方法論記事

フッ素含有医薬品の量を測定するアプリケーションと非破壊19F 時間ドメインの NMR 手法論

DOI：

10.3791/55850

⸱

2017年8月22日

 ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Attribute Sciences, Amgen, Inc., 2Small Molecule Pharmaceutical Sciences, Genentech, Inc., 3NMR Service + Consulting, 4Mestrelab Research

この記事について

サマリー

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低磁場フッ素 19 (19F) タイム ドメイン (TD) 核磁気共鳴 (NMR) を用いたフッ素を含む作り出された医薬品の原薬の平均のコンテンツを測定するシンプルかつ非破壊手法を次に示します。手法を適用することができます開発し、製薬業界における医薬品製造。

要約

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ここでは、製品作り出された薬剤にフッ素化薬の平均量を測定する低磁場フッ素 19 (19F) タイム ドメイン (TD) 核磁気共鳴 (NMR) を使用して、私たちのグループによって開発されたプロトコルについて述べる: 錠剤またはカプセルします。このメソッドは、フッ素、フッ素を欠いている賦形剤からの干渉を避けるのコンテンツのみを検出するためにフッ素系薬に固有です。低磁場19F-NMR TD 高フィールド19F 固体 (SS) NMR 対を利用したフッ素化剤のアクティブ コンテンツを測定の利点は、メソッドのシンプルさ低コスト。そのままフォーム (例えば粉末、タブレット、およびカプセル) で回復可能なすべてのサンプルで、技術の非破壊的な性質、この技術ラボの手頃な価格。

我々 は 15 〜 500 mg の用量でシナカルセト、ランソプラゾール、シプロフロキサシン、市販の医薬品が、フッ素系から 3 つの方法をテストしています。低磁場19F-NMR TD で測定、分析の結果には、平均薬剤内容について報告されたラベルの要求がサポートされています。

シンプルさと、分析の再現性に基づき、製薬業界におけるプロセス分析技術 (PAT) ツールとして製造工場を含む任意の所で実装されているこの方法論を想像します。

概要

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製薬業界でのユニットの用量フォーム (例えば錠剤・ カプセル剤) で薬のコンテンツは品質管理とパフォーマンスのガイドラインを満たすためにラベル請求の範囲内でなければなりません。高速液体クロマトグラフィー (HPLC) は従来の解析手法の策定フォームで薬の含量均一性を測定するために使用します。ただし、メソッドは長いし、破壊的な分析の前に適切な溶剤を使用して作り出された形式に薬物の溶解を必要とします。オートメーションにもプロセスは適切な分析法1,2,3の開発によって、サンプルあたり 1-3 h かかります。高速液体クロマトグラフィー、に加えて、近赤外線 (NIR) 実装長いとより複雑な4を行う、データのケモメトリック分析を必要とする警告の PAT ツールのと同じ目的のために使用されています。両方の方法は、します解析後に破棄され作り出された薬で破壊。

本稿で述べる手順プロトコル (例えば錠剤・ カプセル剤)、製剤中におけるフッ素系薬の平均量を測定する私たちのグループ5刊以前の方法論の低磁場19F を使用してNMR。長年にわたってフッ素系薬配合医薬品として世界中の規制当局によって承認された市場での割合は、2013年6の 25%、1970 年に 2% から増加しています。したがって、彼らの作り出された形でフッ素化薬の内容の品質管理のため現在入手可能な方法よりもシンプルですが、具体的な手法を開発する需要があると考えています。

フッ素 19 (19F) をその構造を含む薬19F-NMR 陽子7と比較して 100% 83% と豊富な感度によって容易に検出される利点があります。賦形剤と API の両方が陽子、総プロトン信号1を用いた医薬品中の API コンテンツを測定するため実用的となって医薬品のすべてのコンポーネントから来るので1H-NMR TD による直接測定は有用ではないです。H-NMR TD。したがって、 19F TD NMR を用いたフッ素系医薬品の薬物量を測定すると、フッ素の不足のため賦形剤と干渉しないという利点があります。フッ素系医薬品の平均薬物量を測定の我々 の方法を示すためには、異なる線量の範囲中のフッ素を含む 3 つの商業的に作り出された医薬品を選択しました。図 1は、選択されている 2 つの薬の構造を示していますうち - シナカルセト塩酸8とランソプラゾール9-90 mg と 3 分の 1 15 からまでの用量でその構造にトリフルオロメチル (CF3) があります。1 つ - シプロフロキサシン塩酸水和物10 - 500 mg の投与量での芳香族環に結合した 1 つのフッ素原子が含まれています。

