Name: Ottimizzazione della reazione Ugi Con Sintesi parallela e automatica Gestione liquidi (Video) | JoVE Journal
Uploaded: 2008-11-11T00:00:00.000+00:00
Duration: 8 min 24 s
Description: Scopri l'ottimizzazione della reazione Ugi per la sintesi organica parallela utilizzando MiniMapper e MiniBlock di Mettler-Toledo. Questo metodo automatizzato aumenta l'efficienza e la riproducibilità nella chimica combinatoria.

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L&#39;assistenza di Andrew Lang nella rappresentazione grafica dei dati è apprezzato. Grazie alla Mettler-Toledo per la fornitura di attrezzature e materiali per svolgere il lavoro sperimentale.

Introduzione La reazione di Ugi ha dimostrato di essere un modo conveniente per creare velocemente librerie di composti diversi (1-3). Coinvolge la reazione di un ammina, un'aldeide, un acido carbossilico e un isonitrile tipicamente in metanolo a temperatura ambiente. La reazione di Ugi è stato spesso utilizzato come strumento nella sintesi di molecole farmacologicamente attive e l'abbiamo sfruttata per accedere rapidamente composti nella ricerca di nuovi agenti anti-malariche (4). E 'stato osservato che i prodotti Ugi a volte precipitare in forma pura dalla miscela di reazione (1,5). Si tratta di un risultato molto fortunato, perché la reazione può quindi essere facilmente scalati senza richiedere costose procedure di purificazione, come la cromatografia. Sarebbe più vantaggioso per ottimizzare la resa del prodotto Ugi quanto ottenuto direttamente dal filtraggio della miscela di reazione senza ulteriori trattamenti. A questo fine abbiamo utilizzato un 48 slot Mettler-Toledo MINIBLOCK (6) dotati di tubi di filtrazione. Un Mettler-Toledo MiniMapper (7) gestore automatico liquido è stato utilizzato per fornire i reagenti e solventi. I parametri di interesse sono stati la concentrazione, la composizione del solvente e l'eccesso di alcuni dei reagenti. Sperimentale Il gestore automatico MiniMapper liquido è stato programmato per fornire liquidi nella seguente sequenza di svuotare i tubi del filtro in 48 posizione MINIBLOCK: ulteriori solventi, furfurylamine (2M in metanolo), benzaldeide (2M in metanolo), Boc-glicina (2M in metanolo) e t-butylisocyanide (2M in metanolo). Il volume aggiunta di default era 100 microlitri. Se un reagente è notato come aggiunto in eccesso, 120 microlitri sono stati consegnati. Il MINIBLOCK è stato poi posto su un agitatore per 16 ore prima di essere filtrato usando il vuoto casa. Due lavaggi vengono eseguiti con l'aggiunta di metanolo (1 ml) a ciascuna provetta seguita da 15 minuti agitando prima di filtrare fuori. I tubi sono poi stati essiccati sotto alto vuoto in essiccatore per almeno 30 min. Il rendimento è stato calcolato l'aumento di peso dei tubi del filtro. La purezza è stata valutata da H NMR di un campione di ciascun sistema solvente e la concentrazione. Le reazioni sono state eseguite in triplice copia (8-10) e le rese medie sono riportati nella tabella 1. Caratterizzazione del prodotto Ugi <a href="http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.21106059.html">terz-butile (2 - {[2 - (terz-butilammino)-2-oxo-1-feniletil] (furano-2-ilmetil) ammino}-2-oxoethyl) carbammato</a> : solido bianco; mp (11) 202-204 C; 1H NMR (12, <a href="http://showme.physics.drexel.edu/mirza/Software/JCAMP/Exp203A11-HNMR.html">spettro</a> ) (500MHz, δppm, CDCl3) 1.33 (s, 9H), 1,45 (s, 9H), 4.21 (m, 2H), 4,49 (d, J = 18Hz, 1H), 4,50 ( d, J = 18Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.60 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5.89 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 7.19 (s, 1H) , fenile 7,21-7,37 (m, 5H), 13C NMR (13, <a href="http://showme.physics.drexel.edu/mirza/Software/JCAMP/Exp02060822080933CNMR.html">spettro</a> ) (500MHz, δppm, CDCl3) 28.3, 28.6, 42.3, 42,8, 51,7, 62,9, 79,5, 107,7, 110,4, 128,5, 128,7, 129,6, 134,7 , 141,9, 149,8, 155,7, 168,4 170,2; IR (14, <a href="http://showme.physics.drexel.edu/mirza/Software/JCAMP/ugiproductpaper03IR.html">spettro</a> ) (Ʋmax cm-1 ATR): 1645,1673,1699, 3331; FAB-HRMS (15, <a href="http://showme.physics.drexel.edu/mirza/Exp099Chighres.JPG">spettro</a> ) (calcolato per C24H33N3O5 m / z 444,2498 [M H +], ottenuto 444,2517). Analisi dei dati I dati di precipitazione di rendimento sono stati analizzati utilizzando il singolo fattore o due fattori (con repliche) analisi della varianza (ANOVA) gli strumenti disponibili in Microsoft Excel. (16) Per queste variabili risultate statisticamente significative per l'analisi ANOVA, piccola differenza significativa di Fisher (LSD) test è stato utilizzato per determinare le impostazioni sperimentali specifiche che presentano differenze significative nel rendimento del precipitato Ugi (17). Tutti i test di significatività sono state eseguite a livello di confidenza del 95%. Risultati e discussione La Figura 1 riassume l'effetto della composizione del solvente sul rendimento del precipitato Ugi. Una ANOVA singolo fattore indica una differenza significativa nella resa media per i quattro solventi studiato ad una concentrazione di 0,2 M reagente. Test di LSD di Fisher indica che le rese precipitato ottenuto in metanolo ed etanolo non sono statisticamente differenti al livello di confidenza del 95% (indicato dal bar sopra i nomi di solventi in figura), la resa del precipitato