5.4: Reazione di Grignard

1. Formazione del reagente di Grignard

1. Asciugare a fiamma un matraccio a fondo tondo munito di una barra magnetica.
2. Aggiungere il magnesio (Mg, 1,1 equiv.) al matraccio a fondo tondo.
3. Aggiungere una piccola quantità di iodio (I₂, alcuni cristalli). L'aggiunta di iodio è per aiutare a rimuovere qualsiasi MgO sulla superficie del Mg. La rimozione di MgO consente a Mg e all'alogenuro aril / alchilico di entrare in contatto e reagire. La sonicazione o l'aggiunta di ioduro di metile o 1,2-dibromoetano può anche aiutare con l'iniziazione.
4. Raffreddare la miscela di reazione a 0 °C con un bagno di acqua ghiacciata
5. Aggiungere lentamente una soluzione THF (1 M) di bromuro di allile (1 equiv.) al matraccio a fondo tondo con magnesio.
6. Dopo aver aggiunto la soluzione di bromuro di allile, mescolare la miscela di reazione per 3 ore a temperatura ambiente.

2. Addizione nucleofila

1. In un matraccio rotondo a fondo essiccato a fiamma separato, aggiungere trans-cinnamaldeide (0,85 equiv.) e THF (0,5 M rispetto alla trans-cinnamaldeide) e raffreddare a 0 °C.
2. Aggiungere lentamente la soluzione THF del reagente di Grignard (bromuro di allile-magnesio) alla soluzione trans-cinnamaldeide.
3. Dopo l'aggiunta, riscaldare la miscela di reazione a temperatura ambiente rimuovendo il bagno di acqua ghiacciata e mescolare per 4 ore.
   1. Monitorare l'avanzamento della reazione tramite TLC cercando la scomparsa della trans-cinnamaldeide.
4. Dopo il completamento della reazione, raffreddare la miscela a 0 °C con un bagno di acqua ghiacciata.
5. Spegnere lentamente la reazione con una soluzione acquosa satura di cloruro di ammonio (NH₄Cl).
6. Trasferire la miscela in un imbuto separatore ed estrarre lo strato acquoso con acetato di etile 3x.
7. Unire gli strati organici e lavare con acqua e salamoia (una soluzione acquosa satura di NaCl).
8. Asciugare lo strato organico con MgSO₄anidro, filtrare ed evaporare il solvente tramite evaporazione rotativa.
9. Purificare il residuo grezzo mediante cromatografia a colonna flash.

La reazione di Grignard è uno strumento utile per la formazione di legami carbonio-carbonio nella sintesi organica.

Questa reazione è stata scoperta più di un secolo fa da un chimico francese di nome Victor Grignard, per il quale è stato insignito del premio Nobel nel 1912.

La reazione di Grignard consiste in due fasi. Il primo passo consiste nel far reagire un organoalogenuro con il magnesio metallico, solitamente presente sotto forma di torniture. Ciò porta alla formazione in situ di un alogenuro di organomagnesio, noto anche come reagente di Grignard.

La seconda fase è la reazione tra questo reagente e un composto contenente carbonile come aldeide, chetone o estere e, a seconda del composto utilizzato, viene prodotto un alcol secondario o terziario, composto da porzioni organiche sia del reagente che del composto contenente carbonile.

In questo video, mostreremo un protocollo passo dopo passo per la preparazione del bromuro di allilmagnesio, un reagente di Grignard frequentemente utilizzato nei laboratori di chimica. Seguirà la procedura per far reagire questo reagente con trans-cinnamaldeide per ottenere un alcol secondario. Infine, esamineremo un paio di applicazioni di questa reazione.

Prima dell'aggiunta dei reagenti, asciugare alla fiamma un matraccio da 50 ml e agitare la barretta per rimuovere ogni traccia di acqua, quindi raffreddare a temperatura ambiente in un'atmosfera di azoto. Questo è fondamentale in quanto i reagenti di Grignard sono molto sensibili all'umidità.

Successivamente, aggiungi torniture di magnesio essiccate in forno e alcuni cristalli di iodio che faciliteranno l'avvio della reazione rimuovendo qualsiasi rivestimento di ossido di magnesio dal metallo. Successivamente, aggiungere 24 ml di THF anidro.

