca.

Grado	Autore	No. di co-citazioni	Forza totale del legame
1	Rosen, R.C.	235	2052
2	Feldman, H.A.	201	1901
3	Corona, G.	110	1280
4	Laumann, E.O.	105	1027
5	Shabsigh, R.	90	1035
6	Montorsi, F.	84	977
7	Esposito, K.	80	1530
8	Droller, M.J.	79	772
9	Goldstein, io.	78	946
10	Lue, T.F.	70	651

Tabella 6: I 10 autori principali classificati per frequenza di co-citazione nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. "No. di co-citazioni" si riferisce al numero di volte in cui un autore viene citato insieme ad altri. "Forza totale del legame" indica la forza delle relazioni di co-citazione tra gli autori.

Distribuzione delle riviste:
Tutti gli articoli selezionati sono stati pubblicati in 1.099 riviste. Le dieci riviste più prolifiche sono state il Journal of Sexual Medicine (36 pubblicazioni), International Journal of Impotence Research (32), Archivio Italiano di Urologia e Andrologia (20), Cureus Journal of Medical Science (20), American Journal of Men's Health (17), Sexologies (15), Journal of Men's Health (12), Turkish Journal of Urology (11), Ciência & Saúde Coletiva (11), e Journal of Clinical Urology (10) (Tabella 7, Figura 7).

Grado	Fonte	No. Pubblicazioni	No. di citazioni	IF/JCR (2022)	Forza totale del legame
1	Rivista di Medicina Sessuale	36	1627	3.3/Q1	36
2	Rivista Internazionale di Ricerca sull'Impotenza	32	857	2.5/Q2	25
3	Archivio Italiano di Urologia e Andrologia	20	152	1.3/Q3	5
4	Cureus Journal of Medical Science	20	85	1.3/Q2	5
5	American Journal of Men's Health	17	169	2.4/Q2	5
6	Sessologie	15	54	0,855/Q4	9
7	Rivista della Salute Umana	12	39	0,6/Q4	8
8	Rivista Turca di Urologia	11	92	1.1/Q3	4
9	Ciencia & Saude Coletiva	11	124	1.2/Q4	1
10	Journal of Clinical Urology	10	8	0,5/Q4	2

Tabella 7: Top 10 riviste classificate per produzione di pubblicazioni nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. "No. di pubblicazioni" indica il numero di articoli pubblicati in ciascuna rivista. "No. di citazioni" rappresenta il totale delle citazioni. "IF/JCR (2022)" indica il fattore di impatto della rivista e la classifica del quartile dei Journal Citation Reports. "Forza totale del link" riflette le relazioni di citazione tra riviste.

Figura 7: Rete di co-incidenza di riviste citate nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. I nodi rappresentano riviste, con la dimensione corrispondente alla frequenza di citazione. Le linee indicano relazioni di co-citazione, con linee più spesse che rappresentano associazioni più forti. Colori diversi indicano gruppi distinti di diari. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L'analisi delle citazioni di riviste ha identificato 28.612 riviste co-citate. Le dieci riviste più citate erano il Journal of Sexual Medicine (1.511), il Journal of Urology (1.385), l'International Journal of Impotence Research (1.161), Urology (761), European Urology (567), il Journal of the American Medical Association (449), BJU International (442), il New England Journal of Medicine (371), Diabetes Care (297) e The Lancet (291) (Tabella 8). Il Journal of Sexual Medicine e l'International Journal of Impotence Research rappresentano le principali piattaforme di diffusione di questo ambito di ricerca. La loro doppia enfasi su medicina sessuale e urologia riflette la natura multidisciplinare del campo, che spazia dalla biologia vascolare, endocrinologia e farmacologia clinica. L'elevata co-citazione di riviste mediche generali come JAMA, The Lancet e The New England Journal of Medicine indica ulteriormente che studi fondamentali sul tema cardiovascolare e metabolico forniscono prove contestuali fondamentali per questa letteratura specializzata.

