Raggiungimento di pressioni Moderate in vasi sigillati utilizzando ghiaccio secco come una fonte di solido CO2
17 agosto 2018
Qui presentiamo un protocollo per l'esecuzione di reazioni in recipienti di reazione semplice sotto basse a moderate pressioni di CO2. Le reazioni possono essere eseguite in una varietà di navi semplicemente amministrando l'anidride carbonica sotto forma di ghiaccio secco, senza la necessità di attrezzature costose o elaborata o set-up.
Questo metodo può aiutare ad affrontare una sfida chiave nel campo della chimica organica sintetica, vale a dire come eseguire reazioni in atmosfera di anidride carbonica in modo rapido e semplice. Il vantaggio principale di questa tecnica è che consente di eseguire reazioni in atmosfere di anidride carbonica al di sopra delle pressioni ambientali senza la necessità di costose apparecchiature specializzate. Sebbene questo metodo possa essere utile per l'arilazione diretta di CH, può essere applicato anche ad altre reazioni come la capitolazione di CH o la conversione di epossidi di automobili in carbonati sintati.
Generalmente le persone nuove a questa materia avranno difficoltà perché non riusciranno a esfoliare correttamente il ghiaccio secco prima dell'aggiunta o impiegheranno troppo tempo per sigillare il vile. Per iniziare, aggiungi una barra di agitazione a una fiala secca da 7,5 millilitri e aggiungi 6,7 milligrammi di acetato di palladio alla fiala. Prossimo annuncio: 99,9 milligrammi di trifluoroacetato d'argento, 92,3 milligrammi di ioduro di fenile e 26,3 milligrammi di terz-amilammina al vile.
Quindi aggiungere 1 millilitro di acido acido e 21,7 microlitri di acqua deionizzata alla vile. La chiave del successo è garantire che la quantità appropriata di ghiaccio secco venga aggiunta in modo tempestivo e che solo il ghiaccio secco non depositato venga aggiunto al recipiente di reazione. Dopo aver pesato 26,3 milligrammi di ghiaccio secco, aggiungere immediatamente il ghiaccio e sigillare la vile con un tappo foderato in PTFE.
Prima di impostare la reazione, è importante confermare una buona corrispondenza tra il tappo e il recipiente per evitare una perdita traumatica di pressione di anidride carbonica prima o durante la reazione. Mescolare la fiala di reazione della guarnizione per 15 minuti a temperatura ambiente. Quindi trasferire il recipiente di reazione in una piastra preriscaldata a 110 gradi Celsius per un'incubazione di 14 ore.
La mattina dopo aprire la fiala dopo il raffreddamento per sfiatare la CO2. Per eseguire una reazione in una fiala da 7,5 millilitri con aria esclusa, aggiungere una barra di agitazione e gli stessi reagenti e soluzioni appena dimostrati in una fiala secca da 7,5 millilitri. Dopo aver aggiunto l'acqua deionizzata, strappare il vile su una bilancia e aggiungere circa 98 milligrammi di ghiaccio secco.
Lasciare che la CO2 si disperda fino a raggiungere una massa finale di circa 26 milligrammi. Segue l'immediata sigillatura della lima con tappo foderato in PTFE. Quindi mescolare la fiala di reazione sigillata per 15 minuti a temperatura ambiente, seguita da un'incubazione notturna a 110 gradi Celsius, come appena dimostrato.
Per eseguire una reazione ad aria non esclusa in un tubo a pressione da 35 millilitri, aggiungere una barra di agitazione a un tubo a pressione asciutto da 35 millilitri. E aggiungi 6,7 milligrammi di acetato di palladio al tubo. Aggiungere 132,5 milligrammi di trifluoroacetato d'argento, 183,6 milligrammi di fenil idoduro e 57,4 milligrammi del materiale di partenza dell'ammina secondaria al tubo a pressione, nonché 1 millilitro di acido acido e 1 millilitro di esafluoroisopropanolo Quindi, aggiungere 21,7 millilitri di acqua deionizzata al tubo a pressione, seguiti da 1,32 grammi di ghiaccio secco.
Sigillare immediatamente il tubo con un tappo a vite in teflon appropriato. E mescolare il recipiente di reazione sigillato per 15 minuti a temperatura ambiente. Quindi trasferire il recipiente di reazione su una piastra calda a 90 gradi Celsius per un'incubazione di 24 ore.
