ノルアドレナリンβ遮断薬によるヒトにおける恐怖記憶の再固定を乱す

サマリー

不安障害または心的外傷後ストレス障害の患者における恐怖記憶の行動表現を抑制するための有望なアプローチです。一連の人間の恐怖条件付け研究では、ノルアドレナリン作動性β遮断薬プロプラノロールによる再固定の混乱が、条件付けられた恐怖反応を消去するのに非常に効果的であることを示しました。

要約

再固定を中断することに私たち人間の恐怖条件付け試験に使用される基本的なデザインは、3日連続で全体の異なる位相上のテストが含まれています。 1日目- 恐怖取得フェーズ、健全な参加者は、ピクチャ一連のプレゼンテーションにさらされている。別の画像刺激（CS2-）は、米国が続くことはありません、一方一つの映像刺激（CS1 +）を繰り返し、恐怖会の買収で、その結果、嫌悪電気刺激（US）と対になっている。 2日目- メモリ再活性化相、参加者は通常、エアコン恐怖反応をトリガー米国（CS1-）、せずに条件刺激に再公開されます。メモリ再活性化した後、我々はプロプラノロール塩酸、間接的ノルアドレナリン刺激されたCREBリン酸化を阻害することにより、再固定するために必要なタンパク質合成をターゲットβアドレナリン受容体拮抗薬40mgの経口用量を投与。 3日目 - テストフェーズ、Participantsは再び操作の恐怖低減効果を測定するために補強されていない条件刺激（CS1-とCS2-）にさらされている。この保持テストは絶滅手順と恐怖のリターンをテストする状況トリガーの発表が続いている。アイまばたき驚愕反射の増強は、条件付け恐怖が応答するための指標として測定される。恐怖会合の宣言的知識は、各CSプレゼンテーション中にオンライン米国余命格付けを介して測定される。絶滅の学習とは対照的に、再固定を破壊し、それによって恐怖の戻りを防止し、元の恐怖記憶をターゲットにしています。臨床応用はまだ揺籃期にありますが、恐怖記憶の再固定を乱すことは永続的に不安障害と他の精神疾患を患っている患者に恐怖記憶の発現を減衰させる見通しと有望な新技術であるように思われる。

概要

私たちの脳は学習するようにプログラムされている。人間はよく生活の中で潜在的な危険性を学ぶための、おそらくさらに重要な危険性の予測因子を学習する能力を備えています。パブロフの嫌悪条件付けは、ヒトではなく、生物^1,2の幅広いだけでなく、学習連想恐怖を研究するための優れたツールです。この手順は、無害な生物学的に中性条件刺激（CS、 例えば 、音や絵）侵害または有害な無条件刺激（US）、一般的に軽度の電気ショックとを提示することを含む。 CSは米国の信頼性の高い予測因子になると、CSは（これに批判的なコメントのために^3を参照してください恐怖の表現として概念化されている種の典型的な条件付け行動応答（ 例えば 、ラットで凍結し、ヒトで驚愕反射を増強した）を、誘発するであろう専門用語）。嫌悪条件付けの研究は、分子や細胞のより良い理解に追加するだけでなく、連想恐怖学習とメモリ⁴のプロセスは、それはまた、不安障害⁵の病因とコースを理解するための基盤を提供します。それは不安障害は、必ずしもそのような外傷性のイベントなどの直接的な空調経験からもたらさないことを言及して負担するけど。彼らはまた、間接的または代位恐怖学習経験⁶から生じ得る。しかし、関係なく、学習履歴の、連想恐怖記憶が不安障害の中核に位置しています。パブロフの条件付けパラダイムのみ不安障害の起源を理解する上での有用性が証明されていない、それはまた、不安障害⁵のための優れた開発するための翻訳モデルと、事前処理である。

実験室で学んだ恐怖を低減する二つの最も広範囲に研究手順は、（1）吸光及び再固定の（2）の破壊である。 すなわち 、への再暴露繰り返し補強されていない-でも、絶滅の訓練もCS ^7,8は -効果的な抗不安戦略、動物およびヒト恐怖条件付けの研究は確実にエアコン恐怖反応を簡単にunsignaledのUSs（ すなわち 、復職）、コンテキスト変更（ すなわち 、リニューアル）への再曝露によって返すことができることを示している、または時間の経過（ すなわち 、自然回復^）7,9,10。コンセンサスは絶滅学習がオリジナルの恐怖記憶を消去するのではなく、新たな阻害記憶の形成を反映していないことを構築してきた。結果として、恐怖記憶にも元々の成功恐怖消去後に恐怖のリターンをもたらし再浮上することができる。再発の様々な情報源は、まだ臨床実践のための主要な課題である。