Ugi è significativamente maggiore in etanolo e metanolo che in acetonitrile, che a sua volta è significativamente maggiore di quella in THF. <img src="/files/ftp_upload/old/942_2008_9_26_0/942_Figure-01.png" alt="Figura 1"> Figura 1: Sintesi degli effetti della composizione del solvente sul rendimento di Ugi precipitare in un Reageconcentrazione di 0,2 M nt. I solventi elencati comprendono 40% di metanolo a questa concentrazione. Considerando l'effetto della concentrazione dei reagenti, i dati nella tabella 1 mostra un precipitoso calo di rendimento è stato trovato quando si passa da 0,2 M a 0.07M con metanolo, etanolo e acetonitrile come solvente, i rendimenti erano paragonabili in metanolo al 0,2 M e 0,4 M concentrazioni. Si noti che le reazioni Ugi sono generalmente eseguito in 0,5-2M gamma (2). Tuttavia, quando si utilizza un gestore automatico liquido, può essere difficile partire con soluzioni reagenti molto più concentrato di 2M, così ponendo un limite pratico superiore alla concentrazione finale di 0,5 M about. I risultati di questo studio di ottimizzazione suggerisce cautela nell'interpretare il successo o il fallimento di reazioni di Ugi sotto 0,2 M, dato che effetti non lineari sono apparentemente in gioco. La Figura 2 riassume l'effetto della composizione del solvente e reagente in eccesso sul rendimento del precipitato Ugi ad una concentrazione di 0,2 M reagente. I due fattori risultati ANOVA indicare un solvente e l'eccesso statisticamente significativo effetto dei reagenti. Inoltre, vi è una interazione statisticamente significativa tra le due variabili. Dettagli delle interazioni sono scoperti in figura 2 che mostra che il rendimento del precipitato è influenzato dal solvente utilizzato. Anche in questo caso di notare che le barre sui fattori nella figura indicano le rese non sono statisticamente differenti al livello di confidenza del 95%. Per entrambi l'etanolo e il metanolo i prodotti migliori sono ottenuti con l'immina isonitrile o in eccesso, mentre per acetonitrile, ha migliorato significativamente i risultati si ottengono con l'aldeide ammina, o isonitrile in eccesso. Come osservato in precedenza nella discussione dei risultati in tabella 1, il rendimento complessivo del precipitato è bassa per THF come solvente, e solo un eccesso di immina porta ad un miglioramento statisticamente significativo della resa precipitato. Questi diversi modelli di rendimento migliore per i quattro solventi è ciò che porta a l'effetto di interazione statisticamente significativa, e può essere un indicatore di interazione differenti del prodotto Ugi con i solventi diversi. Anche se i risultati numerici nella tabella 1 mostrano il miglior rendimento è stato ottenuto in metanolo 0.4M con 1,2 equivalenti di immina eccesso, 0,2 M acetonitrile / metanolo ed etanolo 0,2 M / miscele metanolo fornito anche i rendimenti significativi. Si noti soprattutto che tutti i THF / metanolo miscele a 0,2 M ha dato risultati molto poveri. La reazione di Ugi è stato effettuato con successo in una varietà di solventi, compresi THF (2). Si noti che la bassa resa qui non implicano che la reazione di Ugi non ha avuto luogo a miscele THF, ma solo che un precipitato non si è formata. <img src="/files/ftp_upload/old/942_2008_10_13_5/942_Figure-02.png" alt="Figura 2" width="335" height="325"> Figura 2: Sintesi degli effetti della composizione del solvente e reagente in eccesso sul rendimento di Ugi precipitato a una concentrazione di 0,2 M reagente. I solventi elencati comprendono 40% di metanolo a questa concentrazione. La Figura 3 riassume l'effetto della concentrazione del reagente e reagente in eccesso sul rendimento di Ugi precipitare utilizzando metanolo come solvente. I due fattori risultati ANOVA indicano una concentrazione e l'eccesso statisticamente significativo effetto dei reagenti. Come descritto sopra, il rendimento del precipitato a concentrazioni di reagenti e di 0,2 M 0.4M sono significativamente maggiori rispetto a 0.07M (ma non differiscono l'uno dall'altro). Inoltre, vi è una interazione statisticamente significativa tra le due variabili oggetto di studio. Si noti che il modello del miglioramento del rendimento precipitato con l'identità del reagente in eccesso è generalmente la stessa alle concentrazioni dei reagenti più alto. <img src="/files/ftp_upload/old/942_2008_9_26_2/942_Figure-03.png" alt="Figura 3" width="384" height="255"> Figura 3: Sintesi degli effetti della concentrazione e del reagente in eccesso sul rendimento di Ugi precipitati in metanolo solvente. Nel complesso, i risultati descritti nelle figure 2 e 3 dimostrano che vi erano le interazioni tra il solvente scelta, la concentrazione del reagente e l'identità del reagente in eccesso, ma nel complesso questi erano più sottile degli effetti direttamente solvente e la concentrazione. Altri hanno trovato risultati simili per ottimizzare una reazione di Ugi (18). Conclusione L'esperimento di ottimizzazione ha riscontrato il maggior rendimento delle 48 corre da 66% da 0,4 metanolo M con 1,2 eq. di immina. Questo è significativamente al di sopra del rendimento del 49% ottenuto dalla reazione iniziale in concentrazione equimolare a 0,4 M in metanolo. Buona riproducibilità delle rese precipitazione è stata ottenuta in questi esperimenti replicare, consentendo effetti di interazione sottile per essere identificato.

