5.15: プロテアソームの構造

ユビキチンプロテアソーム経路は、真核細胞が細胞質タンパク質を折りたたまれた、損傷を受けた、または不要なものから除去するために利用されるよく知られたメカニズムです。この経路では、除去する必要があるタンパク質がユビキチン化というプロセスを経ます。これは、ユビキチン分子の鎖が対象タンパク質の48番目のリシン残基に結合されるものです。このユビキチン修飾は、プロテアソームが対象タンパク質と健康なタンパク質を区別するのに役立ちます。

プロテアソームは、全ての真核生物の核と細胞質に存在する、ATP駆動型の大型多サブユニットプロテアーゼ（26S）です。26Sプロテアソームは、中心の中空の円筒形コア（20S）と環状のタンパク質のキャップ（19S）から構成されています。20Sコア粒子はバレル状であり、内部にプロテアーゼ活性部位が並んでいます。19Sキャップはプロテアソームのゲートキーパーであり、調節ユニットでもあります。それらはコアの一つまたは両側に存在しています。

キャップには、ユビキチン受容体、ユビキチンヒドロラーゼ、そしてアンフォールダーゼがあります。それぞれが独自の機能を持っています。ユビキチン受容体はユビキチン付加されたタンパク質をコアに認識し、ヒドロラーゼは基質からユビキチンを切り離し、アンフォールダーゼはタンパク質がコアに入る際に対象タンパク質を展開します。

六量体のアンフォールダーゼはプロテアソームキャップ内で環状構造を作り、大きなAAAタンパク質クラスに属しています。彼らの機構的な作用はDNAの解紐を引き起こす他のATP依存性ヘリカーゼと類似しています。ATPに結合したアンフォールダーゼリングは、プロテアソームキャップにおいてユビキチンタグによって保持された折りたたまれた対象タンパク質を結合します。次に、ATP加水分解による構造変化が起こり、対象タンパク質基質が20Sコアに引っ張られ、リング構造を伸ばします。その結果、タンパク質が引っ張り力にさらされると、2つの可能な結果をもたらすことがあります。部分的なアンフォールディングを経て円筒状のコアに入ることもあり、一部の構造を保ったまま一部収縮することもあります。

非常に安定した基質は、AAAリングを通過するまでに何百回ものATP加水分解サイクルを必要とします。デユビキチン化され、展開された後、ターゲットタンパク質はプロテアソームコア内のプロテアーゼによって消化されることになります。対象タンパク質に作用した後、自由な細胞質プロテアーゼとは異なり、プロテアソームコアはターゲットタンパク質を完全に消化されるまで保持します。これらの小さなペプチドはその後、細胞質に放出されてさらなる処理が行われます。

26Sプロテアソームは、ユビキチン-プロテアソーム経路を介して誤って折りたたまれたタンパク質を分解する大きなタンパク質複合体です。

各プロテアソームは、19Sキャップと20Sコアの2つの主要なタイプのサブユニットで構成されています。

19Sサブユニットは、コアの一方または両端に付着した大きなタンパク質キャップで、プロテアソーム活性を調節する働きをします。

キャップはユビキチンと呼ばれる小さなタンパク質を認識し、共有結合したユビキチンを持つタンパク質のみをコアに侵入させます。

デユビキチナーゼは、ユビキチンが20Sコアに入る前にタンパク質基質からユビキチンを除去するキャップ内の酵素です。

さらに、キャップにはATPアーゼ酵素が含まれており、ATP加水分解からのエネルギーを使用して標的タンパク質を解き放つのに役立ちます。

20Sコア粒子は、複数のアルファタンパク質とベータタンパク質のサブユニットをリングのスタックとして組み立てた中空の円柱です。

環内のタンパク質の一部はプロテアーゼであり、プロテアソームコアに入るタンパク質の分解に関与する酵素です。