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方法論記事

の合成のためのプロトコル

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DOI:

10.3791/53789

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2016年1月19日

 , 
1Department of Chemistry, State University of New York at Stony Brook, 2Institute of Chemical Biology and Drug Discovery, State University of New York at Stony Brook

この記事について

サマリー

='jove_content'>N-アリール-N-ヒドロキシアセトアミドのO-トリフルオロメチル化とそれに続く熱誘導分子内OCF3-遊走の2段階配列によるオルトトリフルオロメトキシル化アニリン誘導体の合成のための操作的に簡単な手順が報告されています。

要約

トリフルオロメトキシ（OCF 3）基を有する分子は、多くの場合、所望の薬理学的および生物学的特性を示します。しかし、trifluoromethoxylated芳香族化合物の容易な合成は、有機合成における手ごわい課題です。従来のアプローチは、しばしば悪い基質範囲に苦しむ、または毒性の高い、難ハンドルの使用を必要とし、および/または熱的に不安定な試薬。ここで、我々が使用してメチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸の合成のためのユーザーフレンドリーなプロトコルを報告1トリフルオロメチル-1,2- benziodoxol-3（1H） -オン（Togni試薬II）。 （ - （トリフルオロメトキシ）アセトアミドN）安息香酸を室温でクロロホルム中で炭酸セシウム（Cs 2 CO 3）の触媒量の存在下でTogni試薬IIと4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸（1a）を処理して、メチル4-得（ 図2a）。この中間体は、最終生成物メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロに変換しました。120℃でのニトロメタン中thoxy）安息香酸（3A）。この手順は一般的であり、新たな医薬品、農薬および機能性材料の発見及び開発のためのような有用な合成ビルディングブロックとして役立つ可能性がオルト -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体、広範囲の合成に適用することができます。

概要

トリフルオロメトキシ（OCF 3）グループは、高い電気陰性のそのユニークな組み合わせ（χ= 3.7）3と優れた親油性（ΠX =に1935年2におけるトリフルオロメチルエーテルの最初の合成以来、生命や材料科学の研究に大きな影響を与えてきました1.04）、4トリフルオロメトキシ基が医学、農業、素材産業において幅広い用途が見出されている。有機分子へのOCF 3グループの5〜10ただし、容易な導入、特に芳香族化合物は、合成化学における大きな課題です。

過去数十年にわたり、この課題に対処するための努力はtrifluoromethoxylatedアレーンの合成のための変換の一握りの開発につながっ5-7,9-11トリクロロ化前駆体のこれらは、（i）塩素/フッ素交換; 1,12フルオロホルメートの-17（ⅱ）deoxyfluorination; 18 （III）の酸化fluorodesulfurization; 19-21（IV）アルコールの求電子トリフルオロメチル; 22〜25（v）の求核trifluoromethoxylation; 26-30、アリールホウ酸塩およびスタンナンの（VI）遷移金属媒介trifluoromethoxylation; 31とを（VII ）ラジカルtrifluoromethoxylation。32,33しかしながら、これらの手法の多くは貧しい基板範囲に苦しむまたは非常に毒性および/ ​​または熱的に不安定な試薬の使用を必要とするのいずれか。そのため、OCF 3含有化合物を合成するための一般的かつユーザーフレンドリーな方法がないために、OCF 3グループの可能性は完全に化学で利用されていません。

trifluoromethoxylation反応における我々の関心の一環として、34我々は 、メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシの合成のために本明細書中に二段階プロトコル（ すなわち、Oラジカルの -trifluoromethylationと熱誘起OCF 3 -migration）を記述4-（N個の -hydroxyacetamido）安息香酸（1Aから）安息香酸（3A））。戦略がto-動作-やすく、 オルト -trifluoromethoxylatedアニリン誘導体の広い範囲の合成にも適用可能です。

