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方法論記事

固形腫瘍内の灌流、間質液圧とリポソーム蓄積の空間測定

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DOI:

10.3791/54226

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2016年8月18日

 ,  ,  ,  , 
1Department of Medical Biophysics, University of Toronto, 2Leslie Dan Faculty of Pharmacy, University of Toronto, 3STTARR Innovation Centre, Princess Margaret Cancer Centre, 4Institute of Biomaterials and Biomedical Engineering, University of Toronto, 5Techna Institute, University Health Network, 6Radiation Medicine Program, Princess Margaret Cancer Centre

この記事について

サマリー

リポソームの不均一な腫瘍内蓄積は、異常な腫瘍微小環境に関連しています。ここでは、画像誘導ロボットシステムを使用して、灌流イメージングおよび間質液圧(IFP)の上昇により腫瘍の微小循環を測定する方法が提示されます。測定値は、体積マイクロCTイメージングを使用して決定されるリポソームの腫瘍内蓄積と比較されます。

要約

リポソームの異種の腫瘍内蓄積は、それらの効力の重大な決定要因です。カオス腫瘍微小循環および高いIFP両方をリポソームなどのナノテクノロジーベースの薬物送達系の異種腫瘍内分布に連結されています。本研究では、腫瘍の微小循環との関係は、IFPは上昇し、ナノ粒子の蓄積は、インビボ実験により調査しました。これは、コンピュータ断層撮影法（DCE-CT）およびマイクロCTスキャナに接続された新規な画像誘導ロボット針配置システムを用いて腫瘍IFPを測定拡張ダイナミックコントラストを用いて腫瘍微小循環を評価することによって達成されました。リポソームの腫瘍内蓄積は安定造影剤イオヘキソール（CT-リポソーム）をカプセル化するナノ粒子、リポソーム製剤のCT画像に基づく評価によって決定しました。の空間分布の共局在のために許可されたCT画像腫瘍の血行動態、IFPおよび乳癌の個々の皮下異種移植マウスモデルにおけるCT-リポソームの蓄積。測定は、灌流および血漿体積分率は、リポソームの腫瘍内分布の強力なメディエーターであるという発見につながりました。さらに、結果は、IFPは、血流を調節を通してリポソーム分布を媒介する間接的な役割を果たしていることを示唆しています。

概要

ナノ粒子薬物送達系の腫瘍内蓄積を測定することは、細胞傷害性薬物の適切な濃度は、腫瘍内で達成されたかどうかを決定するための重要なツールを提供することができます。 「イメージ可能な」リポソーム系の開発は、陽電子放射断層撮影（PET）1、光学蛍光2、及びコンピュータ断層撮影（CT）3などのイメージングモダリティを使用して、薬物送達ビヒクルの検出の非侵襲的かつ定量的なin vivoでのを可能にします4及び磁気共鳴イメージング（MRI）5。イメージングは、リポソーム送達システムの薬物動態及び生体内分布を決定し、ナノ粒子の蓄積6,7に被験者間の程度と腫瘍内の不均一性を明らかにするために使用されています。しかし、ナノ粒子のイメージングは​​、単独で彼らの貧しい人々の蓄積と流通に貢献した生物学的障壁を特定するものではありません。この知識はrに最も重要ですationalより有効な製剤の開発、および戦略は、腫瘍内蓄積8を向上させます。治療戦略は、改善されたナノ粒子の輸送9で得られた特定の生物学的障壁を調節するために適用され得ることが実証されています。さらに、ナノ粒子製剤は、具体的には、特定の生物学的輸送障壁10を克服するために開発されてきました。両方のシナリオでは、生物学的障壁の測定は、適切なナノ粒子薬物送達戦略の使用を導くために使用することができます。