Dopo il raffreddamento, posizionare un asciugamano o un guanto imbottito sopra il cappuccio e aprire con cautela il tubo di pressione per scaricare la CO2. Nelle condizioni di reazione di aria vile da 7,5 millilitri non esclusa, due metile per il fenil butanoato possono essere ottenuti come olio con una resa del 69-72 percento, dimostrando uno spettro di risonanza magnetica nucleare protonica coerente con il prodotto desiderato. Le reazioni possono essere eseguite anche in provette di reazione a pressione.
Consentendo la sintesi di due metile e tre metilbenzolo, quattro fenilbutanoato, due ammina ad una resa del 40 per cento. Durante il tentativo di questa procedura è importante ricordare di essere veloci nel dosare il ghiaccio secco. Questa tecnica consentirà ai ricercatori nel campo della chimica sintetica di studiare le reazioni che coinvolgono una pressione moderata di anidride carbonica senza la necessità di apparecchiature complicate e spesso costose, aumentando il numero di reazioni che possono essere eseguite in parallelo.
Non dimenticare che lavorare con recipienti pressurizzati può essere estremamente pericoloso e che durante l'esecuzione di questa procedura è necessario prendere sempre precauzioni come l'uso di scudi antiesplosione o il lavoro dietro le ante del cofano.
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Panoramica
In questo articolo viene presentato un metodo per effettuare reazioni in contenitori semplici sotto pressioni di anidride carbonica basse o moderate. La tecnica semplifica il processo utilizzando ghiaccio secco, eliminando la necessità di attrezzature costose.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Chimica Organica Sintetica
- Ingegneria delle Reazioni
- Utilizzo della Anidride Carbonica
Sfondo
- Difficoltà nel condurre reazioni sotto atmosfere di anidride carbonica.
- Importanza di metodi economicamente vantaggiosi in chimica sintetica.
- Limitazioni precedenti dovute all'uso di attrezzature specializzate.
- Potenziali applicazioni in diverse reazioni chimiche.
Scopo dello studio
- Fornire un protocollo semplice per reazioni in atmosfera di anidride carbonica.
- Dimostrare la fattibilità dell'utilizzo del ghiaccio secco per l'erogazione di anidride carbonica.
- Migliorare l'accessibilità per i ricercatori in chimica organica sintetica.
Metodi Utilizzati
- Preparazione dei recipienti di reazione con un agitatore magnetico.
- Aggiunta di acetato di palladio e altri reagenti.
- Utilizzo della neve carbonica per creare un'atmosfera di anidride carbonica.
- Chiusura ermetica del recipiente per mantenere la pressione.
Risultati principali
- Esecuzione con successo di reazioni in atmosfera di anidride carbonica.
- Dimostrazione di arilazioni dirette del legame C-H e di altre reazioni.
- Identificazione degli errori comuni per i nuovi utilizzatori.
- Convalida dell'efficienza e della semplicità del metodo.
Conclusioni
- Il metodo fornisce una soluzione pratica per le reazioni di sintesi.
- Riduce la necessità di attrezzature costose.
- Promuove un'adozione più ampia delle atmosfere di anidride carbonica nella ricerca.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
Questo metodo consente ai ricercatori del settore biofarmaceutico di eseguire reazioni sotto pressione controllata di CO2 utilizzando ghiaccio secco facilmente disponibile, riducendo la dipendenza da attrezzature specializzate per alte pressioni. Supporta l'esplorazione sintetica nelle fasi iniziali facilitando trasformazioni mediate da CO2 rilevanti per la funzionalizzazione di ammine, un motivo comune nelle molecole bioattive. L'approccio migliora la produttività e l'accessibilità in laboratorio per le attività di validazione degli obiettivi e di ottimizzazione dei composti promettenti.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Target
- Valore scientifico: Consente l'analisi del CO2 come gruppo direttivo transitorio o agente passivante in reazioni a base di ammine, supportando la riduzione del rischio meccanicistico nelle strategie di funzionalizzazione del C–H.
- Valore operativo: Utilizza anidride carbonica solida facilmente disponibile per generare atmosfere controllate di CO2, riducendo gli ostacoli alla verifica di ipotesi riguardanti percorsi di carbossilazione o carbamoilazione.