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プロトコル

1.前駆体調製：メチル4-（N個の -hydroxyacetamido）安息香酸（1A）の合成

  1. メチル-4-ニトロベンゾエートの削減。
    1. オーブン乾燥した250ミリリットル二にメチル-4-ニトロベンゾエート（27.6ミリモル、1.00当量）、炭素上の5％ロジウムの159 mgのロジウム（Rh / C、0.300モル％RH）、および磁気撹拌棒を5.00グラムを追加します。 （18時間150℃で乾燥した）首丸底フラスコ。
      注：試薬は、周囲雰囲気下で秤量することができます。しかし、反応は窒素雰囲気下で行う必要があります。
    2. フラスコの1首は、窒素/真空マニホールドに接続し、セプタムで他の首をキャップ。窒素ガスでフラスコ内の空気を交換するために、3つの真空リフィルサイクル（ すなわち、フラスコから空気をポンピングし、窒素ガスで得られる真空を交換）を行います。
    3. 気密シリンジを用いて反応フラスコに、138 mlの無水テトラヒドロフラン（THF、0.200 M）を加えます。クールで反応MIXTをかき混ぜます15分間0℃でURE。
    4. 気密シリンジを用いて0℃で反応混合物にヒドラジン一水和物の1.47 mlの（1.52グラム、30.4ミリモル、1.20当量）を滴下して加えます。薄層クロマトグラフィー（TLC）を用いて反応をモニターします。ヘキサンを使用してください：酢酸エチル（EtOAc）で（4：1 V / V は 、R f = 0.23）を溶離液として、TLCを開発します。
    5. メチル4-ニトロ安息香酸が完全に消費されると、珪藻土の短いパッドを通して反応混合物をフィルタリングする（ すなわち、セライト、5g）を60 mlの中には、真空濾過を用いてブフナー漏斗をフリット。酢酸エチル（×3回20ml）でフィルターを洗ってください。さらに精製せずに直接使用され、粗4-（N -hydroxyamino）安息香酸を得たロータリーエバポレーターを用いて減圧下でろ液を濃縮します。
  2. 4-（N個の -hydroxyamino）安息香酸のアセチル保護
    1. 炭酸水素ナトリウムの2.55グラム（のNaHCO 3、30.4ミリモル、1.20当量）を追加し、すべての粗前のステップから得られたメチル4-（N個の -hydroxyamino）安息香酸、およびオーブン乾燥し500ミリリットルの二口丸底フラスコに撹拌棒。
    2. 隔壁を有するキャップ1首と窒素/真空マニホールドに別の首を接続します。窒素ガスでフラスコ内の空気を置換するために、3つの真空リフィルサイクルを実行します。
    3. 気密シリンジを用いて反応フラスコに138 mlのを無水ジエチルエーテル（Et 2 O、0.200 M）を加えます。冷却し、15分間0℃で反応混合物を攪拌します。
    4. 無水のEt 2 O（138ミリリットル、0.220 M）に塩化アセチルの溶液（2.17ミリリットル、2.39グラム、30.4ミリモル、1.20当量）を準備します。 10.0ミリリットル/時の速度でシリンジポンプを用いて0℃で反応混合物の溶液を加えます。
    5. 添加の終わりには、珪藻土の短いパッドを通して反応混合物をフィルタリングする（ すなわち、セライト、5g）を60 mlの中には、真空濾過を用いてブフナー漏斗をフリット。酢酸エチル（×3回20ml）でフィルターを洗ってください。集中ロータリーエバポレーターを用いて減圧下でろ液。
    6. ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー35と、粗生成物を精製：酢酸エチル（4：1〜1：1（V / V））（ 式中、R f = 0.13、ヘキサン：EtOAc（4：1（v / v）で）5.31を得明黄色の固体（25.4ミリモル、92％収率）として4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸のグラム。

安息香酸（2A） -メチル4-（（トリフルオロメトキシ）アセトアミド、N）の2合成

  1. 、4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸（1A）（9.56ミリモル、1.00当量）、2.00gの、 の Cs 2 CO 3の311ミリグラム（0.956ミリモル、10.0モル％）、Togni試薬IIの3.63グラム（11.5ミリモルを加えます1.20当量）、及びグローブボックス（窒素雰囲気）内部のオーブン乾燥した250mLの丸底フラスコに磁気攪拌棒。
    注：この反応はまた、グローブボックスの外にシュレンク法を用いて行うことができます。
    注意：ピュアTogni試薬IIは、衝撃や摩擦に敏感な、オープン炎でありますSは、火花、および/または粉砕は回避されるべきです。ソフトで洗練されたツールは、操作のために使用されるべきです。加えて、反応混合物は、安全シールドの背後に攪拌されるべきである。36
  2. 乾燥の95.6ミリリットルを添加し、反応フラスコに、クロロホルム（CHCl 3を、0.100 M）を脱気しました。
  3. 隔壁を有するフラスコに蓋をし ​​、内部または16時間グローブボックスの外側のいずれかにN 2雰囲気下、23℃で反応混合物を撹拌しました。
  4. 任意の固体残留物を除去するためのフィルタ漏斗を通して反応混合物をろ過します。ロータリーエバポレーターを用いて減圧下でろ液を濃縮します。
  5. ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製：ジクロロメタン（CH 2 Cl 2）（7：3~0：1（V / V））（ 式中、R f = 0.44（CH 2 Cl 2）を得ました メチル4- 2.51グラム（N - （トリフルオロメトキシ）アセトアミド）安息香酸（9.05ミリモル、95％収率）。
    注：Togni試薬IIは、準備された協定であります文献の手順37にると、長期間にわたって、その品質を維持するために、-35℃のグローブボックスの冷凍庫に保存されています。この反応は、酸素に敏感です。全ての試薬を室温で大気雰囲気下で秤量することができるが、反応フラスコから全ての酸素を除去することは重要です。乾燥および凍結-ポンプ-解凍手順の3つのサイクルを行うことによって、その後、窒素雰囲気下にCaH 2から蒸留することにより調製されるのCHCl 3脱気。

