異常増殖

細胞には、有害な遺伝子改変の影響を中和し、制御不能な細胞増殖を防ぐことができる腫瘍抑制遺伝子と呼ばれる特別な遺伝子があります。

例えば、p53は、正常な細胞条件下で基礎レベルの発現を維持する腫瘍抑制遺伝子です。

Mdm2タンパク質は、p53活性の負の調節因子として作用します。p53タンパク質の機能ドメインに結合し、その転写活性を低下させます。

また、Mdm2はp53特異的なユビキチンリガーゼ活性を示し、p53へのユビキチンの結合を触媒します。その後、ポリユビキチン化されたp53タンパク質はプロテアソームによって認識および分解され、細胞内で非常に低いレベルに維持されます。

しかし、細胞が細胞ストレスや過度の分裂促進刺激などの異常な状態に遭遇すると、p53遺伝子はその腫瘍抑制活性を強化するように誘導されます。

例えば、核小体における転写因子Mycの過剰発現は、Arfと呼ばれる腫瘍抑制タンパク質の蓄積を引き起こします。

ArfはMdm2に直接結合し、そのユビキチンリガーゼ活性を阻害して核小体に隔離し、活性p53を核質に放出します。

次に、活性p53は特定のDNA配列に結合し、その標的遺伝子の発現を誘導し、DNA修復の加速、細胞周期の停止、または細胞アポトーシスの誘導を引き起こし、損傷した細胞のさらなる増殖を防ぎます。

しかし、遺伝的またはエピジェネティックな変化がp53の活性を変化させると、細胞の保護メカニズムが崩壊します。このような細胞は積極的に増殖し始め、腫瘍を形成します。

また、Mdm2の過剰発現は脂肪肉腫でも頻繁に観察されます。このような腫瘍は正常なp53遺伝子を保持していますが、Mdm2のレベルが上昇するとp53は不活性状態に保たれ、したがって、腫瘍抑制活性が制限されます。