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方法論記事

官能ナフタレン/ソルバトクロミック色素の合成のためのマイクロ波支援分子内脱水素Diels-Alder反応

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DOI：

10.3791/50511

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2013年4月1日

 ,  , 
1Department of Chemistry, University of Pittsburgh

この記事について

サマリー

マイクロ波アシスト分子内脱水素のDiels-Alder（DA）反応は官能シクロペンタに簡潔なアクセスを提供します[ B]ナフタレンビルディングブロック。この方法の有用性は、ブッフバルト·ハートウィッグパラジウム触媒によるクロスカップリング反応を介した新規ソルバトクロミック蛍光色素への脱水素のDA cycloadductsのワンステップ変換によって実証されている。

要約

官能ナフタレンは、天然または生物学的に活性な分子の合成から新たな有機色素の準備に至るまでの研究分野の様々なアプリケーションを持っています。数々の戦略はナフタレン骨格をアクセスすることが報告されてきたが、多くの手順では、まだ順番に利用できる基質の範囲を狭め組み込む機能の面で限界を提示します。置換ナフタレンに直接アクセスするための多目的な方法の開発が強く望まです。

のDiels-Alder（DA）の環化反応が容易に入手可能な出発物質からの飽和及び不飽和の環系を形成するための強力かつ魅力的な方法である。本明細書に記載されスチレニル誘導体の新たなマイクロ波アシスト分子内脱水素のDA反応は官能シクロペンタの様々な生成[B]ナフタレン既存の合成法を用いて調製することができませんでしたsである。従来の加熱と比較すると、マイクロ波照射は、反応速度を加速利回りを向上させ、望ましくない副生成物の形成を制限します。

このプロトコルの有用性はさらにブッフバルト·ハートウィッグパラジウム触媒によるクロスカップリング反応を介した新規ソルバ蛍光色素にDAの環化の変換によって実証されている。蛍光分光法は、有益かつ高感度な分析手法として、環境科学、医学、薬理学、細胞生物学などの研究分野で重要な役割を果たしています。マイクロ波アシスト脱水素のDA反応が提供する新しい有機蛍光色素の多様へのアクセスは、これらの分野でのさらなる発展を可能にします。

概要

小分子の設計と合成は、医薬品、農薬、有機色素、1より多くのが含まれています科学分野の範囲の開発にとって非常に重要です。のDiels-Alder（DA）およびデヒドロ-Diels-Alder反応（DDA）の反応は小さな環式および芳香族化合物2-4の合成において特に強力なツールです。また、アルキンジエノフィルスチレンとジエンの熱脱水素のDA反応は当初、さらに酸化条件5の下に芳香を付けることができますcycloadductsを形成することにより、芳香族化合物の合成に潜在的に有益なルートを提供する。アルキンとスチレンジエンの熱脱水素分子内DAの反応を採用することで、問題は、典型的には、望まれていない[2 +2]環5,6と重合反応7と貧しい位置選択性、軽減されるとナフタレン化合物のようなジエンとして活用スチレン、関連付けられている生成することができます。

アルキンとスチレンの熱脱水素分子内DA反応はかなりの問題がないわけではない。まず、ほとんどの反応は低収率、長い反応時間および高い反応温度8月11日に苦しんでいます。さらに、多くの反応はナフタレン製品の排他的な形成を促進しない、ナフタレンおよびナフタレンの両方が生成され、しばしば不可分の混合物としてカラムクロマトグラフィー11,12によって。前駆体、スチレン - ynesのテザーはまたヘテロ原子および/またはカルボニル部分を含むように制限されています。単なる一例は、250の条件を必要とする、すべての炭素含有テザーに対して報告されています℃のナフタレンの形成10を得るために48時間のためにきちんとした。