<ol><li>Marcaccini, S., Torroba, T. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((The+use+of+the+Ugi+four-component+condensation%5BTitle%5D)+AND+%22Nature+Protocols%22%5BJournal%5D)">The use of the Ugi four-component condensation.</a> Nature Protocols. 2, 632-63 (2007).</li>
<li>Domling, A., Ugi, I. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Multicomponent+reactions+with+isocyanides+Angew%5BTitle%5D)+AND+%22Chem.+Int.+Eng.+Ed%22%5BJournal%5D)">Multicomponent reactions with isocyanides Angew.</a> Chem. Int. Eng. Ed. 39, 3168-31 (2000).</li>
<li>Domling, A. <a target="_blank" href="http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=((Recent+Developments+in+Isocyanide+Based+Multi-Component+Reactions+in%5BTitle%5D)+AND+%22Applied+Chemistry%2C+Chem.+Rev.%22%5BJournal%5D)">Recent Developments in Isocyanide Based Multi-Component Reactions in.</a> Applied Chemistry, Chem. Rev.. 106, (2006).</li>
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<li>Bradley, J. -C., Mirza, K. B. EXP203 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP203. , Forthcoming.</li>
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<li>C NMR spectrum 206A from UsefulChem EXP206 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP206. , Forthcoming.</li>
<li>IR spectrum from compound UC-099C from EXP099 http://usefulchem.wikispaces.com/EXP099. , Forthcoming.</li>
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<li>Analysis details available at http://usefulchem.wikispaces.com/space/showimage/EXP201-203_KO-A.xls. , Forthcoming.</li>
<li>Montgomery, D. C. Design and Analysis of Experiments. <a target="_blank" href="http://scholar.google.com/scholar?hl=en&safe=off&q=author%3aMontgomery%2C+DC+%22Nature+Protocols%22">Nature Protocols</a>. , 6th ed., Holt, Rinehart, and Winston. Hoboken, NJ. (2005).</li>
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</ol>

