ナノ粒子の細胞の生体内分布を評価するために使用されるバイオイメージングの方法はnanoformulated化合物の治療と診断監視に適用できます。本明細書に記載の方法は、組織学的coregistrationで評価した場合、感度と特異性です。方法論は、げっ歯類から人間のアプリケーションへの翻訳経路を提供しています。
この記事について
サマリー
要約
Nanomedicationsは細網内皮系（RES、脾臓、肝臓、リンパ節）に血液を媒介と単球 - マクロファージによって行うことができ、臓器を終了する。後者は、肺、RES、および脳が含まれており、ヒト免疫不全ウイルスのいずれかを入力します（HIV - 1）感染時の手術です。組織へのマクロファージのエントリは、アクティブなHIV - 1複製や炎症の部位の分野で顕著である。ナノキャリアとしてのマクロファージの可能性を評価するためには、界面活性剤でコーティングされた超常磁性酸化鉄および/または薬剤を含んだ粒子が非経口HIV - 1脳炎マウスに注入した。これは、定量的に粒子と薬剤の生体内分布を評価するために行われました。磁気共鳴イメージング（MRI）検査の結果は、組織学的coregistrationと強化された画像処理によって検証された。変更された脳の組織学に代表されるようなエンドの臓器の疾患は、MRIにより評価した。限局性脳炎の分野にnanoformulationsの堅牢な移行のデモンストレーションは、"マクロファージの遊走を監視する高度なバイオイメージング技術の使用のための"概念実証"を提供します。重要なことは、脳の病理組織学的異常は、実現可能な疾患の細胞の分布の研究ではMRIの一般的なユーティリティを作成するバイオイメージングのパラメータと相関する。このような方法を用いてヒトへの翻訳可能性のある疾患の負担と治療効果のリアルタイムのインデックスを提供できることを我々は仮定。
プロトコル
1。はじめ
活動性疾患および進行中の微生物感染の細胞、組織部位への薬剤と治療高分子（ペプチド、タンパク質や核酸）の選択的送達は、病気1から3の間に薬剤応答が改善されます。一つの特定の細胞のサイトは、魅力的な移動性が高いと免疫の両方で、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）の一貫性のある主要なターゲットであるマクロファージです。4は重要なのは、マクロファージ従事炎症も変性、炎症、感染症を含む疾患の広範な基礎となると癌疾患、および組織損傷5-9の病変部位の根底の進行に細胞の移動性。重要なことは、薬剤、高分子、および信号のキャリアのような血液媒介マクロファージの使用は、翻訳可能性のための最近注目されています。しかし、治療の可能性を実現する上で重要な閉塞は、高分子やタンパク質のスペクトルに不浸透性のある他の組織の障壁の間で血液脳関門（BBB）です。これらの、障壁は、それにもかかわらず、細胞の通過を許可するか。一緒にすべてのそれは、疾患、末梢マクロファージの自然な過程でバイパスの障壁は、感染症または炎症の部位に定式化薬、マーカー、およびペプチドを運ぶことができるということが予測されている。それにもかかわらず、そのような技術は開発に残ります。それは人間の病気10-12の研究室や動物モデルでサポートされている細胞を介した配信が診断と治療への応用とそのようなアプリケーション向けに開発できることを私たちの作品を通してです。
2。ナノ材料の準備
ドラッグデリバリーと生体内分布研究のためのナノ材料の調製は、この問題の並列原稿（参照並列原稿）のトピックです。結晶性ナノ粒子の製造のためのすべての手順は、層流フードで実施されています。全ての表面を70％アルコールで使用する前に消毒されています。これは、作業面、手袋の外面とあらゆる流出が含まれています。すべては、ワイプでただちに複製70％アルコール溶液で覆われている。手袋は使用後に廃棄され、他の研究室の面積を入力する際に着用されていません。手続きに必要な時に/が薬剤を含んだ粒子の製造のための任意の/すべての試薬を含んでいると賦形剤、薬、滅菌水は作業領域に取り込まれます。滅菌ラップピペットは、バイオハザード廃棄物容器にのみ使用し、使用後に破棄されます。ウェット喜んで装置の前にして使用後、アルコールで消毒されています。作業領域は、70％アルコールを前後にすぐに洗浄される。ナノ粒子溶液は、動物のために使用される薬剤の粒子の溶液中の細菌のエンドトキシンの有無を評価するためにFDAのガイドラインに準拠して発熱物質について試験される。簡単に言えば、