応答エアコン恐怖を軽減するための別のアプローチは、薬理物質によって、メモリ再固定を破壊する、より最近になって（再）発見手順です。それはcon​​ditioを減少させるだけではなく、この手順は非常に有望であるNED恐怖が応答が、それはあっても、最終的には再発の問題を解決する可能性が連想恐怖記憶を、消去するようです。

メモリの再固定、以前に連結思い出は、検索での過渡不安定化状態に移行し^{、14〜18を}永続化するために時間依存再安定化を必要とすることで2フェーズのプロセスを指します。遺伝子転写、タンパク質やRNA合成は、この再安定化のために必要であると健忘エージェントが恐怖記憶に影響を与えるための機会の窓を提供します。学んだ恐怖のために記憶喪失は、必要なタンパク質合成^14,19,20または神経伝達物質^21,22の解放を標的とする薬剤（ 例えば 、アニソマイシン）によって動物で実証されている。タンパク質合成はまた、ノルアドレナリン刺激されたCREBリン酸化^{23-25 ​​を}阻害すること^が想定され、ノルアドレナリン作動性β遮断薬プロプラノロール、によって妨害され得る。プロプラノロールの影響を低減する恐れがで実証されている動物およびヒト^26-32。差別的恐怖条件付けの一連の研究では、我々は一貫してプロプラノロール（40 mg）の前またはメモリ再活性化の後に投与が効果的に調整さ驚愕恐怖反応を減少させ、健康な参加者の中で恐怖の復帰を妨げたことを示した。

原理の証明

再固定を中断することに私たち人間の恐怖条件付け試験に使用される基本的なデザインは、（1）サポート思い出の（再）統合と（2）のためには、少なくとも24時間で区切られた3日連続間で異なる位相上のテストが含まれて薬を許可試験の前に洗浄する。 1日目- 恐怖取得フェーズ、健全な参加者は、ピクチャ一連のプレゼンテーションにさらされている。 One絵刺激（CS1 +）を繰り返して別の画像刺激（Cに対し、恐怖会の買収で、その結果、嫌悪電気刺激（US）と対になっているS2-）米国が続くことはありません。 2日目- メモリ再活性化相、補強されていない条件刺激（CS1-）への再曝露は、一般的にエアコン恐怖反応をトリガします。この段階では、全身的に40mgのプロプラノロール塩酸、間接的に再固定²⁵に必要なタンパク質合成を標的とβアドレナリン受容体拮抗薬を投与する。プロプラノロール³³のピーク血漿濃度を考慮して、我々は前に最初の実験において、恐怖記憶の再活性化にプロプラノロール90分の経口用量を投与した。しかし、再固定のより最適なテストのために、健忘エージェントは、メモリ再活性化の後に投与されるべきである。そのため、私たちの後者の実験では、我々は常に非常に類似した結果でメモリ再活性化の後にプロプラノロールを投与した。 3日目に- テストフェーズ、恐怖記憶の保持が続く、介入（ すなわち 、最初のテストトライアル3日目）24時間後にテストされている絶滅 恐怖のリターン（ すなわち 、復職、リニューアル、自然回復、迅速な再取得）をテストするための手順や状況のトリガー。プロプラノロールの効果は、恐怖記憶のアクティブな検索を必要とするかどうかを決定するために、薬物は、メモリ（ 例えば 、プロプラノロール非活性化状態^）27,28の再活性化することなく、他の恐怖馴化群に投与されるべきである。私たちは、応答の馴化恐怖とコンティンジェンシー·学習のための指標として、オンライン米国余命格付けのための措置として驚愕反射の増強を使用していました。驚愕反射の増強は、扁桃体³⁵によってsubserved恐怖^34、の特異的かつ信頼性の指標として考えられている。最も一般的に使用される驚愕-誘発刺激は「驚愕プローブ」、刺激中または2刺激のプレゼンテーションの間隔でヘッドフォンを介して提示され、大きな音である（ すなわち 、試行間の間隔） ^{36。コントロール刺激（CS2-）に比べて、恐怖条件刺激（CS1 +）の間に大きな音に強い驚愕反応が懸念刺激（CS1 +）によって誘発された参加者の恐ろしい状態を反映している。}