Grado	Fonte	Co-citazioni	Forza totale del legame
1	Il Journal of Sexual Medicine	1511	47196
2	Il Journal of Urology	1385	38007
3	Rivista Internazionale di Ricerca sull'Impotenza	1161	34534
4	Urologia	761	23859
5	Urologia Europea	567	19648
6	Rivista dell'American Medical Association	449	14936
7	BJU International	442	14019
8	Il New England Journal of Medicine	371	13740
9	Cura del diabete	297	12529
10	The Lancet	291	8687

Tabella 8: Le 10 riviste più citate nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. Le riviste sono classificate in base alla frequenza di co-citazioni. "Co-citations" indica con quale frequenza le riviste vengono citate insieme. "Forza totale del legame" rappresenta la forza delle relazioni di co-citazione tra riviste.

Analisi della letteratura molto citata e della letteratura co-citata:
Sono stati identificati in totale 1.661 riferimenti. Riferimenti con più di 200 citazioni includono Hammond (2006), Mazza (2020), Amaral (2008), Maiorino (2014), Fisher (2005) e Nicolosi (2005) (Tabella 9). Inoltre, sono state identificate 15 fonti con forti raffica di citazioni. I tre riferimenti con la massima intensità di esplosione sono stati Nicolosi A (2003), Martin-Morales A (2001) e Rosen R.C. (2004) (Figura 8).

Grado	Pubblicazione	No. di citazioni	No. di collegamenti
1	Hammond (2006)	430	9
2	Mazza (2020)	324	0
3	Amaral (2008)	281	0
4	Maiorino (2014)	257	10
5	Fisher (2005)	255	10
6	Nicolosi (2005)	235	6
7	Siahpush (2006)	188	3
8	Oliffe (2005)	173	11
9	Laumann (2009)	173	3
10	Laumann (2007)	172	5

Tabella 9: Top 10 riferimenti classificati per numero di citazioni nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. "No. di citazioni" indica il numero totale di citazioni per ogni riferimento. "No. di collegamenti" riflette il numero di collegamenti con altri riferimenti.

Figura 8. Top 15 riferimenti che mostrano i più forti impulsi di citazione nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. La figura presenta riferimenti con la massima intensità di esplosione nel tempo. Ogni riga corrisponde a un riferimento, e la timeline illustra il periodo di attività di citazione. I segmenti rossi indicano intervalli di aumento della frequenza delle citazioni, mentre la linea di base rappresenta la durata completa dell'analisi. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Analisi delle parole chiave:
L'analisi della co-incidenza e della prominenza delle parole chiave sono state utilizzate per identificare le tendenze negli argomenti di ricerca nel tempo e per individuare punti caldi di ricerca. Sono state identificate in totale 6.273 parole chiave. Le parole chiave più frequenti sono state disfunzione erettile (987 occorrenze), uomini (376), ipertensione (376), prevalenza (361), fattore di rischio (255), sildenafil (209), disfunzione sessuale (198), ossido d'azote (158), sindrome metabolica (144) e disfunzione endoteliale (141) (Tabella 10, Figura 9). Dopo l'analisi di clustering, le prime 15 parole chiave con i più forti burst di citazioni includevano epidemiologia (5,15), cancro alla prostata (3,85), doppio cieco (3,54), malattia (3,96), popolazione (4,07), vita (3,33), ipertensione (3,97), protesi peniena (3,51), sintomi delle vie urinarie (3,22), Stati Uniti (3,77), cambiamento climatico (5,26), salute mentale (5,22), modello (3,23), inibitore (3,79) e salute sessuale (Figura 10)). La presenza di termini apparentemente non correlati come "cambiamento climatico" potrebbe riflettere ricerche emergenti sui determinanti ambientali della salute cardiovascolare e sessuale piuttosto che una rilevanza diretta per la DE correlata alla HT.