腫瘍の微小循環およびIFPの上昇は、固形腫瘍9,11におけるリポソームのようなナノ粒子の腫瘍内蓄積の二つの重要な決定因子であると考えられています。しかし、貧しい人々のリポソームの蓄積に貢献する他の障壁が密な細胞外マトリックス、不浸透性血管系、および固体組織圧12が含まれます。これらの障壁は、時空間に関連しています方法、異常な血液の流れと上昇間質液圧は、ナノ粒子の初期の配信と溢出を駆動する二つの重要な要因であると。前述のように、腫瘍の微小循環との間の関係を確立し、IFPは上昇し、リポソームの腫瘍内蓄積は、リポソームの撮像データの適切な解釈のために不可欠です。腫瘍微小循環、高架IFP、および固形腫瘍におけるナノ粒子の蓄積との関係を測定するための、本明細書に定量的方法が提示されています。これは呼ばれる、容積CTイメージングを用いCTリポソーム造影剤、画像誘導ロボット針位置決めシステムを使用して、コンピュータ断層撮影、及び腫瘍IFPを拡張ダイナミックコントラストを用いて腫瘍微小循環の腫瘍内分布の共局在の測定を行うことによって達成されます。 CT-IFPロボット13。

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プロトコル

すべてのin vivo実験は、大学健康ネットワーク施設内動物管理使用委員会によって承認されたプロトコルの下で行われました。

1.動物モデル

  1. 一緒に10％ウシ胎児血清（FBS）およびペニシリン-ストレプトマイシンの100倍希釈液を含むDMEM中で5×10 6個 の MDA-MB-231 7乳腺癌腫瘍細胞との間の培養物。
  2. 収穫細胞、それらを0.05％トリプシン-EDTA溶液を用いて80％コンフルエントである場合。 3-5分後、DMEMの3倍容量のトリプシン-EDTAを中和します。細胞の15μlのアリコートを取り、血球計数器を使用してカウントされます。 200×gで5分間ペレット内に遠心分離細胞、および1mlあたり10×10 6細胞の濃度でHBSに再懸濁します。
  3. インプラントの皮下（SC）各8〜12週齢の雌SCIDマウスの後肢に1×10 6 2個の細胞を注入した腫瘍（n = 5）でした。注射のための標準的な25 Gの針を使用してください。
  4. モニタートンumor成長キャリパー（幅2×体積= 0.5×長さ）を使用し、SC腫瘍がボリューム> 200ミリメートル3（約7〜9日）に達した後、測定を開始します。

2. CT-リポソームの調製とキャラクタリゼーション

  1. リポソームの調製
    1. 1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン（DPPC）、コレステロール（CH）、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-含む、CTリポソームための脂質成分（200ミリモル/ L）を溶解40：5 DPPC：CH：DSPE-PEG2000 55のモル比で、70℃で無水エタノール中-phosphoethanolamine-N - ポリ（エチレングリコール）2000（DSPE-PEG2000）。
    2. 70℃で熱を維持することにより、エタノールを蒸発させ、その後、最終脂質濃度を100mMとなるような溶液へのCT造影剤イオヘキソール（ヨウ素300ミリグラム/ ml）を加えます。
    3. 頻繁にボルテックスしながら4時間70℃で溶液を維持します。
    4. 単層小胞を得るために、サンプル5ティムを押し出します2つの貫通ESは250 psiの圧力で200 nmの細孔サイズの膜を積層し、10mlの脂質押出機を用いて400 psiで積層された2つの80nmの細孔サイズ膜を通して5サイクルによって再び押し出し。各押出成形サイクルの開始時に押出機中にリポソームを10 mlの容量をピペット各押出サイクルの後、滅菌コニカルチューブまたはガラスバイアルに集めます。
    5. 100 kDaの分子量は0.02 mMのHEPES緩衝食塩水（HBS、pH7.4）中の250倍容量の過剰に対する（MWC）透析バッグをカット用いた透析の16時間までの未カプセル化イオヘキソールを削除します。例えば、ビーカー内袋の外側HBSの250ミリリットルの透析袋の中のリポソーム溶液1mlを配置します。
    6. 製造業者の指示に従って75万nomical MWC商業接線流システムを用いて、CT-リポソームを濃縮します。約55mgのmlの最終ヨウ素濃度まで濃縮-1。
  2. リポソームキャラクタリゼーション
    1. ioxeholを解放した後、脱イオン水の100倍容量過剰を使用して希釈するために、エタノールの10倍量の過剰を使用して、CT-リポソームを破裂させることにより、メジャー封入効率（ すなわち 、リポソームの10μlを100μlのエタノールを使用して破裂した後、希釈しました10mlを最終容量）。
    2. 245ナノメートルの波長で検出付きUV分光計を使用してイオヘキソール濃度を決定します。調製中に添加剤の量に放出イオヘキソール剤の割合量を取ることによってカプセル化効率を計算します。
    3. 製造業者の指示に従って、動的光散乱粒径分析器システムを用いて流体力学的直径およびゼータ電位を測定します。測定を容易にするために、脱イオン水で200倍によるCT-リポソーム溶液（最終容積の1ミリリットル中のリポソームの、すなわち 5μl）を希釈します。