- 生体内使用のための候補nanoformulationsは、適切な界面活性剤と同一サイズの粒子やコーティングの前に超常磁性酸化鉄（SPIO）の粉砕片と医薬品のコアまたは液滴を置き換えることによって複製されます。
- これは、大きさ、電荷、形状、およびSPIOのモデルシステムは、候補nanoformulated薬と同じ特性を持っているかどうかを判断するために細胞毒性の措置が続いている。
- 最後に、セルローディングアッセイは、寒天ゲルに懸濁された標識された細胞から構成されるファントムを用いて細胞内に緩和度を決定するために、候補SPIOモデルnanoformultationとのインキュベーションによって実行されます。ファントムは三重に用意されており、細胞内のSPIOの取り込みに起因する緩和を定量化するために濃度のシリーズで用意されています。これは感度のインデックスを提供し、nanoformulationsが故に磁気共鳴イメージング（MRI）スキャンのSPIOの可視性を酸化状態に影響を与える、とができるかどうかを決定します。
3。方法と手順：動物の準備
- 注射/カテーテル。興味のある時間に応じて、注射は、MRI内で動物を注入するカテーテルの使用が必要になる場合があります。カテーテルは注入ラインのデッドスペースを最小限に抑えるために非磁性針と最小直径とチューブ拡張子を用いて調製される。カテーテルは、デッドスペースと注射の総許容量に応じて、注入または生理食塩水するナノ材料を含む溶液のどちらかが、事前にフィールドに入力してください。可能であれば、注射は生理食塩水フラッシュで続くことがあります。急性時間が非常に重要でない場合は、プリスキャンを行うことができ、生体内分布の対策のためのスキャンをフォローアップする前に、注入は、所定の時点で磁石の外で行われることがあります。カテーテルは、通常、IV注射のための尾静脈に挿入されます。
- 麻酔とモニタリング。スキャンする前に、動物は麻酔を誘導するためにチャンバ内に配置されます。このチャンバーは、70％でイソフルラン1.5％事前入力されたn個の動物における麻酔の発症を迅速化し、動物が槽から取り出し時にウェイクアップしないことを保証するために必要な時間の量を最小限にするためにitrous酸化物と30％の酸素。動物は完全に麻酔になると、動物をチャンバーから取り出し、セットアップとスキャン中にイソフルラン供給を継続しながら、動物の呼吸速度と温度を監視するために装備定位ホルダーに配置されます。
- 動物ホルダーと調整に関する注意事項：セットアップは、角膜潰瘍を防ぐために目の潤滑剤が含まれています。動物は軽くガーゼでラップされており、ガーゼは、スキャン中に熱損失を最小限に抑えるため、呼吸のモニターに対して正圧を提供する場所で録音されている。動物の所有者は、ヘッドの垂直方向および水平方向の配置を可能にする、調整可能な歯のバーを備えています。尾-吻側方向の頭部の角度は、磁化率に起因する磁場不均一性を持つ追加の困難の原因になりますので、これは、高磁場MRIのために特に重要です。磁場不均一性は、高品質のT 2 * MRIと同様に1 H核磁気共鳴分光法（1 H MRS）および磁気共鳴拡散テンソル画像（DTI）に有害です。尾-吻側方向への頭部の角度の適切な位置に加えて、頭の回転が可能である程度に回避する必要があります。磁石で動物のホルダーの回転を許容すること動物から動物に発生する可能性のあるマイナーな回転のための補償を、提供します。これは、さらにMRIシステムに動物を挿入する前に角度の頭部との注意の慎重に配置することで最小限に抑えることができる。
- キャリブレーションとシミングは：一度動物がホルダーになっていると表面コイルが適切に頭の上に配置されている、動物の初期位置は尾-吻側方向におけるリアルタイムの一次元読み出しによって決定されます。信号が観測された波形の解釈の必要性を制限し、受信に使用する表面コイルの周囲の領域に制限されています。初期位置が決定されると、3面のローカライザーの画像は、スキャナで動物の正確な位置を決定するために、目的のスキャン（複数可）に必要な正確な位置への移動を可能にするために取得されます。これは、磁場の均一性や磁石の"シム"の調整が続いている。これは、電磁石や磁場均一性を調整するために設計されたシステム内で"シムコイル"の一連の測定の応答に基づいて正確に決定空間補正の磁場分布と計算をマッピングすることによって行われます。シミングは、博士ヘザーリントン13によって開発されたマルチグラジエントエコーシーケンスとマッピングソフトウェアを使用して行われます。均質性の領域は、個々のイメージング法によって検査領域に一致している。かつてシミングが完了すると、我々は動物からの関心のスキャン（複数可）を取得することができます。