<table><tbody><tr><td>Furfurilammina</td><td>Reagente</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>F20009</td><td></td></tr><tr><td>Benzaldeide</td><td>Reagente</td><td>Sigma-Aldrich</td><td>12010</td><td></td></tr><tr><td>Boc-glicina</td><td>Reagente</td><td>TCI America</td><td>B1185</td><td></td></tr><tr><td>t-butylisocianuro</td><td>Reagente</td><td>TCI America</td><td>B1274</td><td></td></tr></tbody></table>

ottimizzazione della reazione ugi con sintesi parallela e automatica gestione liquidi

Optimization of the Ugi Reaction Using Parallel Synthesis and Automated Liquid Handling

L&#39;ottimizzazione di una reazione di Ugi che coinvolge la miscelazione di furfurylamine, benzaldeide, Boc-glicina e t-butylisocyanide è descritto. Triplice copia corre di 48 esperimenti in parallelo sono riportati, variando la concentrazione, solvente e l&#39;eccesso di alcuni dei reagenti. L&#39;isolamento del prodotto è stato ottenuto da una semplice filtrazione e procedura di lavaggio. La più alta resa ottenuta è stata del 66% da 0,4 metanolo M con 1,2 eq. di immina. Questo è significativamente al di sopra del rendimento del 49% ottenuto dalla reazione iniziale in concentrazione equimolare a 0,4 M in metanolo. Soluzioni di metanolo con concentrazioni dei reagenti di 0.4M o 0,2 M ha dato rendimenti superiori, mentre tutti i sistemi di solvente a 0.07M eseguita male. A 0,2 M, metanolo ed etanolo / metanolo (60/40) miscele erano statisticamente altrettanto bene, mentre il THF / metanolo (60/40) era povera e acetonitrile / metanolo (60/40) è stata intermedi. Buona riproducibilità delle rese precipitazione è stata ottenuta in questi esperimenti replicare, consentendo effetti di interazione sottile per essere identificato.

La reazione di Ugi ha dimostrato di essere un modo conveniente per creare velocemente librerie di composti diversi. Coinvolge la reazione di un ammina, un&#39;aldeide, un acido carbossilico e un isonitrile tipicamente in metanolo a temperatura ambiente. In questo video, utilizziamo un 48-slot per Mettler-Toledo MINIBLOCK dotato di tubi di filtraggio e di un Mettler-Toledo liquid handler MiniMapper automatizzato è stato utilizzato per fornire i reagenti e solventi. I parametri di interesse sono stati la concentrazione, la composizione del solvente e l&#39;eccesso di alcuni dei reagenti.