腫瘍の微小循環とCT-リポソームの3 CTイメージング分布

注：別のソフトウェアバージョンや装置が使用されている場合、容積走査を実行するための製造元の指示に従ってください。

  1. 医療空気または酸素と混合し、2％イソフルランを用いて、各マウスを麻酔し、つま先をつまんと全く反応を観察していないことで確認してください。麻酔下ながら乾燥を防ぐために、目に軟膏を適用します。薄いプラスチックボードに足をテーピングすることにより腹臥位で動物を固定します。
  2. 外側尾静脈に、PE10チューブが20 cmの接続カスタム27 Gカテーテルを、置き、テープのいくつかの部分で所定の位置に固定します。
  3. CT-リポソームの少なくとも200μLを含むように1ミリリットル注射器を準備します。カテーテルをフラッシュするために使用するように生理食塩水で1ミリリットル注射器を準備します。 （体積比1比9）最後に、生理食塩水と混合した自由イオヘキソールの少なくとも150μlの1ミリリットル注射器を準備します。
  4. マイクロCTスキャナのベッドになりやすいマウスを置きます。 tumoを配置するために、レーザー測位システムを使用して各スキャンについてほぼ同じ方向でrを。
  5. シリンジポンプにCT-リポソーム注射器を置き、シリンジにカテーテルを接続します。秒あたり10μlにポンプ速度を設定します。
  6. CTスキャナコンソールソフトウェアを使用して、明暗較正スキャンを実行することによって、システムを初期化します。関心の各撮像プロトコルの明暗スキャンオプションを選択し、ドロップダウンメニューから、明暗を選択し、キャリブレーションを開始するために、スキャンボタンを押してください。
  7. 任意の造影剤注入前の腫瘍の体積の解剖学的マイクロCTを実行します。インターロックがクリアされたCTスキャナの安全性を確保するために、CTスキャナコンソール・ソフトウェア・インジケータを見てください。 CTスキャナコンソールを選択し、スキャンで80 kVで、70ミリアンペアの管電流のX線エネルギーを選択して、時間を16秒かけて千画像投影をキャプチャします。スキャンを開始するためのスキャンボタンを押してください。
  8. 400mgのヨウ素kgの濃度でCT-リポソームのボーラスを注入するシリンジポンプを使用して-1。約150μlの（25グラムのマウスを想定）の容量を注入するポンプを設定します。注入するポンプの「開始」ボタンを押してください。手動で注入したエージェント全体量を確保するために（2回カテーテルの体積）の生理食塩水50μlのカテーテルをフラッシュし、カテーテルが明らかです。
  9. CT-リポソームの注入後10分待ってから、3.5で説明したのと同じ方法および設定を使用して第2の解剖学的スキャンを実行します。
  10. 3.3で説明したのと同じ注入速度の設定を使用して：（1体積比9）生理食塩水と混合した自由イオヘキソールの100μlの容量を注入するシリンジポンプを設定することにより、DCE-CTスキャンを実行します。
    1. CTスキャナコンソールで取得ごとに10秒80 kVで、90ミリアンペアのチューブのエネルギーのX線エネルギーの設定を使用し、最初の30秒間416画像投影毎秒を取得し、続いて5分のダイナミックスキャンを選択。 DCE-CTデータの5秒をキャプチャした後、充血のスタートボタンを押してくださいn個のポンプ。
    2. DCE-CTスキャン後の体積解剖学的マイクロCTスキャンを実行します。
  11. ステップ3.5で説明したのと同じ体積CTの設定を使用して、CT-リポソームの48および72時間後、注射の間の解剖学的CT画像をキャプチャします。
  12. GPU-再構築ソフトウェアを使用して、解剖学的CTおよびDCE-CTデータを再構成します。
    1. 再構築ソフトウェアにイメージをロードします。マウスを使って画像の上にROIを描くことによって再構成されるべき関心領域を選択します。再構成された撮像されたため、保存場所とファイル名を設定し、「.MAT」として出力ファイルの種類を選択します。
      注：ソフトウェアが自動的に解剖学的スキャン用のX 0.153 X 0.153 0.153ミリメートル3に再構成されたボクセルサイズを設定し、 DCE-CTスキャンのための0.153 X 0.153 X 0.462ミリメートル3。 「再構成を開始」ボタンをクリックします。
  13. 計算するためにCT-リポソームの注入前及び10分後注射スキャンを使用以前3に記載のプラズマ体積分率。さらに、先に7に記載のように、間質体積分率を計算するためにプレ噴射とイオヘキソールの5分間注入後スキャンを使用します。
  14. 腫瘍体積内の関心領域（ROI）を識別する能力を提供するソフトウェアにDCE-CTデータをインポートすることで、時間強度曲線（のTIC）を取得します。その後、時間の関数としてのROIの平均CT強化を計算します。この実験では、カスタム・ソフトウェアは、ROIを特定し、TICを算出するために開発されました。
  15. 二区画トレーサー動態モデルを用いて測定のTICを当てはめることによって灌流および血管透過性の定量的な推定値を得ます。フィッティングは、DCE-CT解析ソフトウェアを使用して実施し、二コンパートメントトレーサー動態モデルにおける固定パラメータとしてアプリオリプラズマ体積分率の推定値との間質体積分率を使用することができます。プラズマのアプリオリ推定値を得るために、以前に報告された方法を使用しますa及び間質体積分率14。

