定量的、皮膚が創傷管理のためのコンフォーマルスキンのような電子システムの作製と評価

サマリー

この記事は、臨床応用、特に皮膚創傷管理で使用するための、コンフォーマルで皮膚のような電子システムとプロトコルを作製し、特徴付ける方法を紹介します。

要約

最近の電子技術と生物医学デバイスの開発の進歩は、皮膚の皮膚創傷治癒の非侵襲的で定量的な評価の機会を提供します。しかし、既存の方法では、さまざまな微細なツールやデバイスによる目視検査に依拠しており、通常は高コストで高度なシステムが含まれており、操作やデータ分析には十分な訓練を受けた人員が必要です。ここでは、創傷組織の近くの皮膚表面へのコンフォーマルなラミネートを可能にし、皮膚温度や熱伝導率などの忠実度の高い電気信号の記録を可能にする、コンフォーマルな皮膚のような電子システムを製造する方法とプロトコルについて説明します。デバイス製造の方法は、電気的絶縁を提供するためにエラストマーシリコーン材料で完全に囲まれたマイクロエレクトロニクスシステムの段階的な調製の詳細を提供します。この実験的研究では、臨床応用のための多機能性、生体適合性、防水性、再利用性、柔軟性/伸縮性などの特性を示しています。臨床検査のプロトコルは、患者の過敏な皮膚創傷および対側組織に優しく取り付けられた皮膚のような電子機器による洗浄、検査セットアップ、システム操作、およびデータ取得の概要と順次プロセスを提供します。

概要

臨床研究および生物医学研究では、創傷治癒のモニタリングは、創傷^1,2における組織形態学的変化の組織学的評価に基づいて侵襲的な方法に焦点を当てています。最近、電子技術の急速な進歩は、視覚的にデジタル画像^3,4または共焦点走査顕微鏡と分光^4,5を経由して、創傷治癒過程を調べることができ、高精度のイメージングと解析ツールの開発を可能にします。しかし、これらのイメージング手法は、高コスト、複雑な光学ツールや操作を必要とし、より重要なことには、患者は、試験中に固定化する必要があります。したがって、より正確な創傷管理を提供するために、簡単に使用できる、非侵襲的、定量的、安価、および多官能性であり、新しい装置およびシステムの必要性が存在します。

ここでは、温度や熱conduの正確な、リアルタイムのマッピングを提供し、皮膚のような電子システムを導入ctivityとは、非侵襲的デバイスのコンフォーマル積層を介した創傷部位での加熱の正確なレベルを提供します。このデバイスは、表皮^6-9の技術、機械的および材料特性に適合するように設計されて皮膚に取り付けられた表皮電子システム（曲げ剛性、全体の厚さを、効果的な弾性率、および質量密度）のクラスを提供します。

デバイスは、患者¹⁰の臨床応用のために洗浄し、消毒することができ、生体適合性、肌に優しい、防水、および再利用可能な形で設計されています。創傷組織の近くに取り付けられたコンフォーマルな電子デバイスは水和に対応付け温度⁸と熱伝導率¹³の定量的記録を介して、創傷^11,12に血流増加及び酵素反応によって引き起こされる炎症期（創傷治癒プロセスの1つ）、キャプチャ。実験と計算の研究はaccommodに最適なメカニックデザインを決定自然な動きを食べて、機械的な破壊せずに歪みを適用し、高忠実度信号の取得を提供しています皮膚の表面にコンフォーマルに積層皮膚のような電子機器の仕組みを延伸する基礎となる物理学を、キャプチャします。

この資料に記載されているプロトコルは、皮膚のような電子システム、機器の清掃、臨床現場での機器のセットアップ、および皮膚の傷の温度と熱伝導率の定量的なモニタリングのための臨床応用を含め、試験の準備のための微細加工の方法を提示します。