Ottimizzazione della reazione Ugi Con Sintesi parallela e automatica Gestione liquidi

Viene descritta l'ottimizzazione di una reazione di Ugi che prevede la miscelazione di furfurilammina, benzaldeide, boc-glicina e t-butilisocianuro. Esecuzioni in triplicato...

La reazione di UI prevede la miscelazione di quattro componenti: un'aldeide e un'ammina, un acido carbossilico e un nitrile ISO. Si tratta di una reazione comoda per generare librerie diverse ed è stata utilizzata in passato per sintetizzare composti anti-malarici. La particolare reazione UGI che verrà qui dimostrata coinvolge la reazione dell'aldeide Ole Amin, della glicina B e del nitrile T butile.Questa reazione produce un prodotto UI come precipitato quando viene eseguita a una concentrazione di 0,5 moli in metanolo. Ciao, sono Jean Floyd Bradley. Il mio laboratorio si trova nel dipartimento di chimica della Drexel University.Ciao, sono Meza, studentessa laureata del dottor Bradley. Oggi presentiamo l'ottimizzazione di una reazione yugi mediante l'uso delle tecnologie mini mapper e mini block di Mettler Toledo. Per prima cosa, dovremo programmare il mini mapper per eseguire la manipolazione dei liquidi.In secondo luogo, eseguiremo l'isolamento del prodotto mediante filtrazione parallela. Infine, procederemo alla caratterizzazione utilizzando le tecniche IR e NMR. Cominciamo dunque.Il mini blocco è uno strumento prodotto da Metler Toledo che consente di eseguire reazioni in parallelo. Questo mini blocco è costituito da un reticolo di tubi disposti in una matrice sei per otto, con un filtro alla base. Questi tubi possono contenere circa 3,5 millilitri di solvente.Una valvola nella parte inferiore del mini blocco verrà mantenuta chiusa durante l'aggiunta dei reagenti e successivamente aperta. Quando si sarà pronti per la fase di filtrazione, si modificheranno tre parametri per questa reazione e si osserverà l'effetto sul rendimento del prodotto isolato. Primo. L'eccesso di uno o due reagenti verrà variato lungo ciascuna riga.Successivamente, il solvente e la concentrazione verranno variati tra le righe. Quando si pianificano esperimenti, è utile utilizzare un foglio di calcolo condiviso online come Google Docs, che potrà poi essere comodamente copiato nel software del mini mapper. Questa configurazione permette una sorta di progettazione collaborativa dell'esperimento, in cui persone da tutto il mondo possono pianificare parti dell'esperimento senza dover sapere come utilizzare il distributore automatico di liquidi.Il primo passaggio prevede la pesatura delle provette vuote con un'accuratezza di 0,1 milligrammi. Il mini blocco viene quindi sigillato, chiuso e montato sulla piattaforma del manipolatore di liquidi. In questo esperimento vengono utilizzate quattro bottiglie di reagenti e quattro bottiglie di solventi.Il manipolatore di liquidi utilizza un braccio robotico dotato di una siringa e può erogare qualsiasi fonte in qualsiasi destinazione sulla piastra utilizzando la pompa per siringa. La configurazione attuale impiega una siringa da 10 millilitri che può erogare con precisione un minimo di 100 microlitri. Per conservare i reagenti, aggiungere 100 o 120 microlitri di ciascuna soluzione di reagente preparata.In metanolo a concentrazione due molare, la reazione viene eseguita in cinque passaggi. Per prima cosa, il solvente viene aggiunto a ogni provetta. In questo modo si varierà la concentrazione e la composizione del solvente.Quindi la soluzione immunitaria viene aggiunta a tutti i tubi, seguita dall'aldeide, dall'acido e infine dal nitrile ISO. Questa procedura richiede circa un'ora per essere completata. Il mini blocco viene quindi rimosso dal manipolatore di liquidi.