腫瘍間質液圧の4空間測定

  1. IFPを測定するには、PE20ポリエチレンチューブの50センチメートルを通じて圧力変換器にし、IFP取得システムに25 G脊髄針を接続します。ヘパリン硫酸/食塩水（1:10）でシステム全体を洗浄します。使用前に70％のイソプロピルで針を滅菌します。
  2. 収集システムの電源をオンにし、IFP取得ソフトウェアを起動し、mmHgのでIFP測定値を取得するためのシステムを較正するための設定ファイルをロードします。連続IFPデータを収集するために取得]ボタンをクリックします。
  3. 4.8に記載の方法を使用して、CT-リポソームの48および72時間後噴射との間のIFP測定値（これは、腫瘍におけるCT-リポソームのピーク蓄積のおおよその時間に相当する）を行います。 CT-IFPロボットにIFP針を取り付けます。
  4. 以下のための座標系を整列させるために校正スキャンを実行CT-IFPロボットとCTスキャナ。 CT-IFPロボットに基準マーカーの添付ファイルを追加し、4異なる位置に基準マーカと4容積CTスキャンを実行します。
    1. 、CT-IFPロボットコントローラソフトウェアを起動し、ロボットを初期化し、X、Y、Zのターゲット位置を入力し、「GO」ボタンをクリックすることで、3の位置にロボットを移動させます。
    2. 次のxにおけるCTスキャンを取り、Y、Z座標：（1）0,0,0。 （2）-10,0,0と、 （3）0,7,0と、及び（4）0,0,10。 90 kVの、10ミリアンペア、スキャンを開始するために、「スタート」CTスキャナのソフトウェアとプレスを用いて16秒のスキャンを選択します。 3.10に記載されているように、スキャンを再構築します。
  5. CT-IFPロボットアラインメントソフトウェアを起動します。その後、「開く」をクリックし、「登録データ '領域にロードされて「追加」ボタンをクリックし、4.3で得られた4再構成された登録スキャンを選択します。
    注：基準マーカのピクセル位置が自動的にsoftwaに入力されます再。
    1. 「計算変換」ボタンをクリックし、「変換を適用」ボタンをクリックします。これは、CT-IFPロボット座標系をCTスキャナに座標系を変換するために使用されるアライメント・データを生成します。キャリブレーションが完了した後、CT-IFPロボットに動物プラットフォームを取り付けます。
  6. 医療空気または酸素と混合し、2％イソフルランを用いて、各マウスを麻酔し、つま先をつまんと全く反応を観察していないことで確認してください。 CT-IFPロボットプラットフォーム上で動物を固定化し、腫瘍はCT-IFPロボットシステムにアクセス可能であるようにマウスを置きます。それはIFP針挿入中に移動しないようにテープを用いて腫瘍を固定化します。
  7. IFPの針を挿入する前に、解剖学的マイクロCTスキャンを実行します。 3.10に記載されている手順を使用して、CTデータを再構成します。