ここでは、低磁場ベンチトップ TD NMR 器具 ( 1H 23.4 MHz と19F 22.0 MHz) を使用してフッ素系医薬品の平均薬含有量を量的に5を開発した方法論を示します。また、結果を報告するために使用できる 2 つのソフトウェア パッケージ (RI 校正と Mnova ソフトウェア) を比較します。

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プロトコル

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注意: 任意の化学物質を使用する前にすべての関連する化学物質安全性データ シート (MSDS) を参照してください。薬は一般に有毒である、適切な個人用保護具 (PPE; で処理する必要があります。例えば 手袋、安全眼鏡、白衣、フルレングス パンツ、閉じてつま先の靴)、粉末材料を計量するときの特別な注意を。周辺のバランスから発信する固体材料から粉を最小限に抑えるバランスの良い空気の流れとボンネットに配置を使用する勧めします

。

注: ソフトウェアの指示、RINMR、RI の調整および Mnova 固有。その他の TD NMR ベンダーの計測器とソフトウェア パッケージ、指示が異なります

。

1 です 19 F TD NMR 測定サンプルの準備事前

  1. 適切な NMR 管 (2.5-3-5-, 10-, (粉末薬剤物質又は原薬 (API)) 校正用サンプルの重量を量る。18 - および 25 mm 外径 NMR チューブ) 標示線 (NMR プローブのコイルの高さ) まで、または高さ約 30 mm。プローブの高さが異なります注意
    。 注: シナカルセト塩酸シナカルセト市販錠剤の薬の内容を決定し校正に使用する API の例です。重量は、粉体の密度に依存します。シナカルセト塩酸の場合 API の重みは、7.2、3.5、1.0 0.3、0.1 0.07 g-25、18-、10-、5-、3-、2.5 mm NMR チューブにコイルの高さをそれぞれ充填します
    2. 。
  2. で重量を量る調合薬製品サンプル (錠剤又はカプセル) 適切な NMR 管標示線 (NMR プローブのコイルの高さ)、または約 30 mm、高さまで上記のよう
    。 注: 25 または 18 mm 管、大型錠剤/カプセルまたは十分な調合薬製品が利用可能な場合に適しています。小さい錠剤/カプセルまたはとき十分な作り出された薬の製品利用可能ですが、信号対雑音比の測定のための十分なことがあります、10 mm のチューブを使用します。必要な場合をクラッシュまたは直接、錠剤を測定します。彼らの測定における変化の観測観察されていないここでは、前述の 議論 で。
    1. 50 25 mm NMR チューブ (約 9.6 g) 18 mm NMR で 20-2 30 mg 錠 30 mg 錠チューブ (約 4.2 g) のときにシナカルセト塩酸塩、準備の市販錠剤の重さ約 15 mg 90 錠 25 mm NMR チューブ (約 9.2 g)、、と 25 mm NMR 管 (約 8.8 g) 20-3 60 mg 錠。

2。NMR 測定装置の準備

    NMR で永久磁石の温度ですべての測定を
    1. キャリーを 19 F に NMR 楽器をチューニング の楽器。ここでは、40 ° C を使用します。ここで使用される 26 mm 19 F NMR プローブの温度制御はありません。19 F (1 H) の 23 MHz NMR 装置を用いて 22.0 MHz の周波数ですべての測定を実行します
      2. 。
    2. は、25 または 26 mm NMR チューブ内テフロンの標準サンプルを置き、磁石内プローブに配置。約 5-10 分のための平衡化を可能にする、19 f. 選択するチューニング " 自動 O1 " の下で、" コマンド " RINMR ソフトウェアのメニュー。少なくとも 3 回測定を繰り返し、O 1 パラメーター (周波数オフセット) の最後の値を取る
      3. 。
  2. 19 F 90 度パルスの校正
    1. 計測器で使用可能な標準の自動校正シーケンスを使用して標準のテフロン サンプルと F-19 の 90 度パルスを調整します。選択 " 自動 P90 " の下で、" コマンド " RINMR ソフトウェアのメニュー
      。 注: 通常、90 度パルスは不要楽器を実行していない、またはプローブがしばらくの間使用されていない限り、頻繁に測定されます。ここで使用される 26 mm 19 F NMR プローブとテフロンは 7.05 μ s、90 度値
      2. 。