プロトコル

図1に示す装置の製造、皮膚の積層、および特性評価のための実験、2、および4は、2つのボランティア、バージニア・コモンウェルス大学（VCU）、リッチモンド、バージニア州、米国でバイオインターフェースナノ工学研究室で行われるすべてを含みました。この研究は、VCU治験審査委員会によって承認された（プロトコル番号：HM20001454）とVCUヒューマン研究から研究のガイドラインに従いました。治験審査委員会、ノースウェスタン大学、イリノイ州シカゴ、米国で承認さ：（STU69718数） 図3と図5に示す装置および臨床データは、患者の実験はプロトコルの下で行われた発表された論文¹⁰から取得しました。

1.デバイスの製造

メモ ：図2は、全体的な製造プロセスのための概略図を示しています。

1. キャリア基板を準備します
   1. ダイヤモンドブレードを使用して電子機器の所望の大きさに裸のシリコン3（Si）のウェハをカット。
      注：約半数Siウエハは、創傷デバイスのための理想的なサイズを提供します。
   2. アセトン、イソプロピルアルコール（IPA）を用いてSiウエハを脱脂。脱イオン（DI）水を用いてウェハを洗浄し、窒素で乾燥した後、3分間110℃のホットプレート上で脱水。
   3. 10を有するポリジメチルシロキサン（PDMS）混合物11gの調製：1体積基準の比、および硬化剤を、1時間の真空チャンバー内で混合物を脱気。
      注：PDMSが乾燥パターン検索に使用され、湿式化学（アセトン）以前の研究から⁷ベースのアプローチよりも好ましい微細加工、後に印刷を転送しています。
   4. スピンコート5 1分間3000 rpmでウェハ上の混合PDMS液のグラム完全30分間150℃のホットプレート上で硬化します。
2. 預金材料とパターンエレクトロニクス
   1. PDMS-Cトリート紫外線（UV）とoatedウエハ表面を親水性にするために3分間UVランプ（8.9ミリワット/ ^cm 2で^{）を用いて} /オゾン。
      注：親水性表面は、PDMS上の追加の層の均一なコーティングを提供しています。
   2. スピンコートポリイミド（PI; 2 ml）で5分間、150℃のホットプレート上に1.2ミクロン厚の層、プリベークを形成するために1分間、4,000rpmで、ピペッティングにより、ウエハコーティングPDMS、および後に2時間250℃で焼きます。
   3. 預金のクロム（Cr）を20nmの厚さの層を形成した後、電子ビーム（eビーム）蒸着法を用いて、3μmの厚さの層を形成するために銅（Cu）を堆積させる（ベース圧力：約1×10 ^-7トル、成膜圧力：〜1×10 ^-6トル、蒸着速度：1 - 5 A / S）。蒸発器内に埋め込まれた堆積コントローラインタフェースによって膜厚を監視します。
      注：銅の厚い層は、デバイスと薄いCr層のマイクロスケールの抵抗に電気伝導性の十分なレベルを提供PIとCuとの間の接着を促進するために使用されます。
   4. 次に、スピンコート10秒間、60秒間1100 rpmで、20秒間4,000rpmで900 rpmで3ステップで、フォトレジスト（2 ml）を、30分間75℃でホットプレート上で硬化します。
      注：上述の一連の工程は、厚い（>10μm）を、フォトレジストを堆積させるために使用されました。
   5. 紫外線露光装置を用いて、Siウエハの中央部（10ミリワット/​​秒パワー）でのCu電子パターン（幅50ミクロンと蛇行オープンメッシュ設計;幅や配線35ミクロンとフラクタル「ペアノ」設計のセンサー）を合わせます露光時間25秒で。
      注：フラクタル構造は単に蛇行機能¹⁴と比較して、優れた機械的伸縮性を提供するために使用されます。