原料のテザー内の制限された様々なことに加えて、この方法論の中で最も厳しい制約の一つは、従来の熱条件下で許容機能の欠如である。出発物質のアルキン末端は非置換フェニルまたはトリメチルシリル（TMS）8月13日部分が付加されます。 一例では、アルキン末端にエステルはDAの脱水素反応を受けることが示されているが、ナフタレンおよびナフタレン製品11の混合物中でこの結果。後で提案はアルキン末端に付加TMSグループは、高収率10における独占ナフタレンの形成を達成するために必要であることを示唆している。 熱脱水素のDA反応について報告された多様な機能の欠乏が深刻なユニークナフタレン構造の組立に向けたこの反応の可能性を制限します。

ナフタレン構造の変動への欲求は、いくつかの科学分野、特に有機系蛍光色素14,15における小分子のビルディングブロックとしての機能に由来しています。小さな組織の優れた空間分解能と応答倍16リアルタイムのイベントを監視するためのanic染料は市販の蛍光性化合物の数百人の開発につながった。これらの色素の多くは離散光物理的、化学的性質15とナフタレンである。 個々の機能を監視するために、特定のプロパティを持つ蛍光色素を選択すると、より多様な光物理的特性を持つ蛍光物質の新しいクラスのニーズの高まりにつながる、やりがいがあります。この目的を達成するために、ユニークなナフタレン骨格の多様化を可能にするアルキンとスチレンの熱脱水素分子内DA反応は新しいナフタレン含有蛍光色素を開発するためのアプリケーションを使用して潜在的に有益であろう。

それはより高い化学収率につながる化学試料のより均一な加熱、速い反応速度、穏やかな反応条件を提供していますので、従来の加熱に代わるものとして、マイクロ波アシスト化学が有利であるしばしばs、および製品17の異なる選択。 スチレンの分子内脱水素のDA反応用マイクロ波アシスト対従来の加熱条件を採用することで、反応温度を下げ、より多くの選択的形成を提供して、以前に低収率を増加させる、日単位から分単位に反応時間を短縮することで、この方法論に関連する多くの問題を解消するのに役立つ希望のナフタレン製品の。マイクロ波アシスト反応条件は、以前に達成できなかったナフタレン製品に機能性の高い様々な取り込みを促進する可能性が高いかもしれません。唯一、前の例はナフタレンおよびナフタレンの両方の収率90％、170℃で12℃で15分間だけ少なくで取得された脱水素のDA反応にマイクロ波アシスト条件を利用して報告されている。

本明細書においては、マイクロ波アシスト分子内dehydrogeが報告されているわずか30分でかつ定量的な収率は18〜高で官能化及び多様ナフタレン製品の独占形成につながるスチレニルデリバティブのネイティブのDA反応。このプロトコルの有用性はさらに人気のある市販の染料Prodan 19のそれに匹敵する光物理的性質を有する新規ソルバ蛍光色素へのナフタレン製品のワンステップ変換によって実証されている。

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プロトコル

1。マイクロ波アシスト脱水素のDA反応

  1. 0.060 M溶液を作成するための撹拌棒を備えた2〜5ミリリットルのマイクロ波照射バイアルにパラ - クロロスチレン誘導体（0.045グラム、0.18 mmol）および1,2 - ジクロロエタン（3ミリリットル）を追加します。高い濃度は、望ましくない生成物の形成につながるので、この濃度が使用されます。
  2. マイクロ波照射バイアルにフタをし、マイクロ波シンセサイザキャビティ内に配置します。
  3. 攪拌しながら、固定ホールド時間に付き200分間180℃で溶液を照射します。ホールド時間は、照射は、指定された温度で発生しますどのくらいの時間です。反応混合物の色が黄金色に変わります。長い反応時間は、反応の収率に有害ではありません。
  4. 反応は、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン5％を採用した薄層クロマトグラフィー（TLC）による完全であることを確認します。紫外線や過マンガン酸カリウム染色でTLCプレートを視覚化します。 reactan の R ftおよび製品は、それぞれ0.2と0.25である。
  5. マイクロ波反応バイアルを洗浄するために1,2 - ジクロロエタンの1ミリリットルを用いてシンチレーションバイアルへの反応を転送します。シンチレーションバイアル中の溶液の約3ミリリットルでこの結果。
  6. ℃のロータリーエバポレーター（10〜30 mmHg）を用いて40℃、減圧下でシンチレーションバイアルの内容を集中。溶媒を蒸発させて、5〜10分を必要とするでしょう、粗褐色油状物45mgのが得られるであろう。原油は安定しており、分解することなく無期限に保存することができます。
  7. 白色固体としてナフタレンの41 mgを取得する溶離液として5％酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルのピペットを通して濾過することにより、原油を精製する。
  8. 溶媒として重水素化クロロホルム（CDCl 3）を使用して 、1 H核磁気共鳴（NMR）分光法によって製品の身元を確認するものです。次のように300MHzのNMR分光計は、ナフタレンの1 H NMRスペクトルである：7.80（D、J = 1.8 Hzで、1H）、7.72（D、J = 9.0 Hzで、1H）、7.70（s、1H）【、7.38（DD、J = 1.8、9.0 Hzで、1H）、3.07（T、J = 7.1 Hzの、4H）、2.66（S、3H）、2.18（P、J = 7.1 Hzで、2H）ppmである。