4。データ収集
- 高解像度T 2 *強調MRI。 SPIO含むナノ粒子の生体内分布は、高解像度3D T 2 *強調MRIでの信号損失の領域を検出することにより決定することができます。脳の領域は、ローカライザーのスキャンから決定し、必要に応じて、ローカライザのスキャンまたは追加のスキャンで規定されています。 2で 150ミクロンの等方性の分解能を持つ*強調MRIスキャンは、取得されます。高解像度の3D勾配は、マウスの頭部のエコーMRIスキャンは、エコーの時間= 5ミリ秒、繰り返し時間= 50ミリ秒、30％のエコー、フリップ角= 35度、平均値の取得のパラメータを指定して=を25 mmの鳥かごのボリュームコイルを使用して取得されたリコール2、128の分解能を持つビュー= 20 × 20 × 20 mmのフィールド× 128 × 128（ボクセルサイズ= 150 × 150 ×150μmの3）、総取得時間= 30分。
- 拡散テンソル画像（DTI）：拡散テンソル画像では、方向や組織の細胞内の水の拡散の大きさの定量的な指標です。その結果、信号の位相は、スキャンが微細な水の動きを感作または"重み"であるため、動きに非常に敏感です。その結果、シングルショットの取得は、信号の歪みの原因となってからの買収の間に位相シフトを防止するために望まれている、と呼吸ゲートは、信号収集期間中の総運動を防止するために必要です。したがって、呼吸ゲートスピンエコー拡散強調エコープラナーイメージング（EPI）MRシーケンスが採用されている。信号の進化の過程で、オフレゾナンス効果はイメージの面で、信号の周波数のずれ、それゆえ位置を引き起こすとして再度、スキャンの領域をシミングと、非常に重要です。 EPI買収パラメータは、14スライス、200 kHzの帯域幅、平面の買収に256 × 256にゼロが埋め96 × 96、および0.5mmのスライス厚が含まれています。使用する拡散符号は、バランスの取れた、回転不変と交互に極性が正二十面体のスキーム（12方向だ条件）14,15。エンコーディング方式は、バックグラウンド拡散勾配カップリング16を減らすために設計されています。拡散の重みB -係数= 800 Sミリメートル-2、δ= 4ミリ秒、Δ= 15ミリ秒、Gdmax = 40 G / cmの、200μsの立ち上がり時間、b = 0の買収のための7の平均値、各B = 800符号化のための3平均呼吸速度に応じて方向、20〜40分の総取得時間のため、。
- ローカライズされた1 H核磁気共鳴分光法（1 H MRS）：1 H MRSは、同一の撮像セッション中に取得した画像に所定の脳領域から取得することができます。解剖学的位置は、スペクトルを取得するための関心領域を規定するために画像で見られます。地域が特定されたら、シミングが買収のボリュームに一致する地域で行われる、ローカライズされた水のスペクトルを使用してチェック。その後、水の抑制パルスのパワーは水の周波数は、水の信号共振を確保するために測定される、と短いテストのスペクトルが品質管理を提供するために買収され、最適化されています。スペクトルが不十分な品質のものである場合、高周波（RF）パワーとシムの設定を含むシステムの設定は、チェックされます。それでも品質が不十分な場合最後に、第二の3面のローカライザーは、動物が初期のスキャンから移動していないことを保証するために実行されます。我々の経験では、これは分光買収のための再現性と非常に高い精度を提供します。最後に、スペクトルは磁場のドリフトの影響を排除するために、最終的なスキャンの再現性と品質を確保するための買収との間にシステム周波数のリセットを短いブロックで取得されます。買収の終わりには、事前定義されたプリアンプのゲインでの単一パルスの水のスペクトルは、定量的な信号の振幅の基準として使用されます。
- 組織学およびBlockfaceイメージング：実験の時系列での最終的なMRIスキャンセッションの後、マウスを灌流され、脳を除去し、インドのインクのドロップを使用して暗くしているOCTのブロック、化合物に埋め込まれている。ブロックは、スライスして組織学的分析のためにクライオスタットに配置されます。 Blockfaceの画像はデジタルカメラ（キヤノン超音波EFS 60ミリメートルF2.8マクロUSMレンズとキヤノンEOSデジタルの反逆者の300D）カスタムマウントとクライオスタットの前面にマウントされているとリモートスイッチによってトリガを使用して取得されます。デジタル画像は、脳全体のボリュームを介してすべての50マイクロメートルを取得しています。スライスは、組織学的処理と染色後のボリューム内に登録を許可するように番号が付けられています。個々のblockfaceスライスは、ブロッククライオスタットのヘッドの位置におけるジッタを考慮してアウトラインを使用して3Dボリュームを再構築するために整列しました。脳の容積は、分析ソフトウェアパッケージ（AnalyzeDirect、Lexena、KS）のシードをベース領域に成長しているアルゴリズムを使用して自動的にセグメント化されています。