   6. 、分：（開発者およびDI水の2比1）DI水ですすぎ、窒素で乾燥した希釈された塩基現像にフォトレジストを開発。マイクロを使用してパターン（銅フラクタルおよび相互接続）を点検特徴サイズを確認し、微粒子から任意の欠陥を見つけるためのスコープ。
      注：不要な欠陥がある場合、アセトン/ IPA / DI水ですすぐことによりフォトレジストを除去。窒素で乾燥させた後、1.2.4から1.2.6へのステップを繰り返します。
   7. 〜6分間湿式化学エッチング液に浸漬することにより、Siウエハ上にCu層をエッチング（10 mlで1の割合で過硫酸アンモニウムおよび水の混合物：4; 40°Cで8ナノメートル/秒のエッチング速度）、すすぎDI水で、そして窒素で乾燥しました。任意のオーバーエッチングパターンを顕微鏡を用いてパターンを検査します。
      注：パターンがオーバーエッチングされている場合、それは、デバイスの取り扱い及び洗浄工程の間に機械的な破壊につながる機能の不要な鋭いエッジを引き起こす可能性があります。試験前の結果は、オーバーエッチングのオリジナルパターンの以上〜20％は、上記の問題を引き起こしたことを示しました。
   8. 300ミリトール、電力：200 W、CF ₄ガス：5秒、圧力;反応性イオンエッチング（RIEでCr層をエッチングします_CCM、O 2ガス：5分間10 SCCM）。パターンを検査します。
      注：Cr層のエッチングには、RIEプロセスは、Cu層との好ましくない反応を起こす化学エッチングを濡らすことが好ましいです。
   9. それぞれ、アセトンウエハ（10 ml）を、IPA（10 ml）に溶解し、脱イオン水（20ml）に浸漬することにより金属層上に残ったフォトレジストを除去します。その後、窒素でそれを乾燥させます。
   10. 金属堆積ウエハ上のスピンコートPI（2ml）を、ピペッティングにより、1分間4000rpmで1.2ミクロンの厚さの層、プリベーク5分間150℃でホットプレート上で、ポストベーク時を形成します2時間250℃です。
   11. 次に、スピンコート10秒間、60秒間1100 rpmで、20秒間4,000rpmで900 rpmで3ステップで、フォトレジスト（2 ml）を、30分間75℃でホットプレート上で硬化します。
   12. 銅エレクトロニクス（センサーをカプセル化するために、PIのパターンの位置を合わせ、幅および相互接続で35ミクロンとフラクタル「ペアノ「デザイン; 250と蛇行オープンメッシュデザイン露光時間で25秒を10ミリワット/​​秒）UV露光装置（電源を使用して、事前に定義されたCuフラクタルと配線と幅ミクロン）。
   13. 、分：（開発者およびDI水の2比1）DI水ですすぎ、窒素で乾燥した希釈現像液を用いてフォトレジストを開発。特徴サイズを確認し、微粒子から任意の欠陥を見つけるために、顕微鏡を用いてパターンを検査します。
       注：不要な欠陥がある場合、アセトン/ IPA / DI水ですすぐことによりフォトレジストを除去。窒素で乾燥させた後、1.2.10から1.2.13までの手順を繰り返します。
   14. 25分間のRIE（20 SCCM：170ミリトール、電力：150 _W、O 2ガスの圧力）とPI層をエッチング。パターンを検査します。
   15. それぞれアセトンにウェハを浸漬することにより残ったフォトレジストを除去（10 ml）を、IPA（10 ml）に溶解し、脱イオン水（20mL）。その後、窒素でそれを乾燥させます。
3. エラストマー膜を準備
   1. シリコーン混合物（1をカプセル化の10グラムを準備します。1体積ベースと硬化剤の比）は、赤外線カメラを使用して皮膚の温度変化の制御の測定を容易にすることである一対一の体積比とブラックインク^{15を追加します} 。