2。ブッフバルト·ハートウィッグパラジウム触媒クロスカップリング反応

  1. 攪拌棒とキャップバイアルを装備し、オーブン乾燥0.5〜2ミリリットルのBiotageマイクロ波照射バイアルにRuPhosパラダ（3ミリグラム、0.004 mmol）を追加します。
  2. 小さなゲージの針でキャップのセプタムを突き刺すことによって、窒素3回とバイアルを避難させるとリフィル。バイアルのパージが完了したら、針を外します。マイクロ波照射バイアルは、反応中に密封された管として機能し、最小限の空気が反応容器内に存在する場合に、最良の結果が得られる。
  3. セプタムを通して、撹拌しながら、シリンジを介してリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（THF中1.0M溶液0.32ミリリットル、0.32ミリモル）を追加します。溶液は赤色に変わります。
  4. 2から10分間攪拌した後、（0.038グラム、ナフタレンを追加シリンジを介して0.3ミリリットル無水テトラヒドロフラン（THF）で0.16 mmol）を加えた。追加のTHF（最大0.2ml）を完全にナフタレンを溶解するために使用することができます。
  5. 攪拌の2から10分後、予熱した85℃の油浴にシリンジと低い反応容器を介して、ジメチルアミン（THF中2.0M溶液0.12ミリリットル、0.24ミリモル）を追加します。
  6. 85℃で3時間反応混合物を加熱℃、反応はTLCで完全になるまで。反応混合物の色はダークブラウンになります。 TLCは、溶離液として20％酢酸エチル/ヘキサンを利用し、紫外線や過マンガン酸カリウム染色で生じたプレートを思い浮かべてください。反応物と生成物の R f は、それぞれ0.5と0.4である。
  7. 、室温に反応を冷却バイアルキャップを取り外してから、飽和塩化アンモニウム水溶液（10mL）で反応をクエンチ。
  8. 60ミリリットル分液ロートを用いて、有機層から水層を分離する。酢酸エチルと水層を三回抽出する（12ミリリットル）。
  9. 分液ロートで有機層を結合し、ブライン（15mL）で1回洗浄します。
  10. 10分間、硫酸ナトリウム上で合わせた有機層を乾燥した後、重力濾過により硫酸ナトリウムを除去します。
  11. ロータリーエバポレーターを使用して、30℃（10〜30 mmHg）での減圧下で得られた溶液を濃縮する。溶媒を蒸発させて、5〜10分を必要とするでしょう、粗褐色油状物が得られる。
  12. 1.5センチメートルクロマトグラフィーカラムと溶離液として5％酢酸エチル/ヘキサンでシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗生成物を精製。色素が黄色固体の27 mgとして得られるであろう。
  13. 1 H NMR分光法は、溶媒としてCDCl 3を使用することで、製品の身元を確認するものです。 400 MHzのNMR分光計は、染料の1 H NMRスペクトルは以下の通りである：7.64（D、J = 9.0 Hzで、1H）、7.56（s、1H）【、7.11（DD、J = 2.5、9.0 Hzで、1H ）、6.87（D、J = 2.5 Hzで、1H）、3.02（s、6H）【、3.02から2.87の（m、4H）、2.65（S、3H）、2.12（P、J = 7.3 Hzで、2H）ppmである。