5。データの分析
- SPIOの検出にはMRIを使用して：SPIOは、T 2 *強調MRIでの信号損失を引き起こし、組織におけるSPIOの存在のためと、そのように、MRI信号のボイドが敏感であるが、特異的ではないマーカー。感度は、100ミクロンの等方性の分解能で検出されたシングルミクロンサイズの粒子で、MRIスキャンやSPIO粒子の大きさの空間分解能に依存しています。これらの作品では、200ナノメートルサイズのSPIO粒子と150ミクロンの等方性の解像度が使用されます。脳におけるSPIOの存在のための感度と特異性の両方を提供するために、マウスはサブトラクション画像が後の時点で脳内の細胞の正の識別に使用できるようにSPIO標識細胞の注入前にスキャンした。 3D MRIスキャンは、前述の17と私たちの研究室で開発された制約のレベルセット法を用いてsubimagedていた。 Subimaged脳のボリュームは、正規化信号強度coregisteredであり、ボリュームはanyサブピクセルの登録エラーからの偽陽性シグナルを排除するためにエッジに沿ってではないていた信号損失（SPIOの存在）、と脳のボリューム内の領域を検出するために減算。
- 組織学およびMRIのCoregistration：組織とMRIとの間Coregistrationは、共通の基準としてblockface画像を使用することで実現した。このアプローチは、私たちの以前の作品18,19で説明したように二次元問題への準備と染色中に組織切片の非対称収縮を補正するの主要な問題の複雑さを軽減します。ここでは、脳内のマクロファージを含むSPIOのMRIおよび組織学的検出は、MRI信号の損失と組織学12で示されるいくつかの細胞への高い感度により、ボリュームの予想される過大評価で、優れた空間相関を示している。これら二つの信号を正確に共局在は、バックのスライスのオリジナルの形状に組織のcoregistrationと反りの精度の1小節を提供します。
- DTIの利息（ROI）分析の地域：DTIのスキャンは、通常、determに解剖学的ROIの選択によって分析されています特定の解剖学的部分構造の組織の平均的な拡散特性をジアミン。
拡散強調データの分析は、IDL（Interactive Dataの言語、ITT視覚情報ソリューション、ボルダー、コロラド州）などの以前に15,20を説明するで記述されたカスタムプログラムを使用して実行されます。 D AV =（λ1 +λ2 +λ3）/ 3と分数異方性（FA）、：：分析は、テンソル拡散係数のマップ（λ1、λ2、λ3）、平均拡散係数（D AV）を生成
横（λ⊥=（λ2 +λ3）/ 2）と縦（λLL =λ1）他の場所で21説明されているように、拡散テンソルの成分が得られた。マップが構築されると、ROIはカラーコード化されたλ1の方向性マップとT 2強調MRIオーバーレイに描画されます。 HIVのマウスモデルでの解析用に選択された領域の例を図1に表示されます。 - 分光分析：脳1 H MRSのピークに寄与する代謝物の定量は、カーブフィッティングのさまざまな方法のいずれかを使用して決定される。カーブフィッティングのさまざまな技術が開発されている。当研究室では、我々は最終的なスペクトルに寄与する個々の代謝物のスペクトルの線形結合であるjMRUI 23信号処理パッケージで時間領域のフィッティングの方法（QUEST）22を採用。我々は潜在的な要因として22個の代謝物のセットの基礎を使用してください。基準スペクトルはシミュレートされ、個々の代謝物の溶液のスペクトルを使用してチェック。単一のスペクトルからカーブフィッティングの結果の例を図2に示されています。
6。代表的な結果
DTIと1HMRSの例は図1と図2に示す。 1H 24〜26 MRSとDTIのその他の例は、27の結果は私たちの以前の出版物で見ることができます。黄色の標識細胞の場所のオーバーレイと注射前の例のT 2 *強調MRIを図3に示されています。マウスは、尾静脈に注入マクロファージ由来の単球を標識していた。 5日後、T 2 *強調MRIが買収されたと説明されているように、上記の処理。マウスが検出されたマウスの単球由来マクロファージの線として見られている脳、中にHIVに感染したヒトマクロファージの注入によって作製した。組織で標識された細胞とcoregistrationの検出の両方のさらなる例は、私たちの以前の出版物10,12で見ることができます。