独立したサンプル^27-32,37-39で10連続した一連の実験において、我々は一貫して、βアドレナリン遮断薬のプロプラノロールによる恐怖記憶の再固定を乱すHClを効果的に調整さ驚愕反射を低減し、恐怖²⁷の復帰を妨げた当社独自の発見を複製された。一般的に観察されるように、時間の主要な強化剤（ すなわち 、復職）への曝露、文脈の変化（ すなわち 、リニューアル）または単純なパッセージ（ すなわち 、自然回復）が応答条件付け恐怖の再出現をもたらさなかったという観察絶滅の訓練の後、絶滅学習の上に再固定を中断することの優位性をサポートしています。これらに加えて検索技術は、再取得の学習は、以前に学習恐怖反応のいずれかの貯蓄を明らかにしなかった。要するに、これらの知見は、プロプラノロールによる連想恐怖記憶の再固定を中断させることは効果的に恐怖記憶の感情表現を減少させたことを示唆している。

さらに、我々はいくつかの境界と再固定を破壊するために必要な条件をテストします。（1）メモリ再活性化セッションが絶滅のトレーニング（ すなわち 、補強されていない露出）に手続き似ているようだが、それはノルアドレナリン作動性β遮断薬のため絶滅のトレーニングよりも小さい補強されていない試験を関与させるべきである（ つまり、 、プロプラノロール）も、代わりに元の恐怖記憶^40,41をターゲットの消光記憶の形成を妨げる可能性が。 （2）メモリ検索、メモリ再固定の^18,31,42,43には十分ではない。検索SESの間学ぶべき何かがあったときプロプラノロールにのみ応答付きの恐怖を減少させたイオン^31,32。 （ すなわち 、予測誤差）が思える既に学習されており、どのような特定の検索セッションで学習することができるとの間の不一致は、連想恐怖メモリ³²の再固定を誘導するために必要である。結果は、予測誤差の発生を再固定するために必要な条件であることを示し、不安障害に罹患している患者のために再固定ベースの治療法を開発し、最適化するために有用な器具を提供する。

プロトコル

倫理ステートメントは：私たちの医師が承認したプロトコルは、人間の参加者をテストするためのアムステルダム大学の心理学科の倫理委員会の要件を満たしています。

恐怖驚愕と衝撃電極の1アタッチメント

1. 実験の設定は音が減衰参加者の部屋と分離実験者の部屋から構成されていることを確認します。
2. 生理学的反応を記録し、監視するためだけでなく、参加者に実験的なスクリプトを提示するための4つの画面を持つ2台のコンピュータを使用してください。
3. EMG電極に両面接着首輪を取り付けます。
4. 右または左眼の下のとアルコール綿を使用した額に、参加者の肌をきれいにしてください。彼らの目には潜在的な眼の刺激を避けるために閉じておくよう参加者に指示します。
5. 導電性の高い電解質GEとEMG電極の中央部を埋めるシリンジを用いリットル。この負の記録に影響を与える可能性がゲル内の気泡の危険性を増大させるように連続的にゲルの少量を適用することによって、電極を充填しようとしない。
6. 前方注視の瞳に沿って右または左眼の下眼瞼下のEMG電極の一方を接続します。下まぶたの曲率以下の最初に横方向の2センチメートル - 第1に、約1を取り付けます。約1cmヘアライン以下の額に接地基準を取り付けます。筋肉に対する電極の最適な配置は、個々の調整が必要な場合があります。
7. ショック電極上に導電性ゲルのドロップを適用し、ナイロンベルクロストラップを使用して、左上腕に取り付けます。ストラップがきつすぎる上にないことを確認してください。
8. 個別に各参加者のための2ミリ秒電気ショックの強さを調整します。ショックが "不快けど痛くない"である必要があり、参加者に通知します。
9. マニュアルLYショックを誘発する。 1ミリアンペアの強度で開始し、単一のショックを引き金続ける - 徐々に2または3ミリアンペア単位で強度を増加 - 参加者は、ショックが "不快けど痛くない」であることを示すまで。
10. 最終的なショックレベルを書き留めて、実験の残りの部分で、このレベルを維持する。