3。光物理学のための色素溶液の調製

  1. 清潔で乾燥した10mlのメスフラスコに染料1mgを転送し、色素の0.4×10 -3 Mのストック溶液を得るためにジクロロメタン（DCM）を使用してボリュームに希釈する。
  2. 第二10mlのメスフラスコにストック溶液253μlを、染料の1×10 -5 Mの溶液を調製し、DCMを使用してボリュームに希釈する。このソリューションは、UV-Visおよび色素の蛍光データの両方を収集するために使用されます。

4。紫外可視吸収分光

  1. DCMを使用した2つの石英分光光度計セルを塗りつぶします。これらは空白のサンプルです。紫外可視分光光度計の空洞に入れます。セルの光学面には絶対に触れないでください。光軸に直面していないサイドプレートの上部にセルを扱う。
  2. にインストゥルメンタルのパラメータを設定2のスリット幅および480 nm /分の取得率。サンプルの名前を選択し、600〜200nmの取得範囲を選択します。
  3. 、バックグラウンドスペクトルを収集機器からサ ​​ンプルセルを削除し、それを空にし、充填する前に、1×10 -5 Mの染料溶液で数回すすいでください。細胞を過剰充填は避けてください。ホルダーに戻して試料セルを挿入する前に、慎重にきれいなレンズ用ティッシュでセル窓を拭いてください。
  4. 試料の吸収スペクトルを収集します。吸収極大は377 nmで観測されています。
  5. 他の試料にUV-Vis吸収分析を実行する前に、水、アセトン、エタノールを用いて石英分光光度計セルを慎重に清掃してください。
  6. 収集したデータをプロットして分析するために、ExcelやOriginソフトウェアを使用してください。

5。蛍光発光分光

  1. 1×10 -5 Mの染料溶液を石英蛍光光度計セルを埋めるとspectrofluorometにそれを置くえー。セルの光学表面と皮膚への接触を避ける。
  2. 334 nmでの励起波長、2のスリット幅、0.1nm /秒の取得率、390から750 nmから取得範囲：インストゥルメンタルのパラメータを設定します。 390 nmのカットオンフィルタは排出源からの散乱光を除去するために必要とされる。
  3. サンプルの蛍光発光スペクトルを収集します。 510 nmで観測された最大蛍光発光。
  4. 他のサンプルに蛍光分析を実行する前に、水、アセトン、エタノールを用いて石英蛍光光度計セルを清掃してください。
  5. 収集したデータをプロットして分析するために、ExcelやOriginソフトウェアを使用してください。

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結果

わずか30分でかつ定量的な収率（ 図1）18〜高で180°完全シクロペンタのC結果[b]ナフタレン形成時のスチレニル誘導体のマイクロ波照射（MWI）。 いいえジヒドロナフタレン副産物は観察されず、1 H NMR分光法によって製品は、照射後に追加の精製（ 図2）を必要とせずに、純粋に表示されます。ナフタレンフレームワークへの様々な変化はよくテザーへの変形やナフタレン環の置換パターン、電子吸引基の配列の取り込みを含め、これらの熱的条件を利用容認、またに電子吸引基の位置を変更している融合したシクロペンタノンの製品を作成します。

蛍光色素の合成はブッフバルト·ハートウィッグパラジウム-Cに続いてマイクロ波アシスト脱水素のDA反応の2段階のプロトコルに従うatalyzedクロスカップリング反応。蛍光色素合成の代表例を図3に描かれている。パラ - クロロ置換スチレンは、上記の条件下で環化し、目的の蛍光色素を生...