OCF 3 -migration（3A） を介して、メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸の合成3。

  1. 50ミリリットル圧力容器に安息香酸（9.05ミリモル、1.0当量）、磁気撹拌棒、及びメノ2（1.00 M）の9.05ミリリットル- 2.51グラムのメチル4-（（トリフルオロメトキシ）アセトアミド、N）を追加します 。スクリューキャップ付き容器に蓋を。
  2. 20時間、安全シールドの背後に120℃で反応混合物を撹拌しました。
    注意：不純ニトロメタン爆発的であるため、反応混合物は、安全シールドの背後に攪拌する必要があります。
  3. RTに反応混合物を冷却します。
  4. 100 mlの丸底フラスコに、反応混合物を移します。
  5. ロータリーエバポレーターを用いて減圧下で反応混合物を濃縮します。
  6. ヘキサンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーで粗生成物を精製：酢酸エチル（9：1〜7：3（v / v）で）（ 式中、R f = 0.51、ヘキサン：酢酸エチル（4：1（V / V））を得ました メチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸の2.13グラム（7.69ミリモル、85％）。
    注：この反応は、周囲雰囲気下で行うことができます。窒素雰囲気を必要としません。水冷却器を備えた丸底フラスコに、代替の反応装置として使用することができます。

新製品の4キャラクタリゼーション

  1. 1 H、13 C NMR分光法及び高分解能質量分析により、すべての新規化合物を特徴付け、19 F NMR分光法を使用しフッ素原子を有する化合物を特徴づける。34

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結果

4-（Nの -hydroxyacetamido）安息香酸（1a）は 、即ち、触媒として5％のRh / Cを使用して、ヒドラジンとメチル4-ニトロベンゾエートを減らすことメチル4-（形成する（2ステップの手順を介して92％の単離収率で合成しました。 RTでクロロホルム中炭酸セシウム（Cs 2 CO 3の触媒量の存在下でTogni試薬IIを有する得られたヒドロキシルアミンのアセチル保護に続くN個の -hydroxyamino）安息香酸）1aの 。O-トリフルオロメチル）は、所望の4-得ました（ N - 95％の単離収率で（トリフルオロメトキシ）アセトアミド）安息香酸（2A）。この化合物は、85％の単離収率で、所望のメチル4-アセトアミド-3-（トリフルオロメトキシ）安息香酸（3a）を得るために120°Cでメノ...

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ディスカッション

原因trifluoromethoxylatedアレーンの合成のための一般的かつユーザーフレンドリーな手続きの欠如、多くのOCFに3含有芳香族化合物は、非常に高価である。34我々の戦略は、広範な官能基の許容値を置換し、様々なtrifluoromethoxylatedアレーンへの容易なアクセスを提供します。これらの化合物は、新たな医薬品、農薬、および材料の発見と開発にするための貴重なビルディング・ブロックを機能することができます。

ヒドラジンニトロアレーンのロジウム触媒による還元のための水素源として使用しました。その品質は、高収率で還元生成物を得るための鍵の一つです。いくつか月齢のヒドラジンを用いた場合、還元利回りが低下しました。再現性を確保するために、我々はより小さな20ミリリットルバイアルに大型商業ボトルからヒドラジンの一部を移して、20ミリリットルバイアルから、それを使用していました。加えて、我々は、速度を遅くするために、冷蔵庫（4℃）に保存し分解。また、ヒドラジンをゆっくりと添加は、良好な収率でクリーンなヒドロキシルアミンを得ることに...

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開示事項

著者らは、競合する金銭的利益はないと宣言している。

謝辞

我々は、この作業を支援するためにニューヨーク州立大学ストーニーブルック校からの寛大なスタートアップ資金を認めます。また、Togni試薬IIの合成のために私たちにTMSCF 3試薬を提供するための東ソーエフテック社に感謝します。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
炭素に5%ロジウムアスピラ科学3008355%重量%乾燥負荷
ヒドラジン一水和物シグマアルデリッヒ13696HMV試薬グレード、 98%
塩化アセチルアルファエーザー1017688798%
重炭酸ナトリウムフィッシャーサイエンティフィック134826化学純
炭酸セシウムアルファエーザー1288799.9%、金属ベースの
Togni試薬IIの手順に従って調製(参考文献37)。注意:Pure Togni試薬IIは衝撃や摩擦に敏感ですので、細心の注意を払って取り扱います(参考文献36参照)。
テトラヒドロフランBDHBDH1149-4LG濃い紫色のベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留。
ジエチルエーテルフィッシャーサイエンティフィック148221深い紫色のベンゾフェノンケチルナトリウムから蒸留されています。
クロロホルムフィッシャーサイエンティフィ141739CaH2で乾燥し、蒸留
されたニトロメタンアルファエーザーJ03z053CaSO4で乾燥され、蒸留
されたシリカゲルSILICYCLE6051440-63 µm(230-400メッシュ)
CeliteEMD2012040674酸洗浄されていません
文献ックで

参考文献

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