2.恐怖取得 - 1日目

所要時間は約45分。

1. ショックの配信とプロプラノロール塩酸の可能管理について参加者に指示します。さらにプロプラノロール塩酸は、高血圧を治療するために使用されていることを知らせる。書面によるインフォームドコンセントを取得します。
2. 自分の健康に関する参加者とプロプラノロール塩酸40mgのの単回投与を服用禁忌を示すであろうすべての条件を画面：妊娠、発作性疾患、呼吸器疾患、心血管疾患、ファーストラインの親戚で、心血管疾患、DIAbetes、肝臓や腎臓障害、抗うつ薬、または精神病の現在の使用。
3. 電子血圧計を用いて血圧および心拍数の測定値を得る。袖から自分の腕を削除し、上腕にしっかりと膨張可能なカフを置くよう参加者に依頼。彼らの心と同じレベルに少し曲げリラックスして、自分の腕に座って、参加者に指示し、テーブルなどの平らな面に快適に休んで。 BPは実験に含めるために60 BPM上記90/60 mmHgのと心拍数を超えるべきである。
4. 状態-特性不安インベントリ⁴⁴と参加者が医学的にクリアされる不安感度指数^45を管理^します。条件刺激としてクモの写真を使用した場合にもクモ恐怖性アンケート^46を管理する。
5. コンピュータの画面の前で参加者を置き、EMGと衝撃の電極を取り付け（恐怖驚愕のセクション1「添付を参照してくださいDショック電極」）。
6. 二つの異なる学習手順を使用 - ステップ2.6.1と2.6.2を参照してください。彼らはコンピュータ画面に表示されますつの異なる写真について参加者に通知します。彼らが見ていると、衝撃を受信したときの画像間の関係を監視するように指示。
   1. 非漸近学習： 他のショックが続くことはありません、一方の画像の一つは、ほとんどの場合、電気ショックが続きますことを参加者に通知します。
   2. 漸近学習：（すなわち 、恐怖学習を指示した）は常に電気ショックが続きますとその絵は衝撃が続くことはありません二つの絵の参加者に通知します。
7. 彼らはヘッドホンで聞くことができます大きな音について参加者に通知します。ノイズに注意を払うしないためにそれらを注文。
8. 電気ショックの対応時間は限らの余命を報告し、参加者に指示彼らの期待を確認するために刺激開始後5秒以内にマウスの左ボタンを押して、マウスを使用してすることによって、連続的な評価尺度上にカーソルをシフトすることによって、すべての画像の表示をngの。確認のスケールは「確かに電気ショック」から「不確実」から「確かに電気ショック "からの標識11ポイントで構成されています。写真に注意を集中すること、参加者を支援するために、コンピュータ画面の下部に連続してスケールを提示する。画像が消えたとき、カーソルが自動的に「不確実」の位置に戻す必要があります。
9. 画面上に彼らの目を維持し、彼らの前に机の上に手首をリラックスした位置に配置された両腕と同じように、まだできるだけ座って、参加者に指示する。ヘッドフォンを装着。ライトを暗くしてドアを閉める。他の部屋から実験を開始します。
10. 恐怖の取得中に二つの絵の一つは、との共終了ショック：CS1、他の1は衝撃が続くことはありません、一方：CS2。取得中の恐怖の関連付けを強化するために、恐怖の関連の刺激をご利用ください。 - 1201 IAPS番号1200：クモのインスタンスピクチャの。
11. 8秒間CS1とCS2の両方を提示する。大きな音またはプローブ驚愕 - 40ミリ秒とを104デシベル - CS発症後7秒で表示されている。とCS1のために、これらは500ミリ秒後に2ミリ秒の電気ショックが続いている。
12. 初期の驚愕反応性を減少させるために10のベースライン驚愕プローブを提示することにより、学習の実際の恐怖を起動します。
    1. 非漸近学習：75％強化スキームに8 CS1試験の合計を現在：6 CS1の試験は、衝撃によって強化された-第1及び第5裁判が強 ​​化されていないです。さらに、本8 CS2試験だけでなく、試行間のインターバルの間に8 NAトライアル。
    2. 漸近学習：100％強化スキームに3 CS1試験の合計を提示：すべてCS1試験は、rであるショックでeinforced。さらに、本3 CS2試験だけでなく、3ノイズのみで驚愕プローブ（NA）試行間のインターバルの間に。
13. CS1とCS2全体の参加者としての写真の割り当てを相殺する。 CS2 - - ないトライアル型が2回以上繰り返されないようにNA CS1のブロック内のトライアルタイプの順序をランダム化する。参加者は、黒い画面を表示した時に - - 15秒20秒と20秒の平均で25秒の間で試行間インターバルを変更します。
14. 実験終了後、電極をデタッチし、参加者がゲルをきれいましょう。
15. マイナス 5（ すなわち 、不快）から5（ すなわち 、楽しい）の範囲の11点評価尺度にショックの心地よさを判断するために、参加者に指示します。
16. 明示的に、彼らは次の日のCS-USのコンティンジェンの保持を増大させるだけでなく、ために恐怖の取得中に学んだことを覚えて、参加者に指示誤って、その後のテスト中に別のコンティンジェンシー·スキームを期待してからそれらを防ぐために。さらに、12時間の間、運動、カフェインやアルコールを控えるように、参加者に指示し、次の日唾液のサンプルを容易にし、食品と2時間の間にブラッシング水だけでなく、喫煙と歯以外の飲み物を避けるために、次のセッションの前に。
17. 使用後水で完全に電極を清掃してください：塩化銀層の任意の部分をスクラッチすることなく、すべてのゲルを取り除く。清掃後は水分を拭き取っていないが、次の参加者に電極の異なるセットを使用し、他のセットは時間の経過とともに乾燥させる。