Grado	Parola chiave	No. Di occorrenze	Forza totale del legame
1	Disfunzione erettile	987	5254
2	Uomini	376	2349
3	Ipertensione	376	2235
4	Prevalenza	361	2308
5	Fattore di rischio	255	1665
6	Sildenafil	209	1193
7	Disfunzione sessuale	198	1322
8	Ossido nitrico	158	812
9	Sindrome metabolica	144	901
10	Disfunzione endoteliale	141	870

Tabella 10: Le 10 prime parole chiave nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. Le parole chiave sono classificate in base alla frequenza di occorrenza. "No. di occorrenze" indica con quale frequenza ogni parola chiave appare. "Forza totale del link" riflette la forza delle relazioni di co-occorrenza tra le parole chiave.

Figura 9. Analisi delle parole chiave nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. (A ) Rete di co-occorrenza per parole chiave, dove la dimensione del nodo indica la frequenza di occorrenza, lo spessore della linea riflette la forza di co-occorrenza e i colori rappresentano cluster diversi. (B) Mappa della densità di parole chiave, in cui l'intensità del colore corrisponde alla frequenza delle parole chiave. (C) Mappa di raggruppamento delle parole chiave che mostra 10 categorie di parole chiave, con blocchi di colore distinti che indicano diversi cluster. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Figura 10. Top 15 parole chiave con i burst di citazioni più pronunciati nella ricerca sulla disfunzione erettile correlata all'ipertensione. La figura illustra le parole chiave con la maggiore forza di burst nel tempo. Ogni riga rappresenta una parola chiave, con colonne che mostrano l'anno, la forza dello burst e l'inizio e la fine del periodo del burst. La timeline (2005–2025) indica il periodo di analisi, con segmenti rossi che segnano intervalli di frequenza di parole chiave elevate. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

Risultati MR
Nei dati di esposizione (ipertensione, FinnGen: finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE), le variabili strumentali ottenute utilizzando una soglia di P < 5 × 10⁻⁸ e potatura di squilibrio di collegamento erano distribuite su più cromosomi (Figura 11A). I corrispondenti picchi di associazione a livello genomico erano distinti (Figura 11B), indicando che le variabili strumentali avevano una forza sufficiente e fonti diversificate. Dopo l'armonizzazione con i dati sugli esiti (disfunzione erettile, FinnGen: finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION), i dati sono stati inclusi in un'analisi RM su due campioni. Utilizzando 61 SNP come variabili strumentali, l'analisi ponderata per l'inversa della varianza ha suggerito un'associazione positiva tra la responsabilità geneticamente prevista per HT e il rischio di DE (OR = 1,181, IC 95%: 1,003–1,391, P = 0,046). Il metodo della mediana ponderata ha mostrato una direzione d'effetto simile ma non significativa (OR = 1,123, IC 95%: 0,889–1,420, P = 0,331), mentre la regressione MR-Egger non ha supportato un'associazione significativa (OR = 0,759, IC 95%: 0,448–1,286, P = 0,309). Anche le analisi modali semplici e pesate non sono state significative, con OR rispettivamente di 1,058 (IC 95%: 0,618–1,811, P = 0,837) e 1,098 (IC 95%: 0,679–1,774, P = 0,704). Non è stata rilevata eterogeneità significativa (IVW Q = 52,10, P = 0,756; MR-Egger Q = 49,11, P = 0,817), e l'intercettazione MR-Egger non indicava una forte pleiotropia direzionale (intercettazione = 0,037, P = 0,089). Il pacchetto di rilevamento della pleiotropia non identificava gli SNP degli outlier. Gli strumenti conservati mostrarono una resistenza adeguata; la media e la mediana delle statistiche F erano rispettivamente 50,79 e 40,88, e tutti gli strumenti avevano le statistiche F > 10.

Figura 11. Analisi di randomizzazione mendeliana che esamina la relazione causale tra ipertensione e disfunzione erettile. (A ) Distribuzione cromosomica delle variabili strumentali. (B) Risultati di associazione genomica per l'ipertensione. (C) Diagramma a scatter che rappresenta le stime degli effetti causali ottenute da diversi metodi di randomizzazione mendeliana. (D) Diagramma del funnel utilizzato per valutare potenziali bias ed eterogeneità. (E) Analisi Leave-one-out che valuta l'influenza delle singole variabili strumentali sulla stima complessiva. (F) Grafico forestale che presenta stime degli effetti per singole variabili strumentali insieme alla stima combinata. Clicca qui per visualizzare una versione più grande di questa figura.