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ディスカッション

マイクロ波アシスト脱水素のDA反応

マイクロ波照射によるスチレニル前駆体の分子内脱水素のDA反応（MWI）は、わずか30分（ 図1）18 を必要とする 、71から100パーセントの高収率および短い反応時間で多様ナフタレン構造を生成します。脱水素のDA反応を行うことが最も困難な側面は、溶剤さまざまな特性が最適な加熱を確実にするために考慮する必要があるので、しばしば複雑である溶媒の選択、です。まず第一に、成功した反応は、マイクロ波条件に適合する溶剤で可能でなければなりません。そのような沸点、マイクロ波吸収、極性、マイクロ波バイアル内の溶媒の量などの要因はすべて、加熱および反応結果に影響を及ぼす。 1,2 -ジクロロエタン（DCE）とo-ジクロロベンゼン（DCB）の両方が、DA脱水素反応に適したMWIの溶媒であるが、時折、DCEヘクタール180に到達する。■難易度のMWIによってC。この問題は、多くの溶媒を添加MWIのバイアルを要約し、またはDCEよりも優れたマイクロ波吸収体であ...

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開示事項

著者らは、彼らが競合する経済的利益を持っていないことを宣言します。

謝辞

我々は、この作業を支援するための国立科学財団（CHE0910597）と米国立衛生研究所（P50-GM067982）に感謝。我々は、蛍光測定に関する役立つ議論のための教授マイケルTrakselis（ピッツバーグ大学）に感謝しています。我々は、蛍光データを収集中で彼らの支援のためのクリスティGogickとロビン·スローン（ピッツバーグ大学）を認める。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
試薬/試薬/材料
1,2-ジクロル–thane, ACS試薬 ≥99.0% Sigma-Aldrich319929
SiliaPlate G TLC - ガラス張り、250 μmシリサイクルTLG-R10011B-323
酢酸エチル、ACS ≥99.5%フィッシャーサイエンティフィックE14520
ヘキサン、認定ACS≥98.5%フィッシャーサイエンティフィックH29220
シリカゲル、標準グレードの吸着剤技術30930M60 A、40-63 μM (230 x 400 mesh)
RuPhos palladacycleStrem46-0266
窒素ガスMatheson TRIGASNI304窒素 304cf、工業用
リチウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液Sigma-Aldrich2257701.0 M solution in THF
Tetrahydrofuran anhydroous ≥99.9%Sigma-Aldrich401757阻害剤を含まない
ジメチルアミン溶液Sigma-Aldrich3919562.0 M THF
塩化アンモニウムFisher ScientificA661-500
無水(粒状)Fisher ScientificS421-500
クロマトグラフィーカラムChemglassCG-1188-04½ID x 18インチ E.L.
シクロヘキサン、≥99.0%フィッシャーサイエンC556-1
トルエン無水、99.8%シグマ-アルドリッチ24451
1,4-ジオキサン無水、99.8%シグマ-アルドリッチ296309
テトラヒドロフラン無水、≥99.9%Sigma-Aldrich186562阻害剤として250 ppm BHTを投与
ジクロロメタンSigma-Aldrich650463Chromasolv Plus
Chloroform, ≥99.8%フィッシャーサイエンティフィックC298-1
アセトニトリル無水、99.8%シグマアルドリッチ271004
ジメチルスルホキシド、≥99.9%フィッシャーサイエンティフィックD128
エチルアルコールPharmco-AAPER11ACS200Absolute
Equipment
Microwave SynthesizerBiotage BiotageBiotage Initiator Exp Microwave
VialBiotage3520160.5 – 2 ml
Microwave VialBiotage3515212 – 5 ml
マイクロ波バイアルキャップBiotage352298 Ú Microwave
SynthesizerAnton PaarMonowave 300
Microwave Vial G4Anton Paar99135
Microwave Vial CapAnton Paar88882
NMR SpectrometerBrukerAvance 300 or 400 MHz
UV-Visible分光計PerkinElmerLamda 9
分光光度計セルStarna Cells29B-Q-10Spectrosil 石英、光路長 10 mm、セミマイクロ、黒壁
分光蛍光光度計 HORIBA Jobin YvonFluoroMax-3 S4
Fluorometer セルStarna Cells29F-Q-10Spectrosil 石英、光路長 10 mm、セミマイクロ
溶液

参考文献

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