Sviluppo di Screening e Saggi
- Valore scientifico: Fornisce una piattaforma semplice per valutare la reattività delle ammine sotto pressione di CO2 definita, consentendo una valutazione standardizzata dei risultati delle reazioni su librerie di composti.
- Valore operativo: Elimina la necessità di reattori sotto pressione o linee di gas, permettendo lo screening in parallelo in vial standard o provette con generazione costante della pressione mediante sublimazione della neve carbonica.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Valore scientifico: Permette la sintesi di impalcature di ammine modificate che possono fungere da intermedi nello sviluppo di molecole bioattive, con CO2 che agisce sia come reagente che come gruppo protettivo per minimizzare le reazioni secondarie.
- Valore operativo: Facilita la valutazione dell'ingrandimento dimostrando il controllo della pressione in recipienti di dimensioni comprese tra vial da 7,5 mL e tubi a pressione da 35 mL, fornendo indicazioni nella scelta del reattore per lo sviluppo del processo.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
La tecnica si inserisce nella chimica della fase iniziale di scoperta, consentendo trasformazioni dipendenti da CO2 che possono contribuire all'identificazione del composto capostipite e alla sintesi di candidati preclinici, in particolare per bersagli ricchi di ammine.
- Biologia della scoperta: Supporta la verifica di ipotesi riguardo al doppio ruolo della CO2 come reagente e agente protettivo nella modulazione della reattività delle ammine durante i passaggi organometallici.
- Screening: Permette condizioni di pressione riproducibili per la valutazione di substrati amminici, favorendo la coerenza del saggio in formati multi-well o paralleli.
- Analisi: Produce risultati quantificabili come resa e formazione del prodotto confermata mediante NMR, consentendo il confronto dell'efficienza della reazione con diverse quantità di ghiaccio secco.
- Ricerca traslazionale: Si collega a studi preclinici fornendo accesso a derivati amminici funzionalizzati che potrebbero presentare una maggiore stabilità metabolica o un migliore legame al bersaglio.
- Riutilizzo aziendale: Rappresenta una piattaforma economica e adattabile per generare pressione di CO2 in diversi tipi di reazione, riducendo la dipendenza da infrastrutture centralizzate ad alta pressione.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Aumenta la fiducia predittiva nella funzionalizzazione delle ammine riducendo al minimo le reazioni collaterali di ossidazione grazie a un passivazione in situ.
- Valore operativo: Semplifica montaggio e smontaggio: i viali vengono scompresi semplicemente aprendoli a temperatura ambiente, riducendo la complessità operativa.
- Valore strategico: Riduce le barriere economiche all'esplorazione di reazioni che utilizzano CO2, consentendo a un numero maggiore di gruppi di progetto di testare ipotesi di carbossilazione o di arilazione C–H.
- Impatto sul portafoglio: Favorisce un avanzamento proporzionato al rischio permettendo un'esplorazione rapida della relazione struttura-attività (SAR) di derivati amminici senza richiedere purificazioni estese per rimuovere i gruppi direttivi.
Considerazioni sull'Implementazione
- Richiede competenze specifiche nella manipolazione di reagenti sensibili all'aria e all'umidità in atmosfera inerte o controllata.
- Dipende da una misurazione precisa della quantità di ghiaccio secco e da un'aggiunta tempestiva per mantenere la pressione desiderata; eventuali scostamenti influiscono sulla riproducibilità.
- Necessita di contenitori dotati di guarnizioni compatibili (ad esempio tappi con guarnizione in PTFE o tappi a vite in teflon) per evitare la perdita di CO2 durante il riscaldamento.
- Deve essere adattato in base alle dimensioni del contenitore e alla tolleranza alla pressione, come dimostrato con vial da 7,5 mL e tubi pressurizzati da 35 mL.
- Comporta rischi intrinseci legati a sistemi sotto pressione; richiede l'uso di schermi antiesplosione o paratie della cappa come pratica standard di sicurezza.
Domande frequenti sulla biofarmaceutica
Chapters in this video
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Title
0:50
Reaction in a 7.5-mL Vial (Air Not Excluded)
2:33
Reaction in a 7.5-mL Vial (Purging Conditions - Air Excluded)
3:34
Reaction in a 35-mL Pressure Tube (Air Not Excluded)
5:08
Results: Representative 1H NMR Reaction Analyses
5:46
Conclusion