L'effetto causale dell'HT sulla DE è stato positivo e statisticamente significativo. Nel diagramma di scatter, la linea con IVW ha mostrato una chiara pendenza positiva ed era situata sopra il valore nullo. La direzione e l'entità delle pendenze derivate dai metodi basati su MR–Egger, mediana ponderata e modalità erano coerenti con quelli del metodo IVW (Figura 11C), indicando risultati coerenti attraverso diversi approcci analitici. Il grafico forestale a SNP singolo ha mostrato che la maggior parte dei loci ha stimati di effetti positivi. La stima dell'effetto aggregato era situata a destra di zero, e il suo intervallo di fiducia non superava lo zero (Figura 11F).

Le analisi di sensibilità hanno confermato questi risultati. L'analisi Leave-One-Out ha mostrato che la rimozione delle singole variabili strumentali non ha cambiato sostanzialmente l'effetto complessivo, e la tendenza positiva è rimasta costante (Figura 11E). Il grafico del funnel era approssimativamente simmetrico, e le linee IVW e MR–Egger erano centrate all'interno della distribuzione (Figura 11D), indicando nessuna evidenza di pleiotropia direzionale. Combinato con l'intercettazione MR–Egger e i risultati del test Q di Cochran, non è stato osservato alcun bias o eterogeneità significativa. Nel complesso, questi risultati indicano un'associazione causale positiva e robusta tra l'HT e un aumento del rischio di DE.

DICHIARAZIONE DI DISPONIBILITÀ DATI:
I dati bibliometrici a supporto di questo studio sono stati recuperati dalla Web of Science Core Collection (https://www.webofscience.com/) e possono essere consultati replicando la strategia di ricerca descritta nella sezione Metodi. Le statistiche riassuntive GWAS utilizzate per l'analisi di randomizzazione mendeliana sono pubblicamente disponibili tramite la piattaforma IEU OpenGWAS (https://gwas.mrcieu.ac.uk/). Il dataset di esposizione (finn-b-I9_HYPTENS_EXNONE) e il dataset di esiti (finn-b-ERECTILE_DYSFUNCTION) sono stati ottenuti dalla FinnGen Biobank (release 5). Il codice analitico è pubblicamente disponibile su GitHub, release v1.0: https://github.com/tengfeitcm/Two-Sample-Mendelian-Randomization-/releases/tag/v1.0.

Tabella supplementare 1. Elenco dei polimorfismi strumentali a nucleotide singolo (SNP) inclusi nell'analisi di randomizzazione mendeliana e il loro stato di valutazione. Questa tabella riassume tutti gli SNP selezionati come variabili strumentali per l'ipertensione nell'analisi di randomizzazione mendeliana su due campioni. Per ogni SNP, lo stato corrispondente indica se è stato mantenuto dopo le procedure di aggregazione e screening di disequilibrio di collegamento (LD). Nessun SNP è stato escluso sulla base della valutazione LDtrait (LDlink) per associazioni con potenziali confondenti (ad esempio, fumo o consumo di alcol) nella pipeline analitica finale. Vengono fornite note per varianti specifiche in cui la letteratura precedente ha riportato potenziali interazioni geni-ambiente o associazioni contestuali; questi SNP sono stati mantenuti ma devono essere interpretati con cautela. Clicca qui per scaricare questo file.

