方法論記事

クリーニング ステンレス鋼表面の不潔による医薬品業界における検証の失敗

DOI：

10.3791/56175

⸱

2017年8月11日

 , 
1Analytical Research and Development, Novartis Pharmaceuticals Corporation

この記事について

サマリー

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一貫してクーポンの表面を掃除する明確に定義されたプロシージャの欠如は、検証のクリーニングで低と変数の回復に大きく貢献として同定されました。本稿では、ステンレス鋼のクーポンを洗浄の適切なプロトコルについて説明します。

要約

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この作業の目的は、残留する医薬品のステンレス鋼クーポンの表面からの回復に影響するパラメーターを識別するためにです。薬物製品スパイク レベル、スパイキング プロシージャ、医薬品賦形剤比、アナリストのアナリストの変動、日中変動およびクーポンのクリーニング手順を含む、一連の要因を評価しました。クーポン表面きれいに一貫して明確に定義されたプロシージャの欠如は、低と変数の回復に大きく貢献として同定されました。ソリューションきれい場所 (CIP) クーポンの表面を洗浄の評価を与えた高回収率 (> 90%)、以前評価した条件に関係なく再現性のある結果 (Srel≤4%)。小分子の検証をクリーニングに応用されたアプローチ (MW < 1,000 Da) (50,000 Da まで MW) の巨大生体分子だけでなく。

概要

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非専用装置の清浄度は、中間体の製造に使用するための後続のリリース前に検証すべき、クロス汚染を防ぐために製品に医薬原体 (Api) を変えます。再現性のある、効果的な方法で機器の種類ごとをきれいにするオペレーターを有効にするのに十分な詳細を含める必要がありますクリーニング手順と、これらの手順は、米国食品医薬品局 (FDA) の要件1によると検証されるべき。不十分なため多数の警告手紙2,3,4、洗浄の検証方法の検証に失敗したおよびクリーニングの手順5は、FDA によって発行されている障害のクリーニング。21 CFR §211.67 は、成功したクリーニングの確認のために必要な要件をについて説明します。

製造装置として同じ表面/仕上げステンレス鋼クーポンに対する検証を洗浄するための分析法の検証は実行こと業界のスタンダードです。ステンレス鋼のクーポン (例えば、50 cm2) を使用して、研究室での検証実験を洗浄するための装置の表面を表します。開発とこれらの分析法の検証は、目的 (すなわち装置の表面から回復させるべき残基) の標本が最大許容繰越 (マコ) 制限によって決まりますステンレス クーポンにターゲット残渣でスパイクです。このレベルは、健康への有害影響 (なし-観察-副作用-効果-レベル NOAEL) を患者が公開を取得制限として定義される許容暴露限界に基づいて決定されます。

アナリストや、拭き取りを行う製造者は、リカバリの誰が、拭き取りを行うに関係なく再現性を確実にする構造化された手順に従う必要があります。プロシージャする必要があります明示的に綿棒タイプの詳細、綿棒の数使用する希釈剤、溶剤の使用量、正確な抜本的なパターン、サンプル、検出 (紫外、蛍光、質量分析装置、全有機炭素、等) の方法、綿棒の頭から素材の抽出技術のかみ/抽出時間の量、サンプリング表面に適用されているストローク数、など。

サンプル回復、クーポンの表面およびこうして、機器の表面に影響を与えるすべての要因以外にも役割を果たします。表面上の材料の薄膜の蒸着又はステンレス鋼 (例えばFe、Cr、Ni) 内の要素の 1 つ以上の酸化状態の変化により、クーポンの表面を変更可能性があります6,7,8。元の状態に戻るステンレス クーポンの表面の再生は、定量的なスワップ ・ プロセスの成功に不可欠です。ステンレス鋼クーポンが正しく処理されなかった場合、研究は、アナリストにもう一つ、別の薬や様々 なスパイク レベル9,10,11を含む回復の変動を示した。1 枚のクーポンで 10 複製の回復で標準偏差はできます最大 14%、5 クーポン926% です。複製の数を増加または増加するクーポン使用時 (すなわち、同じクーポンでスパイクの 5 回ではなく 5 クーポン)11の数に相対標準偏差 (Srel) 値が増加したことに注意することが重要です。このような場合、ランダムなゆらぎとして変動を解釈できません。それにもかかわらず、その結果が私達の見つけることによって説明できるクーポンの表面の清浄度回復に影響すること。このペーパーで説明した結果回復結果の大幅な増加を示すし、正しくステンレス クーポンの表面を洗浄した後の変動の減少します。