Mettere il pallone in un bagno di acqua ghiacciata per mitigare il calore prodotto e, mescolando, aggiungere lentamente il bromuro di allile tramite siringa. Quindi togliere il matraccio dal bagnomaria e lasciare che la miscela di reazione raggiunga la temperatura ambiente. Per garantire il completamento della reazione, utilizzare la gascromatografia per monitorare il consumo di bromuro di allile.

Una volta che la reazione di Grignard è pronta per l'uso, prepararsi per la fase successiva della reazione. Aggiungere a un matraccio da 200 ml essiccato alla fiamma e agitare la trans-cinnamaldeide e 30 ml di THF anidro e mescolare in atmosfera di azoto. Questo è importante in quanto in presenza di umidità il reagente di Grignard verrà distrutto e non reagirà con il composto contenente carbonile.

Mescolare la soluzione di trans-cinnamaldeide a 0 gradi e inserire un ago a doppia punta nello spazio di testa, con l'altra estremità inserita nello spazio di testa del pallone contenente il reagente di Grignard. Rimuovi il palloncino pieno di azoto dalla cinnamaldeide e aggiungi una linea di azoto al pallone di Grignard.

Applicare una pressione positiva con la linea dell'azoto per trasferire il reagente di Grignard nella cinnamaldeide. Al termine dell'aggiunta, sostituire l'ago a doppia punta con un attacco per palloncino, rimuovere il bagno freddo e mescolare a temperatura ambiente. Per determinare se la reazione è completa, utilizzare la cromatografia su strato sottile per monitorare il consumo di trans-cinnamaldeide.

Una volta determinato che la reazione è completa, raffreddare la miscela a 0 gradi e, mescolando, aggiungere con cautela 30 mL di soluzione acquosa di cloruro di ammonio saturo e 50 mL di acetato di etile. Separare gli strati utilizzando un imbuto separatore ed estrarre lo strato acquoso con tre porzioni da 50 ml di acetato di etile. Unire gli estratti organici nell'imbuto separatore e lavare con 50 ml di soluzione acquosa di cloruro di sodio.

Rimuovere le tracce di acqua dagli strati organici combinati aggiungendo circa 500 mg di solfato di magnesio, quindi filtrare il solido e risciacquare con ulteriore acetato di etile. Concentrare la miscela a pressione ridotta e purificare il materiale grezzo utilizzando la cromatografia su colonna flash.

Per verificare la struttura del prodotto, sciogliere 2 mg di materiale essiccato in 0,5 mL di solvente deuterato e analizzare mediante NMR protonica.

Ora che abbiamo visto un esempio di procedura di laboratorio, vediamo alcune applicazioni utili della reazione di Grignard.

Il forboxazolo A è un prodotto naturale che ha dimostrato di esibire potenti proprietà antibatteriche, antimicotiche e antiproliferative, spingendo gli sforzi nello sviluppo di procedure sintetiche per la sua produzione. La reazione di Grignard viene utilizzata in una fase chiave di questa sintesi, in cui un ossazolil-metilmagnesio bromuro attacca un lattone carbonile per formare un intermedio emichetale. Sebbene la reazione di Grignard sia ampiamente applicata, le reazioni collaterali possono verificarsi a seconda della natura del substrato e dovrebbero essere prese in considerazione quando si progetta una nuova sintesi.

Ad esempio, se il substrato è un carbonile ostacolato, il reagente di Grignard può reagire come base, deprotonando il substrato e producendo un enolato. Al momento del lavoro, il materiale di partenza viene recuperato. In alternativa, può avvenire una reazione di eliminazione del beta-idruro, che porta alla riduzione del carbonile in alcol.

Per sopprimere queste reazioni collaterali, alla reazione vengono aggiunti sali di lantanidi come il cloruro di cerio (III), dove i sali si coordinano con l'ossigeno carbonilico, migliorando l'elettrofilia carbonilica. Questo a sua volta consente al reagente di Grignard di aggiungersi al carbonile per dare il prodotto desiderato e diminuisce il tasso di prodotti indesiderati.

Ad esempio, nella reazione tra il cloruro di ciclopentilmagnesio e il cicloesnone, il prodotto di eliminazione del beta-idruro domina, se non viene aggiunto il cloruro di cerio-tre. Tuttavia, quando la stessa reazione viene eseguita in presenza del sale di cerio, si ottiene il prodotto di aggiunta desiderato ad alta resa.

Avete appena visto l'introduzione di JoVE alla reazione di Grignard. Ora dovresti capire i principi della reazione di Grignard, come eseguire un esperimento e alcune delle sue applicazioni. Grazie per l'attenzione!