È possibile osservare chiaramente che in ogni provetta è presente una soluzione limpida. Questo è importante perché è necessario assicurarsi che tutti i reagenti siano solubili in tutti i solventi. Di solito occorrono circa 30 minuti perché si formi il primo precipitato.Il blocco mini viene montato su un agitatore e lasciato mescolare per tutta la notte. Dopo circa 16 ore, il blocco mini viene rimosso dall'agitatore e si può osservare che nella maggior parte delle provette è presente un precipitato. Il blocco mini viene ora montato su una base di raccolta e la valvola viene aperta contemporaneamente per tutte le provette filtranti.Si applica il vuoto e il precipitato viene trattenuto sul filtro di ogni provetta. Quindi si chiude la valvola e si aggiunge un millilitro di metanolo in ogni provetta. Utilizzando una pipetta microlitrica, il mini blocco viene posto sullo shaker per 15 minuti.Questo passaggio di lavaggio viene ripetuto ancora una volta. Dopo l'ultimo lavaggio, il vuoto viene mantenuto per 30 minuti. Successivamente, i tubi vengono trasferiti in un essiccatore sotto alto vuoto per un'ora.Dopo che i tubi sono asciutti, vengono pesati nuovamente e la quantità di precipitato viene determinata sottraendo il peso del tubo vuoto. Sfortunatamente, vi è una variabilità sufficiente tra i tubi da richiedere che ciascuno venga pesato vuoto. Un campione di ciascun sistema solvente viene analizzato mediante NMR per assicurare che tutti i prodotti siano puri; 700 microlitri di cloroformio depronato vengono aggiunti a un tubo da reazione per sciogliere il precipitato.La soluzione viene quindi trasferita in un tubo per NMR, un apparecchio NMR Varian Unity da 500 megahertz. Si utilizza lo strumento NMR Innova per ottenere uno spettro di NMR a protone. Dopo aver effettuato l'accesso allo strumento, si avvia il software per NMR, si espelle lo standard di riferimento presente nello strumento e si posiziona il campione nello spinner, inserendolo poi nello strumento.Il campione viene quindi bloccato, shimato e impostato con i parametri di rotazione per una risonanza magnetica nucleare del protone. Vengono caricati i dati NMR e successivamente si ottiene uno spettro in formato J Camp DX, visualizzabile online mediante un browser standard. Gli spettri possono essere ospitati su un server locale oppure caricati su ChemSpider, in modo che i ricercatori alla ricerca di questa molecola possano utilizzare immediatamente i dati.Per analizzare ulteriormente il campione, viene eseguita la spettroscopia IR utilizzando uno strumento PerkinElmer FTIR Spectrum 1000. Viene effettuato l'accesso al software. La piastra superiore dell'A TR viene rimossa, asciugata e pulita con un fazzoletto imbevuto di sapone alcolico etilico.Un vetrino di vetro pulito viene posizionato su un A TR e fissato con una vite, quindi la regolazione del misuratore di forza viene impostata a circa 90 unità. Dopo aver acquisito uno spettro di riferimento, viene ottenuto lo spettro del campione e processato con una correzione A TR. Lo spettro IR viene inoltre acquisito come file J Camp DX per la visualizzazione online.La grande differenza tra l'eseguire una reazione in un pallone a fondo rotondo e il condurla in parallelo consiste nel fatto che consente al chimico organico di porre nuove domande e mettere alla prova le ipotesi in modo sistematico. L'aggiunta di un sistema automatizzato di gestione dei liquidi libera il chimico, permettendogli di dedicare più tempo a riflettere sul progetto a un livello superiore e meno ai dettagli di ogni singola esecuzione sperimentale. Speriamo che questo video possa fornirvi alcune idee per le vostre reazioni.Grazie per aver guardato.

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