Biomarcatori digitali dinamici della funzione motoria e cognitiva nella malattia di Parkinson
24 luglio 2019
Questo protocollo offre una digitalizzazione di porzioni di compiti clinici tradizionali comunemente utilizzati per misurare la cognizione e il controllo motorio nella malattia di Parkinson. I compiti clinici sono digitalizzati mentre i ritmi biofisici sono co-registrati da diversi livelli funzionali del sistema nervoso, che vanno da volontari, spontanei, automatici a autonomici.
Questo protocollo può aiutarci a stratificare l'eterogeneo morbo di Parkinson per gravità cognitiva e motoria. Utilizzando sensori indossabili, possiamo digitalizzare le attività cliniche comunemente utilizzate dai medici. Registrando le attività attraverso diversi livelli funzionali del sistema nervoso, identifichiamo parametri altamente informativi di cognizione, movimento ed emozione, per produrre biomarcatori digitali dinamici del morbo di Parkinson.
Questo lavoro offre un quadro unificante per caratterizzare e tracciare le firme dei disturbi neurologici in modo personalizzato, insieme all'evoluzione di un'intera coorte che riceve un determinato trattamento o terapia. Questa tecnica fornisce una piattaforma statistica unificante per tenere traccia dinamicamente dei cambiamenti nelle firme della variabilità statistica prodotte dalle attività biologiche autogenerate che vanno dalle molecole, alle cellule, al comportamento. Lo streaming di più software richiede molta memoria del computer, quindi consigliamo di utilizzare computer con un'elevata capacità di calcolo, altrimenti i sistemi potrebbero bloccarsi durante la registrazione.
Usiamo più dispositivi per registrare il cervello, il corpo e il cuore, tutti in tandem, durante i movimenti naturali, quindi un mezzo dinamico, come il video, lo illustrerebbe al meglio. A dimostrare le procedure del mio laboratorio saranno gli studenti laureati Jihye Ryu e Joseph Vero. Dopo aver ottenuto i consensi informati dal partecipante, misurare le dimensioni del corpo del partecipante per consentire la creazione del proprio avatar corporeo nel sistema di motion-capture.
Quindi, configura il sistema di acquisizione del movimento, inclusi i diciassette sensori wireless di tracciamento del movimento e il software di tracciamento del movimento. Posizionare i sensori su tutte le parti del corpo, come indicato, e fissare i sensori con bande di cinturino, per consentire un movimento senza ostacoli. Una volta posizionati tutti i sensori, calibrare la posizione del partecipante per creare l'avatar.
Per configurare il dispositivo EEG e il software di registrazione, posizionare trentuno sensori di canale sul cuoio capelluto e posizionare il dispositivo di registrazione sul retro della testa. Collegare il sensore dell'ultimo canale a un connettore per misurare il segnale cardiaco e posizionare il sensore sul lato sinistro dello stomaco del partecipante. Quindi, attaccare ai sensori di canale di riferimento dietro l'orecchio sinistro del partecipante e utilizzare una siringa per inserire il gel dell'elettrodo nei sensori sul cappuccio EEG.
Per acquisire la voce del partecipante durante le valutazioni, posizionare un microfono davanti al partecipante e collegare il microfono al computer su cui verrà eseguono il livello del flusso lab. Quindi, per configurare il sistema lab stream layers per sincronizzare i flussi di timestamp EEG, movimento, audio e clic con il mouse, apri l'app di registrazione lab, apri e collega le app di livello flusso lab per l'app win di acquisizione mouse e audio e quindi apri un'app di sincronizzazione xsense integrata internamente. Nella sezione record dal flusso dell'app registratore lab, premi Aggiorna'per ottenere un elenco completo degli elementi di streaming e seleziona le caselle relative a AudioCaptureWin'EEG'MouseButtons'Position' e TrackerKinematics'per collegare l'audio, l'EEG, i clic del mouse e il movimento attraverso il sistema di livelli del flusso lab.
Impostare la registrazione per acquisire il movimento della penna, inclusa la tavoletta grafica e il software di analisi del movimento, e posizionare la tavoletta da disegno e la penna del tablet di fronte al partecipante. Collegare il tablet al computer su cui verrà registrato il software di analisi del movimento e registrare un pezzo di carta bianca sul tablet. Quindi, premi la registrazione nel livello del flusso di laboratorio, nel software di acquisizione del movimento e nel software di registrazione EEG.