      注：利用シリコーン（クリア封入ゴム）は、低粘度、光学的透明性、および^装置 16に電気的絶縁/保護のユニークな特徴を提供します。
   2. O / N RTで​​厚さ500μmのエラストマー膜および硬化を形成するために1分間150回転でシャーレ中の混合物をスピンコート8グラム。
      注：材料は、均一な厚さのために平らな表面上に配置される必要があります。
   3. 鋭利なカミソリの刃を使用して、X 30ミリメートル70ミリメートルの所望のサイズに膜を切り、静かにペトリ皿からそれを取り外します。
4. 取得し、電子機器を転送
   1. 水溶性テープ（25ミリメートル×80 mm）をカットし、作製した電子パターン上に積層緩やかに130℃のホットプレートの上に置きます3分間。
      注：温度上昇は、表面からの電子パターンの解離を助けるために、Siウエハ上にPDMS層を拡張します。
   2. 電子パターンを取得するために、PDMS / Siウェハから急激にテープを外します。
   3. 電子ビーム蒸着によって検索パターンに50nm厚の_二酸化ケイ素（SiO 2）、続いて（接着用）厚さ20nmのCrを堆積させます。
   4. 表面を活性化するために2分間の対象シリコーン膜上にUVランプ（365nmで、8.9ミリワット/ ^cm 2）を使用して、UV /オゾンを扱います。
   5. 目的の場所にテープに検索されたパターンを配置し、均等に基板までのパターンの上面からの圧力を加えることによって、シリコーン膜にパターンを転送します。 5分間テープを溶解するために水を適用します。
      注：物質移動の記載された方法は、堆積したシリコン二酸化UV活性化シリコン基板^17との間の共有結合（Si-O-Si）によって促進されますアップ。
   6. テープをはがし、DI水ですすぎ、そして1分間90℃のホットプレート上で乾燥しました。
5. シリコーン膜を使用してデバイスをカプセル化します
   1. （：ベースと硬化剤の1の体積比1）シリコーン混合物を封入する10グラムを準備します。
   2. パッドを被覆するシリコーンを回避するために、下部シリコーン膜とファンデルワールス結合、によって長方形のPDMSピース（22×6×1ミリメートル^3）とケーブルの接触パッドをカバー。
   3. 1分間4,000 rpmでシリコーン混合物5gをスピンコート転送エレクトロニクスの厚さ5μmの層を形成し、その後、O / N室温で硬化。
6. データ収集のための柔軟なリボンケーブルを接続します
   1. 清浄な表面を作るために3秒間コネクタパッド上に、ピペットで液体鋼用フラックス（0.5ml）に、適用します。
   2. 高温（> 60℃）での圧力との接触点に薄い、柔軟なリボンケーブルを結合。典型的なヘアstraightenerは取り扱いが容易との結合を提供しています。
      注：マイクロフィルムケーブルはシリコーンを転送金属膜の機械的な破壊を避けるために、従来のハードワイヤーのはんだ付けすることが好ましいです。
   3. デジタルマルチメータを使用して電気的接続を確認してください。 （：約1 cmで離れた距離）の抵抗値は、1つの端部とセンサパッドとフィルムケーブルの他端との間に1未満オーム期待されています。
   4. ステップ1.6.2で説明したのと同じ戦略でカスタマイズプリント基板にリボンケーブルのもう一方の端を結合。
   5. デジタルマルチメータを使用して電気的接続を確認してください。
   6. PCB上に、従来の配線を半田付けすることにより、データ集録ハードウェアとデバイスを接続します。