3.メモリ再活性化 - デイ2

105分約期間。

1. ランダムにその形質anxiet与えできるだけ近い条件はSTAIスコアに一致している制限プロプラノロールHClまたはプラセボ錠剤条件のどちらかに参加者を割り当てるyは再固定^47を破壊する恐れ低減効果を決定します。条件刺激としてクモの写真を使用した場合にもSPQスコア上の参加者を合わせて。
2. 血圧と心拍数の測定だけでなく、唾液サンプルを得る：ちょうど約3分間彼らの口に綿棒を配置するために、参加者に指示する。除去した後、マイナス 25℃でSalivettesしてください。
3. プロプラノロール無再活性化状態の場合は4.8.1に進みます。
4. を参照してください（コンピュータ画面の前で参加者を置き、EMGと衝撃の電極を取り付ける セクション1「恐怖驚愕と衝撃電極の取り付け」）。衝撃の強度は同じままであることを参加者に報告してください。
5. 同じ2つの画像がコンピュータ画面に表示されますことを参加者に通知し、彼らは前日学んだことを覚えてもらってください - AGAの写真のいずれかをしますほとんどの （ すなわち 、非漸近的学習）のいずれかで、感電やその他のに対し、 すべての （ すなわち 、漸近的学習）例が続くことにショックが続くことはありません。すべての画像のプレゼンテーション中に電気ショックの寿命を報告し、参加者に指示します。ヘッドフォンを装着し、照明を暗く。ドアを閉めると、他の部屋から実験を開始します。
6. 初期の驚愕反応性を減少させるために10のベースライン驚愕プローブを提示することによって、メモリの再活性化を開始します。次のシングルのNA裁判が続くシングル補強されていないCS1トライアルを提示する。
7. 実験の設定からの参加者を切り離し、それらをゲルをきれいましょう。他のテーブルの後ろに席。
8. 「二重盲検「プラセボ丸剤またはプロプラノロール塩酸40mgの経口投与を管理します。丸薬は、研究の薬局や同僚の独立した目がくらんする必要があります。プロトコルIの知識とのコールについての更なる医師薬剤投与後に必要と考えられるのです。
   1. 「シングルブラインド」 プロプラノロール無再活性化状態に対するプロプラノロール塩酸40mgの経口投与を管理します。
9. 約90分の休止期間を挿入します。雑誌を読みに参加者を提供します。その間に電極を清掃してください。
10. 再びBPおよび心拍数の測定、ならびに唾液サンプルを得る。

4.テスト - 3日目

所要時間は約45分。

1. BPおよび心拍数の測定値を得る。
2. コンピュータの画面の前で参加者を置き、EMGと衝撃の電極を取り付けます。再び衝撃の強度は同じままになり、参加者に報告する。
3. 同じ2つの画像がコンピュータ画面に表示されます、参加者に指示します。ここでもすべての絵のプレゼンテーション中に電気ショックの寿命を報告し、参加者に指示S。ヘッドフォンを装着し、照明を暗く。ドアを閉めると、他の部屋から実験を開始します。
4. 10ベースライン驚愕プローブを提示することによって、実験を開始します。絶滅現在約12未強化CS1およびCS2裁判だけでなく、12のNA試験中。復職：絶滅した後、参加者は3 unsignaledのUSsを得る。復職のテスト：再びunsignaled USsの後約4未強化CS1およびCS2裁判だけでなく、4 NA試験で参加者を提示する。
5. 電極を外し、参加者がゲルをきれいましょう。実験への参加のために参加者に小さな金額を支払う。水で十分に電極を清掃してください。