All'inizio e alla fine di ogni attività, fare clic sul pulsante di timestamp sul software di acquisizione del movimento per programmare il timestamp dell'attività. Non dimenticare di annotare l'ora effettiva in cui fai clic sul pulsante di timestamp come backup, quindi quando guardi i dati in un secondo momento, puoi identificare l'attività dai timestamp. Per una copia immediata della figura complessa di Benson, istruisci il partecipante a copiare la figura di Benson sulla carta e a ricordare il disegno, perché gli verrà chiesto di disegnare nuovamente il design dalla memoria in seguito.
Per la parte A di un test di trail making, istruisi il partecipante a tracciare una linea tra cerchi numerati in ordine crescente. Per condurre la parte B del test di trail making, istruisi a tracciare una linea tra cerchi che contengono numeri o lettere in ordine crescente, alternando i numeri e le lettere. Per un'attività di disegno dell'orologio, istruisi il partecipante a disegnare un orologio analogico con i numeri da uno a dodici e a impostare l'ora su dieci e undici.
Per condurre una copia ritardata della figura complessa di Benson, istruisi il partecipante a disegnare la figura complessa di Benson dalla memoria su un pezzo di carta vuoto. Per eseguire un test della ventola dei numeri in avanti, istruisi il partecipante a ripetere i numeri che lo sperimentatore legge ad alta voce nello stesso ordine. Per un test della ventola dei numeri all'indietro, istruisi il partecipante a ripetere i numeri che lo sperimentatore legge ad alta voce nell'ordine inverso.
Per un'attività di puntamento, posiziona un bersaglio davanti al partecipante per puntare e toccare e istruire il partecipante a puntare il bersaglio quaranta volte in modo autogestato con la mano dominante. Per un compito di puntamento del metronomo, istruisci il partecipante a puntare il bersaglio quaranta volte in modo autogestato, mentre imposta un metronomo da battere a trentacinque battiti al minuto sullo sfondo, ma non istruire nulla sul ritmo del metronomo. Per un compito di puntamento frenetico, istruisci il partecipante a puntare al bersaglio quaranta volte seguendo il ritmo del ritmo del metronomo battuto impostato a trentacinque battiti al minuto.
Per condurre un'attività a piedi, istruisi prima il partecipante a camminare naturalmente per la stanza per cinque minuti. Successivamente, istruisci il partecipante a camminare naturalmente per la stanza mentre imposta il metronomo da battere in sottofondo per dodici battiti al minuto. Quindi, istruisci il partecipante a camminare naturalmente per la stanza mentre cammina la loro frequenza respiratoria al ritmo del metronomo impostato a dodici battiti al minuto.
Per un video del volto, in primo luogo, istruisi il partecipante a sedersi comodamente e configurare una fotocamera davanti al partecipante. Per la valutazione del controllo, istruisi il partecipante a fissare uno spazio senza stimoli per cinque minuti. Per la valutazione del sorriso, istruisci il partecipante a guardare un video divertente per cinque minuti.
In ciascuno dei compiti di disegno, i pazienti in questo studio rappresentativo stratificati oltre ai controlli, differenziando le loro firme stocastiche individuali di variabilità motoria secondo la Movement Disorder Society unificate Parkinson's disease ratings scale medium ranked scores. Viene eseguito un compito di puntare a un bersaglio spaziale per valutare i diversi livelli di controllo volitivo e questa figura illustra la degradazione del centro della traiettoria di massa all'aumentare della gravità del disturbo da parte del partecipante. Utilizzando questo saggio, è possibile distinguere ogni sottotipo di paziente con morbo di Parkinson e tenere traccia dei cambiamenti nelle firme stocastiche del paziente dal basale ai compiti di puntamento associati al metronomo di casi spontanei e non istruiti e deliberati e istruiti.
In una valutazione automatica della camminata, è possibile ottenere il centro delle traiettorie di massa per i controlli e i pazienti con morbo di Parkinson, come medio classificato dalla Movement Disorders Society unified Parkinson's disease ratings scale scores. È quindi possibile eseguire un'analisi stocastica del compito di deaelezione, per la quale è possibile fare differenziazioni tra pazienti e controlli e tra pazienti con diverse gravità della malattia. Il software open pose può essere utilizzato per accertare le aree del viso più attive durante un determinato compito e per sondare il contenuto emotivo accertando le transizioni di area attraverso le emozioni durante i compiti.