2.臨床試験

1. 消毒液を使用してデバイスを清掃してください
   1. （：水とソリューションの1の体積比40）希釈消毒液の205グラムを準備します。
   2. 噴霧しますデバイス上の溶液（10g）を、10分間それを浸します。
      注：希釈消毒洗浄剤は、室温で保存することができます。
   3. 水で3回すすぎ、クリーンな組織でそれを乾燥させます。
2. デバイスのテストのための機器のシリーズを設定します
   1. 準備し、電流源、マルチプレクサ、データ記録用のラップトップコンピュータにインストールされているカスタムソフトウェアとロックインアンプを接続してください。
   2. 三脚に赤外線カメラを置き、参照としてサーモグラフィーのターゲットオブジェクトに焦点を当てています。
   3. セットアップロックインアンプの熱伝導率を測定するためのシステムパラメータ（周波数：1＆3ヘルツ、時定数：3と1秒、感度：1 mVで、ダイナミックリザーブ：高予備）と温度（周波数：997 Hzで、時間印加される定電流（2ミリアンペア）と低ノイズ）：定数：300ミリ秒;：;感度ダイナミックリザーブ2 mVの。
   4. 微細転写印刷法により作製し、傷の上に取り付けられた、2傷デバイスを接続し、患者からのデータを記録する前に、マルチプレクサ右に反対サイト。
3. 記録温度と熱伝導率
   注：データ収集ソフトウェアは、カスタムメイドされ、遠隔リアルタイム・データ監視および保存のためのロックインアンプを制御することができます。温度測定では、各データ点は、20秒毎に300ミリ秒を測定します。最初の10秒、次の10秒間のデータのセットは、それぞれ、平均温度値と標準偏差を計算するために使用されます。記録されたデータは、赤外線サーモグラフィからのデータと比較するためのグラフをプロットするために使用されるカンマ区切り値ファイルとして保存されます。熱伝導率の測定では、3Ω信号が直接その後、分析的に熱伝導性を計算するために利用されるハードウェアの画面（アンプ）から読み出されます。
   1. 静かに消毒アルコール^10を払拭を用いて皮膚上のデバイスの適用部位をこします。
   2. 2.3.2）柔らかい結合を容易にするために、指で皮膚にデバイスを押して、所望の皮膚の位置にある2つのデバイスラミネート：外科的創傷部位上の1つの基準と反対側の位置に他の。
   3. データ収集を開始することにより、デバイスの熱伝導率に関連した電圧（3Ω）を、測定します。
   4. 皮膚へのデバイスのコンフォーマル接触を確認するために、得られたデータを評価します。異常値（<0.1 ​​W / mKで）は、デバイスの接触不良を示しています。
   5. カスタムソフトウェアを介して温度分布と記録データを決定するために、電気抵抗を測定します。
   6. 皮膚上の2つのデバイスの光学的および赤外線画像を取ります。
   7. 創傷デバイス（2.3.5）から記録されたデータを赤外線画像から温度値を比較します。カスタマイズされたスプレッドシートで列を区切るために、両方の値を追加します。
4. 記録したデータを分析
   1. に記録されたデータをエクスポートします。自動的にデバイス内のセンサのアレイからの温度と熱伝導率を計算するためにカスタマイズされたテンプレート。
   2. 一ヶ月（4日間1のデータのセット、3、15、および30）にわたって比較するためのデータ（異なる時間スケール上のセンサの位置に応じて、温度および熱伝導率）をプロットします。
   3. 温度と時間に応じて、熱伝導率の一連のデータを比較することによって、データを分析します。突然の標高値または創傷部位に相および/または予期しない異常創傷治癒の変化を教えてドロップします。

結果

図1は 、患者に関する定量的、皮膚の創傷管理用に設計されたコンフォーマル、皮膚のような電子システムの特性の概要を説明します。多機能電子デバイスは、マイクロスケールのフラクタル構造^3,14とフィラメント状蛇紋岩で構成されて非常に優れた機械的な伸縮性と屈曲性を提供しています薄いエラストマー膜に^{9,17をトレースします。}完全にシリコーン層によって囲まれている対応機器だけではファンデルワールス相互作用を介して、肌に優しく、可逆積層を可能にします。デバイスのユニークな特徴は、現実的な臨床現場で使用するための生体適合性、防水性、使いやすさ、および機械的柔軟性があります。

このようなポリマーおよび金属（シリコーン、ポリイミド、および銅）などのハイブリッド材料の統合は電気的、安全、防水、および生体適合性のデバイス（ 図2A）が得られます 。フラクタルの配列（銅; Cu）の抵抗（35ミクロン幅、厚さ3μm）をコアにかかる曲げひずみを最小限にするために、層（厚さ1.2μmで、PI）囲まれた...