結果

操作チェックプロプラノロール：錠剤プラセボに反して、収縮期および拡張期血圧ならびに唾液アルファアミラーゼの両方は、薬物の操作は、その意図された生理学的効果を発揮することを示している、メモリ再活性化中プロプラノロール摂取後90分を減少させるはずである。 BPと唾液のαアミラーゼは再び3日目のテストでベースラインレベルに戻す必要があります。

米国余命からの評価：現在のプロトコルを使用すると、米国の余命格付けにプロプラノロール治療のいずれかの効果を期待していない場合があります。関係なく、薬物治療の、差動米国余命格付けは恐怖の取得中に増加し、後で48時間の学習絶滅の間に減少するはずである。またunsignaled USsの提示は、差動余命評価（ 図1A-C）のリターンをもたらすことが期待される。

再固定するための前提条件：再固定のプロセスをトリガーするためには、記憶痕跡は、まず再安定化フェーズに必要な条件として、不安定化する必要があります。恐怖記憶の不安定化のために、再活性化の時点での脅威の期待値（ すなわち 、そのままCS1-US余命）が十分なされていないが³¹必要です。再固定の機能は、刻々と変化する環境に記憶痕跡を更新することであるという考えに追求、メモリ再活性化はまた、予測誤差（：何が期待され、実際に何が起こるの間のミスマッチPE）を関与させるべきである。米国余命評価プロプラノロール操作の影響を受けないままであることを考えると、買収による脅威の期待の変化は、メモリ不安定化（詳細は^32を参照^のこと）の独立した指標として機能することができる（PE）をテストします。しかし、メモリの再活性化は漸近的学習、脅威期待MAでこれらの変更を、以下の場合にのみ、yが観察される。部分的に補強された非漸近学習の場合には、脅威の余命のシフトは、メモリ不安定化する必要はない。したがって、検索トライアルはまた、非漸近学習後の余命を変えずに再固定をトリガすることができる。

応答恐怖を驚愕：1日目に成功した恐怖の買収が応答差動驚愕恐怖の増加によって実証されている（ すなわち 、CS2 対 CS1）買収の最後の試験（ 図1D-F）に最初から。以前は2日目のメモリ再活性化の際に単独の騒音に比べショック（CS1）とカップリングさせた刺激に応答して、より高い驚愕恐怖はさらに恐怖記憶がうまく連結であることを示している。

3日目のテストフェーズ中に、プラセボ群で応答そのまま驚愕恐怖を期待することがあります。CS1に応答する驚愕時間でなければなりません igher試験開始時CS2に比べ。絶滅の訓練は、その後、応答差動驚愕（ すなわち 、CS1 VS。CS2）を低下させる。またunsignaledのUSsの提示は、CS2（ 図1D）と比較して、CS1に応答する恐怖のリターンをもたらすはずである。

ピルの偽薬とは逆に、プロプラノロール塩酸の投与がさらにあなたがunsignaled USsのことを期待することがあり、3日目に試験段階の開始時に（CS2 対すなわち 、CS1）の応答を差動驚愕恐怖の排除をもたらすことが期待されている（ 図1E）が応答驚愕恐怖を回復しません。

ピルは、2日目（ 図1F）上のメモリ再活性化を伴わずに投与されたときにプロプラノロールはどんな恐怖低減効果を持つべきではないに注意してください。

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図1.米国余命格付けCS1とCS2トライアルへとプラセボ（A、D）の取得、メモリ再活性化、絶滅とテスト中にCS1、CS2とノイズ単独（NA）の試行に対する応答を恐れる驚愕、プロプラノロール（B、 E）、及びプロプラノロールノー再活性化（C、F）のグループ R-CS1は^{- 。。}補強されていない再活性化トライアルを指し、 この図の拡大版をご覧になるにはこちらをクリックしてください。