Integrando segnali biofisici digitali per l'EEG, il movimento magnotometrico e l'EKG, utilizzando misurazioni teoriche informativo e analisi di connettività di rete, è possibile distinguere tra pazienti e controlli, e tra pazienti con diversa gravità, esaminando la densità della rete. Usando i dati digitalizzati del cervello segnali di un corpo, possiamo applicare una varietà di analisi, tra cui la correlazione incrociata e la coerenza incrociata per caratterizzare l'interattività tra le diverse modalità di biofirma. Il nostro laboratorio ha esteso questi metodi per caratterizzare altri disturbi neurologici e comportamentali, come il dolore, e per studiare la cognizione incarnata, e tutti questi affrontano diverse domande.
Panoramica
Questo protocollo fornisce un metodo per digitalizzare compiti clinici utilizzati per valutare la cognizione e il controllo motorio nel morbo di Parkinson. Attraverso la co-registrazione di ritmi biofisici provenienti da diversi livelli funzionali del sistema nervoso, mira a identificare biomarcatori digitali dinamici.
Componenti Chiave dello Studio
Area della Scienza
- Neuroscienze
- Psicologia clinica
- Ingegneria biomedica
Sfondo
- Il morbo di Parkinson si presenta con sintomi cognitivi e motori eterogenei.
- Le valutazioni cliniche tradizionali possono essere migliorate attraverso la digitalizzazione.
- I sensori indossabili permettono la raccolta di dati in tempo reale in diversi domini fisiologici.
- Comprendere l'interazione tra cognizione, movimento ed emozione è fondamentale per un trattamento personalizzato.
Scopo dello studio
- Stratificare il morbo di Parkinson in base alla gravità cognitiva e motoria.
- Sviluppare un quadro di riferimento per il monitoraggio dei profili dei disturbi neurologici.
- Creare biomarcatori digitali dinamici che riflettano i profili individuali dei pazienti.
Metodi Utilizzati
- Utilizzo di sensori indossabili per la raccolta di dati di movimento ed EEG.
- Configurazione di sistemi di motion capture con sensori wireless per il tracciamento del corpo.
- Implementazione di registrazioni audio e video per sincronizzare i flussi di dati.
- Esecuzione di diverse attività cognitive e motorie per valutare le prestazioni dei partecipanti.
Risultati principali
- La digitalizzazione con successo delle attività cliniche consente un'analisi dettagliata delle funzioni cognitive e motorie.
- I biomarcatori dinamici forniscono informazioni sull'evoluzione della malattia di Parkinson.
- La raccolta di dati in tempo reale migliora la comprensione della variabilità tra i pazienti.
- L'integrazione di flussi multipli di dati migliora la robustezza dei risultati.
Conclusioni
- Il protocollo offre un approccio completo allo studio della malattia di Parkinson.
- La digitalizzazione dei compiti clinici può portare a una migliore stratificazione dei pazienti.
- Questo metodo potrebbe facilitare strategie di trattamento personalizzate in contesti clinici.
Domande frequenti
Rilevanza Industriale del Progetto
La eterogeneità della malattia di Parkinson complica la validazione degli obiettivi e la stratificazione dei pazienti nello sviluppo di farmaci per il sistema nervoso centrale. Questo protocollo consente la generazione dinamica di biomarcatori digitali integrando dati di sensori indossabili con valutazioni cliniche tradizionali, migliorando la precisione delle misurazioni della funzione motoria e cognitiva. L'approccio supporta la riduzione del rischio meccanicistico e aumenta la fiducia predittiva nella fase iniziale di scoperta, fornendo letture quantificabili e continue della variabilità neuromotoria a diversi livelli funzionali.
Applicazioni Strategiche nella Ricerca e Sviluppo in Biopharma
Scoperta Precoce e Validazione del Bersaglio
- Valore scientifico: Consente l'analisi di ipotesi terapeutiche attraverso la quantificazione di firme stocastiche a diversi livelli di controllo neuromotorio, dal volontario all'autonomico.
- Valore operativo: Supporta la riduzione del rischio biologico differenziando sottotipi di pazienti in base a punteggi medi della scala unificata per il rating dei disturbi del movimento del Parkinson.
- Valore predittivo: Facilita la selezione del portafoglio terapeutico monitorando i cambiamenti nelle firme dei pazienti dal basale fino a compiti di puntamento associati al metronomo in condizioni spontanee e guidate.
Sviluppo di screening e saggi
- Prontezza del saggio: Prepara sistemi biologici validati per flussi di lavoro successivi mediante la co-registrazione di segnali biofisici da EEG, movimento e attività cardiaca durante movimenti naturali.