3。標準的な純粋な API サンプルの T 1 または縦緩和時間の測定

  1. より良い信号対雑音比の場所磁石に取り付けられている F-19 プローブ内 25 mm NMR チューブの準備 API のサンプルそれで、少なくとも 10 分間平衡させ
  2. RINMR ソフトウェアからの反転回復の標準実験を使用して API サンプルごとの機器のマニュアルの指示に従って、T 1 緩和時間を測定します
    。 注: 推奨される実験パラメーターは、0.1 μ s のドウェル時間; で収集された 16 のスキャン8 データ ポイント;上記のように、90 度パルスF-19 26 mm プローブ 10 μ s の時間が死んだ。8 100 μ s からの遅延の配列 s (例えば 100 μ 秒、500 μ s は、10 ミリ秒、100 ミリ秒、300 ms、700 ms、1 s、2 s、5 s、および 8 s) CF 3 と 20 100 μ 秒から遅延薬 s (など、 100 μ 秒、500 μ 秒、1 ミリ秒、100 ミリ秒、500 ミリ秒、1 s、5 s、10 s、15 s、20 s) の芳香族環に結合したフッ素グループが 1 つの薬剤をお勧めします。
    1. で、RINMR ソフトウェア、負荷、" invrec.exe " シーケンスを選択することによってパルス " ロード " 下 " シーケンス " をクリックして " 開く " の基本的なパラメーターをクリックして正しい値であることを確認してください " A "] "。買収 " の下で、" パラメーター " メニュー
      2. 。
    2. 選択 " スクリプト " の下で、" ツール " メニュー ウィンドウがポップアップします。選択、" T1.ris " タブし、緑色の矢印をクリックしてウィンドウがポップアップします。適切な遅延の遅延リスト ファイルを選択あるいはクリックした後、リストを作成 " 開く " 遅延リストが正しければ、一度クリックして " OK "
      注: ウィンドウで収集されるすべてのスペクトルのファイルを作成するためのプロンプトが表示されます。T 1 値を計算する順序。ユーザーまで、場所とフォルダーやファイルの名前
      3. 。 クリックして
    3. " 保存 " データを集録し、遅延のためファイルが選択したフォルダーに自動保存を開始する楽器の
      。 注: RIMNR ソフトウェア T 1 緩和曲線を作成し、それぞれの場合の T 1 緩和時間を計算します。T 1 緩和曲線や時定数 T 1 値 。 とウィンドウがポップアップします。ここでは、シナカルセト塩酸の T1 の値は 2.4 s.

4。純粋な API と校正試料測定

特定の API のための磁石の
    1. 1 つの場所を 較正曲線を構築するサンプル API を測定 の校正サンプル。5 分小型のチューブのためより大きい管の 10 分以上のサンプルを平衡します
      2. 。
    2. は、機器のマニュアルの指示に従って適切なパラメーターと自由誘導減衰 (FID) または固体 (90 x 90 y 標識 FID) 実験を取得します。RINMR ソフトウェアで読み込む、" solid.exe " (または " fid.exe ") シーケンスを選択することによってパルス " ロード " 下 " シーケンス " をクリックして " 開く "
      注: 推奨される実験は固体、固体材料の。高速リラックス ショート T 2 s (横断緩和時間)。推奨される実験パラメーターが 128 スキャン収集、0.1 μ s の滞留時間, 1,024 データ ポイント、90 度パルス (この際、calibr 7.05 μ sテフロンを使用して作成) と 19 F 26 mm プローブ 10 μ s の時間が死んだ。7.5 のリサイクル遅延薬 CF 3 グループと 20 s s (のために T 1 緩和時間が長く) 芳香族に関連付けられた F グループと医薬品事例をここでは、使用されているに基づいて、T 1測定します
      3. 。
    3. は、彼らはすべての API のサンプルの較正曲線を生成する 5-10 分のための磁石の温度平衡が後各 API のために準備のすべてのサンプルを測定します。すべての実験の実行に異なる名前を与えるフォルダーにデータを保存します
      4. 。
    4. 各管および最大管内 API サンプルの純度を考慮した量に基づくサンプルの重量割合を計算します
      5. 。

5。医薬品の測定サンプル タブレットとして

  1. 場所既に準備されたそれらの 1 つを測定する磁石の医薬品製品サンプル (錠剤又はカプセル) を定式化時に。小さな NMR チューブまたは大きい NMR チューブのサンプルの 10 分の 5 分のサンプルを平衡します
    2. 。
  2. NMR における同様の実験 (すなわち 固体) 校正サンプルについては同じ条件と各特定の API を取得します
    3. 。