ディスカッション

この記事では、皮膚温度と皮膚の熱伝導率マッピングの定量的測定を提供する、創傷組織付近のコンフォーマルな皮膚のような電子システムを製造する方法とプロトコルに焦点を当てます。

主な特徴には、材料転写印刷とハードソフト材料統合の新しい技術を利用して、柔軟で伸縮性のあるソフト電子デバイスを設計および開発することが含まれます。デバイスを完全に囲む生体適合性があり、電気的に安全なシリコン層を使用することで、電子機器を現実的な臨床現場で初めて使用し、患者の皮膚創傷管理を行うことができます。

デバイス調製のプロトコルでは、製造歩留まりを高めるために次の手順が重要です。デバイス内の金属層 (Cu) の湿式化学エッチングには、エッチング速度が他の金属よりも速いため、極端な時間制御が必要です。Cu オーバーエッチングの主な欠点は、デバイスの複合電気抵抗の変化であり、データ収集システムの機器パラメータの追加最適化と調整が必要です。運搬PDMSから解離した電子機器の回収プロセス中の破損を避けるために、水溶性テープの複数の層を使用する必要があることに...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
3インチ シリコンウエハー	ユニバーシティウェーハ、米国		デバイスを製造するためのキャリアとして使用
アセトン	フィッシャーサイエンティフィック、米国	A18-1	ウェーハの洗浄とフォトレジストの除去に使用
イソプロパノール(IPA)	フィッシャーサイエンティフィック、米国	A459-1	ウェーハの洗浄に使用
AZ4620フォトレジ	AZ Electrionic Materials、米国		金属にパターンを作るために使用および
ポリマーAZ400K開発者	AZエレクトリック材料、米国		AZ4620フォトレジスト
クロムエッチング液	トランセン、米国	1020AC	のCr層をエッチングするために使用
エッチング液	トランセン、米国	ASP-100	銅層をエッチングするために使用
ガード184シリコーンエラストマーキット(PDMS)	ダウコーニング、米国	39100000	「ドライ」検索の基板として使用
PI2545ポリイミド	HD MicroSystem、米国		金属層をカプセル化するために使用
Solaris	Smooth-On、米国		基板として使用し、デバイスをカプセル化するために
ペトリディッシュ	カロライナ州、米国	741255	基板を作るための金型として使用
水溶性ウェーブはんだテープ5414	3M、米国	AM000000217	PDMS層からデバイスを取得するために使用します
高活性液体ステンレス鋼フラックス	ワージントン、米国	331929	Cuの酸化層を除去するために使用
フレキシブル、マイクロフィルムケーブル	Elform、米国		電子機器とデータ収集システムとの間の電気的接続を行うために使用
pH中性クリーナー	オーストラリアのゴールド、米国		臨床検査でデバイスを洗浄するための消毒液として使用する
Solder	Kester, USA	24-6337-9703	硬いワイヤーをはんだ付けする材料として使用する
紫外線ランプ	Cole-Parmer, USA	97600-00	親水性表面としてPDMS層を活性化するために使用
マルチプレクサ	FixYourBoard, USA	U802	6つのセンシングコンポーネントから測定値を取得するために使用
DC/AC電流源	ケースレー、米国	6221	電流を供給するために使用
SMDデジタル熱風リワークステーション	Aoyue、中国	968A+	ハードワイヤをはんだ付けするために使用し、デバイスと外部機器を電気的に接続する
赤外線カメラ	FLIR、米国	435-0001-01-00	実験で赤外線画像を撮影するために使用
デジタルマルチメータ	フルーク、米国	117	電気接続のチェックに使用
ロックインアンプ	スタンフォード研究システム、米国	SR830	4点プローブ測定を行うために使用
電子ビーム蒸発器	9スケール 真空製品、米国		薄膜(CuおよびSiO2)の堆積に使用