- Output quantitativi: Genera tipi di dati standardizzati che integrano punteggi cartacei con dati digitali continui per una valutazione affidabile dei composti.
- Riutilizzo della piattaforma: Consente schermature scalabili e riproducibili attraverso la sincronizzazione di flussi multipli di dati tramite il sistema di livello di flusso del laboratorio per audio, EEG, clic del mouse e tracciamento del movimento.
Ricerca Translazionale e Preclinica
- Continuità Translazionale: Collega la scoperta alla validazione preclinica correlando biomarcatori digitali dinamici con scale cliniche validate, migliorandone al contempo la precisione.
- Avanzamento Basato sul Rischio: Supporta il processo decisionale differenziando pazienti da controlli e stratificando la gravità della malattia mediante analisi stocastica di compiti di camminata e traiettorie del centro di massa.
- De-risking Meccanicistico: Caratterizza l'interazione tra modalità di biosignali attraverso analisi di cross-correlazione e cross-coerenza di segnali cerebrali e corporei per esplorare il contenuto emotivo e la densità della rete.
Integrazione di Pipeline e Flusso di Lavoro
Il metodo si integra nel percorso di scoperta, dalla verifica dell'ipotesi all'identificazione del composto attivo fino al lavoro preclinico, fornendo un monitoraggio dinamico delle firme dei disturbi neurologici in coorti sottoposte a terapia.
- Biologia della scoperta: Supporta la verifica delle ipotesi e la chiarificazione dei percorsi identificando parametri altamente informativi della cognizione, del movimento e delle emozioni a partire da attività co-registrate attraverso diversi livelli funzionali del sistema nervoso.
- Screening: Garantisce prontezza e riproducibilità del saggio mediante raccolta dati in tempo reale utilizzando diciassette sensori wireless di rilevamento del movimento, trentuno sensori EEG a canali e registrazione audio-visiva sincronizzata.
- Analisi: Fornisce misurazioni quantitative, incluse firme stocastiche, metriche di densità della rete e caratterizzazioni dell'interattività, che permettono il confronto trasversale tra diverse condizioni.
- Ricerca traslazionale: Mantiene la continuità preclinica allineando biomarcatori dinamici con i punteggi della scala unificata per il Parkinson dell'International Parkinson and Movement Disorder Society, al fine di prendere decisioni di avanzamento corrette per il rischio.
- Riutilizzo aziendale: Funziona come una capacità riutilizzabile piuttosto che come una tecnica monouso, grazie a un framework statistico standardizzato e a una piattaforma unificata per il monitoraggio dell'evoluzione delle firme nei gruppi di soggetti.
Impatto Operativo ed Aziendale
- Valore scientifico: Fornisce un livello predittivo di affidabilità attraverso biomarcatori digitali dinamici che corrispondono a scale cliniche validate, migliorando significativamente la precisione delle misurazioni.
- Valore operativo: Garantisce standardizzazione e riproducibilità mediante la co-registrazione di segnali biofisici e la sincronizzazione del livello del flusso dati tra i timestamp di EEG, movimento, audio e clic del mouse.
- Valore strategico: Migliora le decisioni di avanzamento o interruzione dei progetti consentendo la stratificazione dei pazienti in base alla gravità cognitiva e motoria, riducendo il rischio biologico in fase avanzata nei portafogli di ricerca sul sistema nervoso centrale.
- Impatto sul portafoglio: Supporta la priorizzazione corretta rispetto al rischio monitorando l'evoluzione delle firme stocastiche in coorti di soggetti sottoposti a specifici trattamenti o terapie.
Considerazioni sull'implementazione
- Richiede competenze specifiche in neuroscienze, ingegneria biomedica e sincronizzazione dei dati per l'integrazione di sensori indossabili multimodali.
- Necessita di computer ad alta capacità computazionale per gestire lo streaming di più flussi software ed evitare arresti di sistema durante la registrazione.
- Richiede standardizzazione tra i team per le procedure di posizionamento dei sensori, inclusi diciassette sensori per il tracciamento del movimento, sensori EEG a trentuno canali e configurazione dei connettori per l'EKG.
- Comporta considerazioni di adattamento tra diversi sistemi modello quando si estendono i metodi per caratterizzare altri disturbi neurologici come il dolore o la cognizione incorporata.
- Comprende limitazioni pratiche, come la necessità di un timestamping di backup e una configurazione accurata delle applicazioni del livello di flusso del laboratorio per la sincronizzazione di mouse, audio, EEG e acquisizione del movimento.