  8. CT-IFPロボットアラインメントソフトウェアに予め針挿入CTデータをロードします。腫瘍を可視化するためのウィンドウとレベルを調整します。目をクリックします。任意の画像における腫瘍の電子リム、第2リムの場所をクリックしてください。
    注：このソフトウェアは、2つの位置の間で直線に沿って一連の位置を計算します。 x、yの注意およびzは、リストから5~8等間隔の一連の位置の座標。
  9. 挿入前にヘパリン生理食塩水で針をフラッシュすることによりIFPシステムを準備します。
  10. CT-IFPロボット制御ソフトウェアに、X、Y、Zに第1の予め決定された針の位置を入力し、Enterキーを押しムーブ「GO」ボタンをを希望する位置にロボットを移動します。組織に針を挿入するために「挿入針」ボタンをクリックします。
    1. 針を挿入した後IFP針とIFP測定が増加し、IFP収集ソフトウェアにあらかじめつまん値に戻すことを指摘し、PE20チューブをつまんおよび放出することによって、組織間の良好な流体連通を確保します。ベースラインに戻らないの測定を拒否します。
  11. 取得します挿入された針で解剖学的CTスキャンは、その後、組織から針を後退させるためにCT-IFPロボット制御ソフトウェア上で「撤回針」ボタンをクリックします。 IFP値が針の撤退後に前針挿入値には戻りません任意のIFP測定を拒否します。これは、針が測定中に詰まっされた可能性がありますを意味します。繰り返しは、各針位置のために4.10に4.8を繰り返します。
  12. 針の挿入後の体積のCTスキャンで識別される腫瘍体積の質量の中心に針ポートの相対x、y及びz位置を計算することによって、腫瘍容積内の針の位置を決定します。
  13. すべての測定が完了した後にケージに動物を返します。無人の動物を残して、意識が回復してきた、彼らは胸骨横臥位を維持できるようになるまで、それらを観察するために世話をしないでください。

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結果

上記のプロトコルは、それぞれ91.8±0.3 nmおよび-45.5±2.5 mVのを、イオヘキソールのカプセル化された濃度とCT-リポソームを得るリポソーム直径、および55ミリグラムミリリットル-1のゼータ電位を意味するべきである。 図1aは、代表DCE-CTイメージングを含み、その結果、イオヘキソールの腫瘍内蓄積の経時変化を示すボリュームデータの時系列を得ました。腫瘍内のROIを選択すると、灌流、血管透過性、血漿体積分率、及び間質体積分率（ 図1b）の推定値を得るために、トレーサー動態モデリング法を用いて定量することができるTICをもたらします。この研究では、2コンパートメントトレーサー動態モデルを使用し、Matlabの14に実装さ非線形曲線フィッティングルーチンを用いて測定TICに収まります。同じサイズの複数の関心領域に腫瘍体積を分割することは、Tの定量化を可能にします彼は、腫瘍体積（ 図1c）内血行動態パラメータの分布を空...