図1。DTIのメトリックのために分析の領域の描写。
図2。jMRUI信号処理スイートのQUESTを使用して分光フィッティング。
図3。末梢血から限局性脳炎と脳の領域に移行するSPIO標識細胞の検出。 T 2からセルの位置（黄色）オーバーレイの代表スライステキストで説明するように*強調MRI買収。
ディスカッション
生体内イメージングの結果と組織の正確な登録は、神経疾患の検出と病期分類のためのイメージングバイオマーカーの開発における重要なステップです。いくつかのイメージングメトリックは、白質疾患と癌の存在を検出するために使用される組織の磁気緩和特性の変化を含めて総形態学的変化と相関している可能性があります。このようなDTIなどの他のより微妙な方法は、、病気によって引き起こされる組織学的変化が疾患の後期になるまで表示されないように検出されない場合があります初期の細胞の変化を検出する可能性があります。このような分光マーカーなど、まだ他のマーカーは、さらに微妙な細胞の変化に先行する早期かつ可逆的変化の兆候かもしれません。
生体内分布は、種々の方法を用いて非侵襲的に決定することができます。主要な非侵襲的な方法は、陽電子放射断層撮影（PET）、シングルフォトンエミッションCT（SPECT）、光イメージング、およびMRIです。イメージング（PETおよびSPECT）に基づく核医学は、多くの生体内分布のために長年にわたって使用されている、しかしこれらの方法は、特にPETトレーサーのために、化合物やナノ材料のラベルに使わ放射性トレーサーの半減期によって制限されます。光イメージングは、小型のげっ歯類に使用することができますが、このような光吸収と光散乱による表面の腫瘍のように簡単にアクセス可能な地域を除いて人間の使用に翻訳することはできません。また、これらの同じ理由により、光信号を定量化することは困難である。 MRIは、数週間の期間にわたって体内で追跡することができるようSPIOなどの永続的なタグを使用しています。ラベルが別のセルに転送することができますまたは体内で再吸収されるので、これは、あまりにも、、注意して使用する必要があります。
MRIにおけるSPIOの検出特異性は、種々の方法によって提供することができる。正と負の信号を提供する検出方法は、組織におけるSPIOの存在を検出するためのMRIの特異性を向上させるために使用されています。本研究で使用したサブトラクション法は、同様に28日 、他のユーザーによって使用されています。他のアプローチは、共鳴の検出29-31、SPIOのボイド32、およびSPIO 33の領域での正の信号強度を生成するためにT1加重を使用してゼロエコー時間の画像の近くに特定のパターンを生成する位相敏感画像をオフに含まれています。ラベルの定量を改善するためのこれらの方法の進歩、感度と特異性は、アクティブな研究分野は、今日です。
開示事項
利害の衝突は宣言されません。
謝辞
作品は、国立衛生研究所からの補助金1K25MH089851、1P01DA028555 - 01A1、2R01 NS034239、2R37 NS36126、NS31492 P01、P20RR 15635、P01MH64570、およびP01 NS43985によってサポートされていました。著者は、原稿と卓越したグラフィックと文学的支援の重要な読書のために氏ロビンテイラーに感謝。また、作者は彼らの技術サポートはエリンマッキンタイア、メリッサメロン、そしてリンゼイライスに感謝します。
材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| イソフルラン | |||
| 医療用酸素 | |||
| イソフルラン気化器 | |||
| げっ歯類用ガス麻酔マスク | |||
| MRI対応ステレオタキシス頭部固定具 | |||
| シリンジ | |||
| ポリエチレンカテーテルチューブ | |||
| 非磁性針 | |||
| 眼用潤滑剤 | |||
| ガーゼ | |||
| テープ | |||
| 灌流液 | |||
| 組織包埋用OCTコンパウンド | |||
| MRIシステム | |||
| デジタルカメラ | |||
| 組織切片作製用クライオスタット |
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