11.12: lncRNA - 長い非コーディングRNA

ヒトでは、ゲノムの80%以上が転写されます。しかし、タンパク質をコードしているのはゲノムの約2%だけです。残りの部分は、リボソームRNA、トランスファーRNA、テロメラーゼ RNA、調節RNAなどの非コーディングRNAを生成します。多数の制御性ノンコーディング RNA は、その長さに応じて2つのグループに分類されています。マイクロRNAなど長さ200ヌクレオチド未満の小さな非コーディングRNAと、長さ200ヌクレオチド以上の長い非コーディングRNA(lncRNA)です。LncRNAは、クロマチン修飾、遺伝子発現の制御、細胞分化、免疫応答において重要な役割を果たします。非コーディングRNAと名付けられていますが、一部のlncRNAは短いペプチドを生成します。LncRNAは多くの組織に存在しますが、特に脳および中枢神経系の他の部分に豊富に存在します。

LncRNAは、ゲノムの位置に基づいて分類できます。 一部のlncRNAは2つの遺伝子の間の領域から合成され、大型遺伝子間非コーディングRNA(lincRNA)として知られています。LncRNAは遺伝子内の領域からも生成され、センスDNA鎖から合成されるセンスlncRNAとアンチセンスDNA鎖から生成されるアンチセンスlncRNAが含まれます。イントロンlncRNAは、遺伝子に存在するイントロンから生成される別のクラスのlncRNAです。

LncRNAは、その機能によって分類することもできます。Guide lncRNAは、特定のタンパク質複合体を標的遺伝子に誘導して、クロマチン修飾や転写制御などのさまざまな機能を実行します。 よく研究されているガイドlncRNAの例は、転写抑制複合体であるポリコーム抑制複合体2をHOXD遺伝子座に誘導するHox転写産物アンチセンス遺伝子間 RNA(HOTAIR)です。 一部のlncRNAは、テロメラーゼ複合体の結合の足場として機能するテロメラーゼRNAコンポーネント(TERC)に見られるように、特定のタンパク質結合の足場として機能します。LncRNAは分子スポンジまたはデコイとしても機能し、タンパク質やマイクロ RNA などの調節分子を標的遺伝子から隔離します。例えば、lncRNA PANDAは、核転写因子Yサブユニットαをその標的遺伝子から隔離して、p53媒介のアポトーシスを防ぎます。

lncRNAはがんの発生において重要な役割を果たし、腫瘍抑制因子または促進因子として機能します。いくつかのlncRNAの異常な発現が腫瘍特異的に観察されています。たとえば、MALAT1およびXIST lncRNAは脳がんと関連しているのに対し、HOTTIPおよびHOTAIR lncRNAは肺がんと関連しています。これらのがん関連lncRNAは、診断用バイオマーカーとしてだけでなく、がん治療の新規治療標的としても使用できます。

長鎖ノンコーディングRNAまたはlncRNAは、遺伝子発現やその他の細胞プロセスを調節できます。それらは広まっており、植物、動物、細菌、およびウイルスに見られます。しかし、異なる種間では配列保存が不十分であることが示されています。

LncRNAは、タンパク質に翻訳されない200ヌクレオチドより長いRNA転写産物ですが、ほとんどはスプライシングと5'キャップと3'ポリAテールの付加により、前駆体mRNAと同じ方法で処理されます。

タンパク質合成と比較して、RNA合成はエネルギー消費量が少なく、より迅速に行われます。RNAは核内で産生されるため、すぐに遺伝子調節に使用でき、細胞質から取り込む必要があるタンパク質よりも迅速な応答を提供できます。

LncRNAは、いくつかの異なるメカニズムを通じてその機能を果たすことができます。DNAの近くに存在したlncRNAは、クロマチン修飾タンパク質や転写活性化因子、リプレッサーなど、タンパク質が結合してその機能を果たせる複数のステムループ構造を形成することで、タンパク質の足場として機能することができます。

マイクロRNAと同様に、lncRNAはガイドRNAとして機能し、その一部はさまざまなタンパク質複合体に結合し、別の部分は標的DNA領域と選択的に塩基対を形成することができるため、タンパク質複合体の局在化に役立ちます。

LncRNAは、代替の結合部位またはスポンジとして機能し、一部の分子を標的位置から隔離します。例えば、lncRNAはマイクロRNAに結合し、標的mRNAとの相互作用を防ぎます。

LncRNAは、mRNAの相補的な領域と塩基対を組むことができます。この塩基対形成は、特定のスプライス部位を隠すことでプレmRNAスプライシングを阻害したり、成熟mRNAの翻訳をブロックしたりすることができます。

一部のlncRNAは、エクソンも運び、機能不明の小さなペプチドを産生します。

LncRNAは、クロマチン修飾やエピジェネティックな制御などの追加の細胞プロセスだけでなく、がんや神経疾患などのいくつかの疾患においても重要なプレーヤーとして浮上しています