Discussion

Fornendo una panoramica completa e sistematica degli argomenti di ricerca, delle tendenze e del panorama globale dell'DE legata alla HT, questo studio offre una comprensione rapida e preliminare del settore. Nel contesto dell'era dei big data, è sempre più importante che i ricercatori riconoscano la traiettoria di sviluppo delle rispettive aree di ricerca. Rispetto alle revisioni sistematiche o alle meta-analisi, l'analisi bibliometrica applica strumenti di visualizzazione specializzati per valutare in modo completo la letteratura esistente, permettendo un'identificazione intuitiva delle tendenze della ricerca e la previsione di futuri punti caldi²¹. Questo approccio analitico consente una valutazione quantitativa dei risultati della ricerca e facilita l'identificazione delle strutture di conoscenza e delle direzioni emergenti. Pertanto, l'analisi bibliometrica fornisce un prezioso quadro metodologico per valutare l'evoluzione dei campi scientifici. Per quanto ne sappiamo, questo studio rappresenta il primo tentativo di riassumere sistematicamente la ricerca sulla DE relativa alla HT negli ultimi 20 anni utilizzando tecniche bibliometriche, fornendo così una panoramica completa di quest'area in rapido sviluppo.

Dal punto di vista di paesi/regioni e istituzioni, gli Stati Uniti hanno mostrato un numero significativamente maggiore di pubblicazioni e citazioni rispetto ad altri paesi, indicando il loro ruolo dominante in questo campo. La maggior parte delle principali istituzioni contributrici si trova in Europa e negli Stati Uniti, mentre relativamente meno contributi provengono da altre regioni. La collaborazione tra istituzioni appare limitata, con molti gruppi di ricerca che operano in modo indipendente piuttosto che all'interno di reti globali integrate. Questa frammentazione suggerisce un ampio margine di miglioramento nella collaborazione internazionale. Rafforzare la comunicazione e la cooperazione tra i team di ricerca globali, in particolare coinvolgendo paesi e istituzioni in Asia e altre regioni sottorappresentate, può contribuire a uno sviluppo più equilibrato e promuovere risultati di ricerca di alta qualità. L'analisi di autori e riferimenti ha mostrato che Faix, A. ha avuto la produzione di pubblicazioni più alta, mentre Rosen, R.C. ha avuto il maggior numero di co-citazioni, riflettendo una forte influenza accademica. Altri autori, tra cui Grellet, I. e Colson, M.H., occupano anch'essi posizioni importanti nella ricerca sulla DE relativa alla HT. Gli studi di Faix, A. si concentrano principalmente sugli aspetti clinici del^ED 22,23,24, mentre il lavoro di Rosen, R.C. riguarda prevalentemente indagini cliniche e basate sulla^letteratura 25,26,27. Inoltre, il Journal of Sexual Medicine ha pubblicato il maggior numero di articoli in questo campo, indicando il suo ruolo centrale come piattaforma chiave di diffusione. Nel complesso, la letteratura riflette una crescita sostenuta e un alto livello di produzione scientifica.

Attraverso l'analisi di indicatori bibliometrici, tra cui la co-occorrenza di parole chiave, il clustering e il rilevamento di scoppi, questo studio ha identificato i principali argomenti di ricerca e punti caldi nell'ED-ul correlato alla HT. Questi includono impotenza, sildenafil orale, vardenafil, sicurezza, ossido nitrico inalato, indice internazionale, predittori, ipogonadismo a insorgenza tardiva, testosterone, obesità, stress ossidativo e inibitori della fosfodiesterasi 5. La terapia farmacologica rimane l'approccio terapeutico principale per la DE, inclusi gli inibitori della fosfodiesterasi 5, la terapia androgenica e i farmaci vasoattivi 28,29,30. Tra questi, gli inibitori della fosfodiesterasi 5 sono considerati farmaci orali di prima linea e ampiamente raccomandati nella pratica clinica. Questi agenti agiscono aumentando i livelli di monofosfato di guanosina ciclica (cGMP) nelle cellule muscolari lisce vascolari, riducendo le concentrazioni intracellulari di calcio, favorendo il rilassamento dei muscoli lisci e aumentando il flusso sanguigno penieno. Di conseguenza, la funzione erettile migliora e gli esiti clinici sono potenziati. Studi clinici hanno dimostrato che questi farmaci migliorano significativamente i punteggi dell'International Index of Erectile Function-5 (IIEF-5) e aumentano i tassi di successo^sessuale 31,32,33,34,35. Pertanto, l'intervento farmacologico rimane una pietra miliare nella gestione della DE associata all'HT.