ディスカッション

一連の研究では、我々は一貫して関係なく、性別の、それを証明する、いずれかの前またはメモリ再活性化後に投与ノルアドレナリン作動性β遮断薬プロプラノロール40mgを効果的に（ つまり 、守備の驚愕応答）の応答を条件付け恐怖を中和した。復職、リニューアル、自然回復と迅速な再取得- -再発の4つの機構のいずれも、プロプラノロール^27-32,37-39で再固定を破壊した後に観察されなかった。それは恐怖中和効果しか防御的な驚愕反応を観察したことは注目に値するが、脅威余命の採点や皮膚コンダクタンスのためでもない。 SCRのための一般的なパターンはかなり期待の評価から逸脱していなかったように皮膚電気空調用のデータはここで報告されていません。人間の恐怖条件付けの研究では、条件付きの複数のインデックスが応答（ 例えば 、US-余命、SCR、驚愕Response、瞳孔拡張、神経活動）は、通常、クロスバリデーション⁴⁸の理由のために得られる。しかし、これらの異なる応答レベルは必ずしも協調して行動しないとさえお互い^{3,27-32,34,37,49}から解離できることを説得力のある証拠がある。驚愕反応が負の価数の米国に関連し、一般的に、中性または正の価数^49,50のUSsので観察することができませんCSに応じて増強され、自動防御的な反射、であることに注意してください（ 例えば 、振動触覚刺激または反応時間課題）。したがって、防御的な驚愕反射の増強は、嫌悪条件付け³⁴の信頼性が高く、特定のインデックスである。これとは対照的に、SCRコンディショニングに関係なく、米国^49,50の価数の発生する可能性があります。米国の感情価数がSCRを変更しないことを考えると、皮膚電気空調は予期覚醒の非特異的尺度である。したがって、我々は、SCRが少ないのであると信じて人間嫌悪条件付け研究の行動措置としてuited。

我々は、臨床実践にこれらの知見を翻訳を推測する場合、いくつかの問題と潜在的な限界があると考えられるべきである。まず、ノルアドレナリン作動性β遮断薬による薬理学的操作は、再固定もしくは再固定を妨害することを目的とした行動の手順を同様の中和効果をもたらすであろうかどうかのプロセスを中断するために本当に必要であるかどうかを疑問視することができる。プロプラノロールの低用量の1セッションの処置は、明らかに非毒性であっても、完全に行動手順は必ずしも薬理学的介入よりも好ましい。絶滅の訓練は、再固定⁵¹のウィンドウ内に提示されている別の方法は確かにあります。いくつかの研究は^{、29,52-54。}シラーらによって、これらの元の調査結果を複製することができませんでしたが^、55,56を参照してください。これらの矛盾する結果に加えて、再活性化のプロシージャ内の絶滅の他の潜在的な制限は、臨床現場で恐怖反応は一般的に1セッション露光処理で消滅していないということでしょう。恐怖は^57を鎮静する前に、例えば、PTSDの患者のための架空の露出は伝統的に10セッションを取ります。このように、でも完全に行動的介入と比較して、簡単な薬物治療の明らかな欠点を認め、我々は、メモリ再固定のノルアドレナリン作動操作が再固定ウィンドウ内で絶滅よりも実現可能であると思われると信じています。

第二の問題は、メモリの再固定をトリガするために最適な条件にも関する。恐怖の行動の表現を仲介するメカニズムは明らかに再固定^31,32,58-62のプロセスを仲介するメカニズムから解離していることを成長証拠がある。例えば、最近の動物研究は、差動および解離rは明らかに以前にエアコン恐怖の思い出^63,64の発現、不安定化と再安定化を仲介する基底外側扁桃体でeceptors。再固定が^63を発生するための恐怖記憶の行動の表現のみ（ すなわち 、記憶痕跡へのアクセス）メモリ再活性化を仲介するプロセスから解離しない、それはまた、必要不可欠ではないようです。このように、メモリ再活性化の間に恐怖の発現が記憶痕跡が不安定な段階に入るかどうかに有益ではない。メモリの不安定化は、再安定化プロセスを妨害するノルアドレナリン作動性β遮断薬の前提条件であることを考えると、重要な問題は、我々が臨床で成功したメモリ不安定化を推測することができる方法です。所見のホストは、再固定を誘導および記憶検索または新規メモリ^40,65の連結のいずれかから再固定を画定における重要な要因には、mem中に誘導された予測誤差の程度であることを示すORY検索^31,32。しかし、客観的基準は、臨床診療における予測誤差の最適な程度を決定するために利用可能でないことを考えると、現在の検査所見を容易治療プロトコルに変換することができない。