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ディスカッション

本明細書に提示される画像ベースの測定のための方法は、腫瘍の微小循環特性、IFP、およびCT-リポソーム蓄積の空間分布の決意を可能にします。これらのプロパティを関連付けるための以前の試みは、複数の腫瘍を有する動物全体で一括測定を行うに依存していましたので、一般的にナノサイズの薬物送達システム15のために観察された腫瘍内蓄積の不均一性に責任のメカニズムを解明するため、感度を欠いています。 DCE-CTは、腫瘍微小循環の特性における腫瘍内の変化を測定するためのツールを提供し、容積CTは、CT-リポソーム堆積速度の正確な描写を提供し、CT-IFPロボットシステムにIFPの空間マッピングを実行するためのツールを提供します同じ動物。また、DCE-CTイメージングは​​、潜在的に、本研究の知見を作り、臨床設定において臨床的に訳を、腫瘍の血行動態を測定するための臨床的に承認された方法であり、テーブル。

測定の複雑さを考えると、堅牢なデータ・セットの収集を確実にするためにいくつかの重要な要因があります。腫瘍微小循環のDCE-CTベースの定量化は間違いなく、腫瘍の血行動態の正確な...

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開示事項

著者は開示するものは何もありません

謝辞

著者は、MDA-MB-231細胞の培養とMDA-MB-231異種移植片の移植を支援してくれたJaved Mahmood博士、CT-リポソームを準備してくれたLinyu Fanに感謝したいと思います。Shawn Stapletonは、CIHRのNatural Sciences and Engineering Research Postgraduate Scholarships ProgramおよびTerry Fox Foundation Strategic Initiative for Excellence in Radiation Research for the 21st Century(EIRR21)からの資金提供に感謝しています。この研究は、テリー・フォックス・ニュー・フロンティア・プログラム(020005)とカナダ衛生研究所(102569)からの助成金によって支援されました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
MDA-MB-231 転移性乳房腺癌腫瘍細胞 ATCCHTB-26
ダルベッコ改良型イーグルミディアム (DMEM) Life Technologies11965-092
ウシ胎児血清 (FBS)Sigma-AldrichF1051
HyClone ペニシリン-ストレプトマイシン 100x SolutionGE Healthcare Life SciencesSV30010
Trypsin-EDTA (0.05%), phenol redThermoFisher Scientific25300-054
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン (DPPC)Avanti Lipids Inc., USA850355P
コレステロール (CH)Avanti Lipids Inc., USA700000P
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン-N-ポリ(エチレングリコール) 2000 (DSPE-PEG2000)Avanti Lipids Inc., USA880128P
オムニパク (イオヘキソール) 300 mg of iodine/ml GEヘルスケア、カリフォルニア州
80 nm 細孔径 Track-Etch ポリカーボネート膜Whatman Inc.、米国
200 nm 細孔径 Track-Etch ポリカーボネート膜Whatman Inc.、米国
10 m Lipex 押出機 Nothern Lipids Inc, CA
Dialysis Bag Molecular Weight Cut Off (MWCO) of 8 kDaSpectrum Labs, USA 
750,000 ノミカル分子量カットオフ (NMWC) タンジェンシャル フロー カラム MidGee限外ろ過カートリッジ、GE Healthcare、CA
蠕動ポンプ Watson Marlow Inc., USA
UV分光計Helios γ, Spectronic Unicam, 米国
90Plus粒度分布分析装置 ホルツビル市ブルックヘブン
eXplore Locus Ultra micro-CTシステム GEヘルスケアCT-Consoleソフトウェア
AxRecon GPUベースの再構築nbsp;Acceleware Corp. CA
27 G カテーテル SURFLO 翼付き輸液セットテルモ メディカル プロダクツ、米国SV*27EL
PE20 ポリエチレン チューブベクトン ディキンソン、米国427406
ペン先 25 G × 3.5′&プライム;ホイテカー脊髄針 ベクトンディキンソン、米国405140IFP針
P23XL 圧力トランスデューサ ハーバード装置、CAP23XL
PowerLab 4/35、ブリッジアンプ、LabChart Pro 7.0ADInstruments Pty Ltd.、米国PL3504、FE221IFP取得システムおよび取得ソフトウェア
CT-Sabre Small Animall介入システム(CT-IFPロボット)Parallax Innovations、CACT-IFPロボット制御ソフトウェア
CT-IFPロボットアライメントソフトウェアを使用して操作 カスタムMatlabソフトウェア
DCE-CT解析ソフトウェアカスタムMatlabソフトウェア
Matlab 2013bMathworks, USA
米国カリフォルニア州を使用して操作&

参考文献

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