A livello molecolare, la DE è guidata da molteplici meccanismi biologici sottostanti. La ricerca ha dimostrato che l'espressione del recettore tipo Toll 4 è notevolmente aumentata nel tessuto cavernoso dei ratti diabetici rispetto ai^{controlli 36}. Inoltre, livelli elevati di ossido nitrico indutibile sintasi (iNOS) sono strettamente collegati alla disfunzione microvascolare peniena nel diabete, e l'endotossia è stata anche associata all'attività^{iNOS 37}. Le evidenze sperimentali indicano che un'espressione eccessiva di iNOS contribuisce alla disfunzione endoteliale sopprimendo l'attività della sintetasi endoteliale di ossido nitrico (eNOS^{) 38}. Inoltre, è stato riportato che l'inibizione dell'iNOS allevia i danni legati alla disfunzione erettile diabetica rallentando la riduzione della fosforilazione dell'eNOS, diminuendo la sovraespressione sostenuta dell'iNOS e migliorando la fibrosi^{microvascolare 39}. Durante la stimolazione sessuale, il rilassamento del muscolo liscio e la dilatazione dei vasi di resistenza peniena all'interno del corpo cavernoso sono fondamentali per raggiungere^{un'erezione 40}. L'ossido nitrico (NO), rilasciato dalle terminali nervose o dalle cellule endoteliali, svolge un ruolo centrale in questo processo. NO favorisce la sintesi del monofosfato di guanosina ciclica (cGMP), che facilita il rilassamento muscolare liscio e migliora il flusso sanguigno verso il corpo cavernoso^41,42. La rottura della via di segnalazione NO/cGMP in qualsiasi fase può compromettere il rilassamento dei muscoli lisci e di conseguenza compromettere la funzione^{erettile 43}. Fattori clinici e metabolici influenzano inoltre in modo significativo l'insorgenza e la progressione della DE. La gravità della malattia è associata ad anomalie metaboliche come aumento della circonferenza della vita, iperglicemia, ipertrigliceridemia, iperlipidemia e diabete. L'ipogonadismo a insorgenza tardiva, caratterizzato da livelli ridotti di testosterone e sintomi come diminuzione della libido, disfunzione erettile e orgasmo compromesso, contribuisce ulteriormente al carico della malattia. La grave DE può anche essere un indicatore di esiti clinici avversi negli individui^{colpiti 44}. Il testosterone svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento della funzione erettile modulando l'attività muscolare liscia, la funzione endoteliale e le vie della ossido nitrico^sintasi 45,46,47,48,49,50,51,52. La prevalenza della DE aumenta con l'avanzare dell'età ed è fortemente associata a fattori di rischio cardiovascolare come HT, obesità e^fumo 46,47,48,49. Inoltre, la riduzione dei livelli sierici di testosterone è collegata a una diminuzione della libido e a un deficit erettile, mentre la terapia sostitutiva con testosterone ha dimostrato di migliorare questi sintomi. Collettivamente, questi risultati sottolineano l'importanza della regolazione ormonale nella fisiopatologia e nella gestione della DE.

