6.10
細胞には、有害な遺伝子改変の影響を中和し、制御不能な細胞増殖を防ぐことができる腫瘍抑制遺伝子と呼ばれる特別な遺伝子があります。
例えば、p53は、正常な細胞条件下で基礎レベルの発現を維持する腫瘍抑制遺伝子です。
Mdm2タンパク質は、p53活性の負の調節因子として作用します。p53タンパク質の機能ドメインに結合し、その転写活性を低下させます。
また、Mdm2はp53特異的なユビキチンリガーゼ活性を示し、p53へのユビキチンの結合を触媒します。その後、ポリユビキチン化されたp53タンパク質はプロテアソームによって認識および分解され、細胞内で非常に低いレベルに維持されます。
しかし、細胞が細胞ストレスや過度の分裂促進刺激などの異常な状態に遭遇すると、p53遺伝子はその腫瘍抑制活性を強化するように誘導されます。
例えば、核小体における転写因子Mycの過剰発現は、Arfと呼ばれる腫瘍抑制タンパク質の蓄積を引き起こします。
ArfはMdm2に直接結合し、そのユビキチンリガーゼ活性を阻害して核小体に隔離し、活性p53を核質に放出します。
次に、活性p53は特定のDNA配列に結合し、その標的遺伝子の発現を誘導し、DNA修復の加速、細胞周期の停止、または細胞アポトーシスの誘導を引き起こし、損傷した細胞のさらなる増殖を防ぎます。
しかし、遺伝的またはエピジェネティックな変化がp53の活性を変化させると、細胞の保護メカニズムが崩壊します。このような細胞は積極的に増殖し始め、腫瘍を形成します。
また、Mdm2の過剰発現は脂肪肉腫でも頻繁に観察されます。このような腫瘍は正常なp53遺伝子を保持していますが、Mdm2のレベルが上昇するとp53は不活性状態に保たれ、したがって、腫瘍抑制活性が制限されます。
通常の条件下では、ほとんどの成体細胞は、失われた細胞を置き換えるために内部または外部の要因によって刺激されない限り、非増殖状態のままです。異常な細胞増殖は、細胞の増殖が正常細胞を超えて、それと調和していない状態です。このような状況では、刺激が停止した後でも細胞分裂が同様に過剰に継続し、持続的な腫瘍が発生します。腫瘍は損傷を受けた細胞から発生し、複製して娘細胞および将来のすべての娘細胞に損傷を伝えます。このような異常な細胞増殖は、いわゆる癌の特徴を定義します。この状態を説明する最良の例は、Rasタンパク質とMYCタンパク質の変異です。
通常のRasタンパク質は、細胞表面受容体から細胞内部へのシグナル伝達において機能するGTPaseです。Rasタンパク質は、細胞の増殖中にオンとオフの状態を繰り返すバイナリスイッチとして表すことができます。 通常、これらのスイッチは厳密に制御されていますが、がんなどのRas関連疾患では、Ras遺伝子の変異またはその調節因子によりRasタンパク質が持続的に活性化されます。 たとえば、K-Rasタンパク質(Rasタンパク質の一種) における単一アミノ酸のミスセンス変異は、その正常な機能を損ないます。変異体K-Rasは不活化できないため、継続的な増殖刺激が得られます。K-Ras変異はヒトのがんの15%~20%で発生し、結腸がん、肺がん、膵臓がん、および白血病で最もよく見られます。
異常な細胞増殖は、突然変異によりMYCタンパク質が過剰発現した場合にも発生する可能性があります。MYC 癌遺伝子は「超転写因子」ファミリーに属しており、ヒトの癌の50%以上で制御が解除されています。MYC は、タンパク質の翻訳、細胞周期の進行、リボソーム生合成、細胞増殖、分化、生存、免疫監視などの細胞機能の範囲に影響を与えます。
細胞には、有害な遺伝子改変の影響を中和し、制御不能な細胞増殖を防ぐことができる腫瘍抑制遺伝子と呼ばれる特別な遺伝子があります。
例えば、p53は、正常な細胞条件下で基礎レベルの発現を維持する腫瘍抑制遺伝子です。
Mdm2タンパク質は、p53活性の負の調節因子として作用します。p53タンパク質の機能ドメインに結合し、その転写活性を低下させます。
また、Mdm2はp53特異的なユビキチンリガーゼ活性を示し、p53へのユビキチンの結合を触媒します。その後、ポリユビキチン化されたp53タンパク質はプロテアソームによって認識および分解され、細胞内で非常に低いレベルに維持されます。
しかし、細胞が細胞ストレスや過度の分裂促進刺激などの異常な状態に遭遇すると、p53遺伝子はその腫瘍抑制活性を強化するように誘導されます。
例えば、核小体における転写因子Mycの過剰発現は、Arfと呼ばれる腫瘍抑制タンパク質の蓄積を引き起こします。
ArfはMdm2に直接結合し、そのユビキチンリガーゼ活性を阻害して核小体に隔離し、活性p53を核質に放出します。
次に、活性p53は特定のDNA配列に結合し、その標的遺伝子の発現を誘導し、DNA修復の加速、細胞周期の停止、または細胞アポトーシスの誘導を引き起こし、損傷した細胞のさらなる増殖を防ぎます。
しかし、遺伝的またはエピジェネティックな変化がp53の活性を変化させると、細胞の保護メカニズムが崩壊します。このような細胞は積極的に増殖し始め、腫瘍を形成します。
また、Mdm2の過剰発現は脂肪肉腫でも頻繁に観察されます。このような腫瘍は正常なp53遺伝子を保持していますが、Mdm2のレベルが上昇するとp53は不活性状態に保たれ、したがって、腫瘍抑制活性が制限されます。
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