臨床の実践に神経科学の文献を翻訳するためのもう1つの課題は、パラダイムの生態学的妥当性に関するものである。再固定を破壊するための証拠は、主に、比較的新しい（1日齢）及び単純恐怖メモリ（;画像ショックすなわち 、トーンショック）が、動物およびヒトにおいて示されている。それがキューさ恐怖条件付けのために実験室で示されているようなPTSDを有する患者のように、古い強く、より広いメモリネットワークの再固定を破壊することなどが有効であることが自明ではない。また、従属変数に関して、動物と人間の実験室での研究からの観察が不安障害患者に一般化するかどうかはまだ不明である。恐怖の再ducing効果は、これまで主に、我々はまた、苦痛の主観的な感情を著しくのノルアドレナリン作動性遮断によって中和されたことを示した唯一の例外を除いて、嫌悪条件付け（ヒトではげっ歯類や守備の驚愕反射、すなわち 、凍結挙動）の行動の発現が実証されているメモリ再固定^37。これは、研究室でこれらの恐怖低減効果は不安障害の患者の恐怖と回避行動特性の典型的な経験の指標であるかどうかを疑問視することもできる。今後の研究は、現在の調査結果が実際の行動、不安障害の中心的な症状の一つを回避するために一般化するかどうかを調査する必要があります。

パブロフの嫌悪条件付け手順は恐怖の学習と記憶の基本的なメカニズムを研究するための優れたツールですが、合計では、我々は簡単に臨床の実践に検査所見を変換できません。洞察我々Hのみ再固定ベースの治療の開発のための出発点として考慮されるべき最適な境界及びメモリ再固定するために必要な条件で取得されaveの。一方、消光訓練に関する広範な研究はまだ不安障害および他の関連疾患のための最も効果的な治療に属する絶滅ベース露光介入をもたらした。メモリ再固定のノルアドレナリン作動性遮断は効果的に過大と不合理な恐怖を軽減するための有望な新しい介入への再固定ポイントを破壊し、絶滅学習の抗不安効果を影が薄いことを考える。

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
4画面を備えたコンピューター 2台	Dell	Optiplex 9010	生理的反応の記録およびモニタリング。実験スクリプトの提示。
アンプ	B. Molenkamp - University of Amsterdam 開発		Burr Brown INA101アンプとISO103アイソレーションステージに基づいて設計。
VSSRP98	B. Molenkamp - University of Amsterdam 開発		生理学的記録ソフトウェア。入力抵抗 10 MΩ、帯域幅 DC-1500 Hz のフロントエンドアンプに接続された一対の電極線を用いて、筋電図（EMG）活性を記録する。生EMG信号はアンプ内で積分される。積分されたEMG信号は 1,000 Hz でサンプリングされ、データ解析に使用される。
MATLAB	MathWorks		データ解析。ピーク振幅は、プローブ開始前 50 msec のベースラインと、プローブ開始後 30 - 150 msec 以内のピークとの差を算出することで決定され、microvolt 単位で記録される。
Presentation	NeuroBehavioral Systems Inc. - USA		刺激提示。
定電流刺激装置	Digitimer Ltd.	DS7A	電気刺激を生成する
ショック電極	B. Molenkamp - University of Amsterdam 作製		20 mm x 25 mm の Ag 電極で、電極間中心距離は 45 mm に固定されている。
ヘッドホン	Sennheiser Electronic GmbH & CO - Germany	HD 25-1 II	驚愕プローブおよび背景雑音の提示。
EMG電極	B. Molenkamp - University of Amsterdam 作製		7 mm の焼結 Ag-AgCl 電極 3個。
両面粘着カラー	MedCaT - the Netherlands	848125	13 mm x 5 mm。EMG電極を皮膚に貼り付けるために使用。
導電性ゲル	Signa Gel - Parker Laboratories Inc. - USA	224.550.011	皮膚からEMG電極およびショック電極への導電を促進する。
アルコール綿	Sanadep 0.5% - Microtek Medical - the Netherlands	3053800	参加者の皮膚の清浄に使用。
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血圧計	Omron Healthcare Europe B.V. - the Netherlands	M4-I HEM-752-E	血圧および心拍数の測定。
綿製サリベット	Sarstedt - Germany	511.534	唾液サンプルの採取。
曲針シリンジ	Monoject - Covidien - USA	412	EMG電極およびショック電極にゲルを塗布する。
プロプラノルール HCl - 40 mg およびプラセボ錠	Huygens Apotheek - the Netherlands		錠剤の外観は同一である必要がある。