Questo studio ha anche dimostrato che la ricerca sulla DE correlata alla HT è distribuita in modo disomogeneo tra diverse regioni, con autori e istituzioni influenti concentrati principalmente in Europa e Asia. Sebbene siano stati fatti notevoli progressi nella diagnosi clinica e nel trattamento, i meccanismi sottostanti rimangono incompletamente compresi e richiedono ulteriori indagini. Devono essere riconosciute diverse limitazioni. Le analisi basate sulle citazioni possono sottovalutare studi di alta qualità pubblicati di recente a causa del ritardo nelle citazioni. Inoltre, sono state incluse solo pubblicazioni in lingua inglese provenienti dalla Web of Science Core Collection e non sono state effettuate analisi di sensibilità utilizzando altri database. L'analisi RM ha dimostrato una relazione causale positiva tra HT ed ED. Utilizzando variabili strumentali significative a livello genomico e molteplici metodi analitici, tra cui IVW, MR–Egger, mediana ponderata e approcci basati sui modi, sono stati osservati effetti direzionali coerenti. Analisi di sensibilità, tra cui l'analisi leave-one-out, i funnel plot e le valutazioni della pleiotropia, hanno confermato la robustezza di questi risultati. Questi risultati integrano gli studi osservazionali e forniscono evidenze genetiche a supporto del ruolo della HT come fattore di rischio per la DE. Da un punto di vista clinico, questi risultati rafforzano l'importanza di un controllo efficace della pressione sanguigna e di una gestione completa del rischio cardiovascolare nei pazienti con DE.

Dovrebbero essere considerate diverse limitazioni aggiuntive. La potenziale sovrapposizione del campione tra i dataset di esposizione ed esito non poteva essere completamente esclusa. La pleiotropia residua e la confusione non possono essere del tutto escluse, poiché non è stato incorporato uno screening sistematico a livello fenotipico. Non sono state effettuate analisi di filtraggio e colocalizzazione di Steiger, e l'uso di un fenotipo binario HT limita l'interpretazione rispetto ai tratti della pressione sanguigna continua. Non sono state condotte anche analisi RM multivariate o di mediazione, impedendo la differenziazione tra effetti diretti e indiretti. Inoltre, i risultati si basano principalmente su popolazioni di origine europea, il che può limitare la generalizzabilità. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull'espansione delle analisi bibliometriche attraverso ricerche multidatabase e sul miglioramento delle reti di collaborazione internazionale. Nel contesto della risonanza magnetica, studi futuri dovrebbero incorporare dataset indipendenti, fenotipi di pressione sanguigna continua, analisi di colocalizzazione e approcci multivariabili o di mediazione per validare e affinare ulteriormente le inferenze causali. Inoltre, indagini più approfondite sui meccanismi molecolari, inclusi la segnalazione dell'ossido nitrico, le vie metaboliche e la regolazione endocrina, miglioreranno la comprensione della fisiopatologia delle malattie. Aree emergenti come la terapia genica, la ricerca sulle cellule staminali e nuovi interventi farmacologici rappresentano anch'esse direzioni promettenti per future esplorazioni. Nel complesso, questo studio offre una panoramica completa della ricerca sulla DE relativa alla HT e offre un quadro per integrare approcci epidemiologici bibliometrici e genetici per far progredire il campo.

Materials

List of materials used in this article

Name	Company	Catalog Number	Comments
CiteSpace	Università Drexel, USA	R6.1.3	RRID:SCR_025121
CMplot	Yin L, et al. rMVP: uno strumento efficiente in memoria, migliorato nella visualizzazione e accelerato parallelamente per lo studio di associazione genomica a livello genomico. Genom Proteom Bioinform. 2021; 19(4):619-28.	4.5.1	NA
Dataset FinnGen	Consorzio FinnGen	Release 5	RRID:SCR_022254
gwasglue	MRCIEU, Università di Bristol	0.0.0.9000	NA
Piattaforma IEU OpenGWAS	MRCIEU, Università di Bristol	NA	NA
LDlink (LDtrait)	National Cancer Institute, NIH, USA	NA	RRID:SCR_011403
Microsoft Excel	Microsoft Corporation, USA	2021	RRID:SCR_016137
MR-PRESSO	Verbanck et al.	1	NA
Software R	R Foundation for Statistical Computing, Austria	4.4.0	RRID:SCR_001905
TwoSampleMR	MRCIEU, Università di Bristol	0.6.3	RRID:SCR_019010
VarianteAnnotazione	Bioconduttore	1.50.0	RRID:SCR_000074
VOSviewer	Università di Leiden, Paesi Bassi	1.6.18	RRID:SCR_023516
Collezione Core Web of Science	Clarivate Analytics, USA	Consultato il 20 dicembre 2025	RRID:SCR_005051