6。純粋な API サンプルと検量線のタブレットとして医薬品製品サンプルからデータを追加すると曲線のキャリブレーションの世代

  1. これらの場合、ソリッドの領域が 300 点較正曲線を作成するに実験 5 から選択。下記のとおり、3 つの異なる方法でデータを分析できます
    2. 。
  2. は、RI のキャリブレーション ソフトウェアを開きます。特定の API から FID または固体ファイルを開くクリップ シンボルをクリックしてすべての固体のデータを思い出してください。すべてのサンプルは、測定の下で重量割合を入力、“ コンク ” 列と下の重み、“ 質量 ” 列。(5-300 ポイント) 校正曲線を構築する average メソッドを使用して適切な地域を選択 (のアイコンを開く “ 表示 NMR データ ” 計算のポイントの範囲を選択する)。検量線を保存します
    。 注: Cal 列は測定試料中薬物の割合を提供します
    3. 。
  3. (5-300 ポイント)、同じ選択した領域での RI 校正ソフトウェアは、較正曲線を構築するフィット メソッドを使います。検量線を保存します。4.2.2 の手順と同じ手順に従ってください
    4. 。
  4. は、ソフトウェア (例えば Mnova) を開きます。特定の API からすべての固体のデータをドラッグし、標準サンプルの重量割合を入力してください。クリックして、手動の手順を見つけることができます “ コンテンツ ” の下で、“ ヘルプ ” メニュー。“ 高度な ” メニュー、選択 “ タイム ドメイン ” そして “ 定量; ” ウィンドウがポップアップします。統合領域を選択する青色のプラス記号をクリックします。(5-300 ポイント) は、較正曲線を構築する大きさモードを使用して適切な地域を統合します
    5. 。
  5. は、検量線を保存します。テーブルの下で規格に対してのみサンプルごとの薬のパーセンテージを入力、“ 濃度 (x) ” 列と下のすべてのサンプルの重量、“ 質量 (m) ” 列;校正サンプルは、赤 (チェック) する必要があります。確認、“ 信号関数 ” は “ y = s/m ” (信号/質量に正規化) する
    6. 。
  6. 再現性と再現性、測定別の日に 3 回各サンプルし、両方のソフトウェア パッケージの校正曲線を構築します。校正曲線ファイルを保存します
    7. 。

7。フッ素系 API 薬剤の計算重量使用して作り出される薬製品較正曲線

  1. 調合薬薬のフッ素系 API の錠剤/カプセル当たり重量割合と平均量の投与量の計算製品
    1. RI 校正ソフトウェアと平均値から検量線用ファイルの使用方法。測定錠 (またはカプセル) から NMR データを読み取り、その重みで作り出された錠剤やカプセル、較正曲線フッ素系 API の重量割合を決定するを入力します
      。 注: “ Cal ” 列は、測定サンプル (校正と市販錠剤または未知数) で薬物の割合を提供します。校正サンプルとタブレットのための同じまたは RI キャリブレーション ソフト カプセル O1 パラメーターである点に注意してください
      2. 。
    2. フィットによる RI 校正ソフトウェアから較正曲線にファイルを使用します。読み取り錠 (またはカプセル) の NMR データは測定し、作り出された錠剤やカプセル、較正曲線のフッ素系 API の重量のパーセントを決定するための重量を入力します。5.2.1 の手順と同じ手順に従います。校正サンプルとタブレットのための同じまたは RI キャリブレーション ソフト カプセル O 1 パラメーターである点に注意してください
      3. 。
    3. は、Mnova ファイルを使用し、作り出された API の取得の NMR データをドラッグ (またはそれらをすべて同じ日に測定)。4.2.4 の手順の指示に従います。作り出された錠剤やカプセル、較正曲線のフッ素系 API の重量割合を判断する重量を入力します
      。 注: テーブルで校正サンプルになる赤 (チェック) と不明なまたは商業錠剤/カプセル ブルー (オフ)。“ 濃度 (x) ” 列青赤で校正サンプルの値に基づいて未知サンプルの市販の錠剤の計算される値が表示されます。ソフトウェアが重量割合を計算する同じ O1 パラメーターの使用を必要がないことを通知します
      4. 。
    4. は、下の式から平均値としてタブレットまたはカプセルあたりフッ素系薬物の量を計算 (D = mg、W NMR で API の線量 = w、較正曲線から得られた API の重量のパーセントの総重量 =測定された錠剤やカプセル、N から来て作り出された薬剤の重量から製品を策定 = 作り出された錠剤やカプセル使用すると測定のための数) に基づいてソフトウェアによって計算された値と比較して、較正曲線:
      figure-protocol-1

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結果

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我々 は、低磁場19F-NMR TD (シナカルセト、ランソプラゾールとシプロフロキサシン) フッ素製剤の平均薬物量を測定する 3 つの市販薬製品をテストしています。フッ素原子の位置を表示するテストされた薬の構造を図 1に示します。

我々 は、いくつかの多くとシナカルセト錠の剤形 (すなわち30、60、90 mg)、ランソプラゾール カプセルのブランド名とジェネリックのたくさんの 1 つの剤形 (15 mg) と 1 つの剤形 (500 mg) とシプロフロキサシン錠の 1 つ多くテスト。NMR 信号シナカルセト (図 2) の崩壊などと較正曲線 (図 3 - 5) の 3 つの薬剤、平均を用いた R...

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ディスカッション

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多くのフッ素化薬は、市場で利用可能になるが、低磁場19F-NMR TD5を使用してフッ素系医薬品の平均薬物量を測定する具体的な方法論が確立できた。我々 は 3 つの商業医薬品に対してこのメソッドをテスト: シナカルセト塩酸、ランソプラゾールを含むカプセルを含む錠剤や錠剤シプロフロキサシン塩酸塩一水和物を含みます。この方法の利点は、その特異性、添加剤、そのシンプルさの中のフッ素の不足のためです。我々 はテスト測定シナカルセトのランソプラゾールそのまま製剤 (カプセルまたは錠剤) に関する機能配合薬。しかし、シプロフロキサシン配合薬の場合我々 はそのままテスト、サンプル準備を評価する錠剤を粉砕します。RI 校正 (TD NMR データの定量の共通ソフトウェア) と TD NMR データ (Mnova はの 1 つを処理できる Mnova ソフトウェアの最近の市販のバージョンの 2 つのソフトウェア パッケージの比較に焦点を当てた手法の開発部一般的なソフトウェア パッケージの高磁場 NMR データの処理)。我々 は両方のソフトウェア パッケージ、結果を報告する能力と標準的な...

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開示事項

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著者が明らかに何もありません。

謝辞

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本稿では、以前に公開された記事5に基づいています。5、著作権から 2015 年ジョンワイリー及び息子の許可を得て転載。

私たちの管理、サポート、関心、および励まし本研究プロジェクトを実行するため、博士デビッド Semin、博士 Arwinder ナギ博士サンフランシスコ アルバレス博士ジャネット ・ チータムと博士による Ma と氏のロバート ・ マンガーと私たちを提供するため、我々 は感謝しています。復した、配合錠、薬についての情報。また TD NMR データの定量に適用される彼らの建設的なサポートと Mnova ソフトウェアの現在の商業上のバージョンの開発についての議論の博士マイケル ・ バーンスタイン博士マヌエル ・ ペレス、博士サンティアゴ ・を感謝したいです。さらに、ジェネリック シプロをご提供するために氏 Regnar L. Madarang F.N.P. 特別ありがとう錠私たちの研究を実施します。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
MQC-23オックスフォード・インスツルメンツ52-AM404423.4 MHz for 1H および 22.0 MHz for 19F
26 mm プローブ (19F)オックスフォード・インスツルメンツ52-AM406119F NMR プローブ
シナカルセット HClアムジェンロット 005002 M純度 99.8%
シナカルセット市販錠アムジェンロット001002130830 mg錠
シナカルセット市販錠アムジェンロットD102639630 mg錠
シナカルセット市販錠アムジェンロットD11871430 mg錠
シナカルセット市販錠アムジェンロットD06182960 mg錠
ナカルセット市販錠アムジェンロット0010021390 mg錠
シナカルセット市販錠アムジェンロットD06407490mg錠
シナカルセット市販錠アムジェンロット102635690mg錠
ランソプラゾールフルカロットLRAA1897純度99.7%
ブランド名 ランソプラゾールノバルティスロットDV189115mgカプセル
ランソプラゾールジェネリックSUPERVALUE INCLot 2GE202715mgカプセル
シプロフロキサシンフリーベースフルカロットBCBM7969V純度99.9%
シプロフロキサシンHCl一水和物フルカロットP500044HCl塩として94%の純度
シプロジェネリックパック 医薬品ロットPUB3033500mg錠
25mm NMRチューブニューエラエンタープライズNE-25TD-200-FB
18mm NMRチューブニューエラエンタープライズNE-18TD-200-FB
10 mm NMRチューブニューエラエンタープライズNE-10TD-200-FB
5 mm NMRチューブニューエラエンタープライズNE-HL5-7
3 mm NMRチューブニューエラエンタープライズNE-H3-7
2.5 mm NMRチューブニューエラエンタープライズNE-H5/2.5
シ

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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19 NMR NMR NMR

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