きれい場所 (CIP) は、最小を含む装置の表面またはない装置の分解洗浄を自動化する手段です。CIP 洗浄プロセス、中に有機・無機の残基を削除する酸の順で連続洗浄の定義されているプロシージャが実行されます。界面活性剤、キレート化合物、又は錯化剤は通常機器の表面からすべての製品の洗浄の効率を高めるため CIP ソリューションに追加されます。洗浄の効率は、洗浄時間、温度 (通常 60-80 ° C)、汚染型、およびパーツ12をきれいにハードの存在、選択と (すなわち型、ベース、酸と界面活性剤の組成)、CIP 液の濃度を含むいくつかのパラメーターとは異なります。医薬品の種類に基づき、100 や 200 の CIP ソリューションは、製造装置の洗浄に使用される CIP プロセスをシミュレートするので、検証を洗浄に使用されるステンレス鋼クーポンをクリーニングに使用する選択されています。

本研究は、ステンレス鋼クーポンの表面から残留する医薬品の回収に影響を与えるさまざまな要因の影響を報告し、抗体・治療用タンパク質は、小分子分析の洗浄法開発のベスト プラクティスをお勧めします。クーポン表面きれいに一貫して明確に定義されたプロシージャの欠如は、低と変数の回復に大きく貢献として同定されました。クーポンの表面はきれいに正しく13時高で再現可能な回復が得られました。

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プロトコル

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1. サンプル ソリューション

  1. 最大許容繰越 (マコ) 治療上の線量基準に基づく薬剤の洗浄の限界 (CL) を計算します。
    注: ここでは、薬物 A の洗浄の限界 (CL) が計算された最大許容繰越 (マコ) 治療上の線量基準に基づいて 50 cm2あたり 2.4 μ g にします。50%、100%、150% の制限をクリーニングでクリーニングの検証が実行されます。2 製剤 (2.5%、60%/w 薬物負荷) のクリーニングの確認が評価されました。

2. クーポンの洗浄手順

  1. 最初のアプローチ
    1. きれいに洗浄し、水で二回と二度あらゆる残留の沈殿物を除去するためにメタノール 10-15 s の表面を拭くクーポン。メタノールは有毒で揮発性の高いフードでこのプロセスを実行します。
  2. 高度なアプローチ
    1. きれい場所ソリューションを使用してください。
      1. 室温で、超音波発生装置を設定します。超音波発生装置は電源設定の調整、したがって時間の十分な洗浄効果を与えるに設定されます。
      2. 高速液体クロマトグラフィー (HPLC) グレード水でクーポンの 2 分間超音波。
      3. HPLC グレードの水でアルカリ洗剤溶液を 0.1% のクーポンをつけるし、2 分間超音波。
      4. 高速液体クロマトグラフィー水でクーポンの 2 分間超音波。
      5. HPLC 水の酸洗剤溶液を 0.1% クーポンの 2 分間超音波。
      6. 高速液体クロマトグラフィー水でクーポンの 2 分間超音波。
    2. 酸基過酸化水素を使用してください。
      注: これは酸、基盤、およびアルカリ性と酸性洗剤ではなく過酸化水素を使用して含まれている別の方法です。
      1. 室温で、超音波発生装置を設定します。超音波発生装置は電源設定の調整、したがって時間の十分な洗浄効果を与えるに設定されます。
      2. 水でクーポンの 2 分間超音波。
      3. 0.1 M 水酸化ナトリウムでクーポンの 2 分間超音波。
      4. 水でクーポンの 2 分間超音波。
      5. 0.1 M 塩酸でクーポンの 2 分間超音波。
      6. 水でクーポンの 2 分間超音波。
      7. 0.1 mg/mL NaNo2 のクーポンの 2 分間超音波。
      8. 水でクーポンの 2 分間超音波。

3. 拭き取り手順

  1. 両面テープを使用して 250 mL (500 mL) プラスチック ビーカーの底にステンレス鋼クーポンをマウントします。
  2. スパイクとプロセスを簡単に拭き取りにビーカーにホールドします。これはまた角を拭き取りときオーバー シュートなどいくつかの望ましくない事故を最小限に抑えます。
  3. 肯定的な変位のピペットを使用してクーポンの表面に whirly パターンで特定濃度と定式化 (例えば2.5%/w 薬物 A の負荷で 12 μ g/mL の 200 μ L) で定義済みのボリュームを吹き込みます。
  4. クーポンの表面が乾燥するまで待ちます (〜 サンプルの変動に応じて 3 ~ 10 分)。
  5. 希釈の 2 ml バイアルに乾いた綿棒を浸し (メタノール: ギ酸 100:0.2/ボリューム)。
  6. バイアルの中に綿棒を押すことによって過剰の溶媒を削除します。
  7. しっかりとウェット綿棒の片側で合計 50 cm2のテスト領域を一掃するまでも、オーバー ラップのサイド ・ ツー ・ サイド ストロークでクーポンの表面を拭いてください。
  8. (ステップ 3.7) 拭くを繰り返して綿棒の同じ側を使用します。
  9. クーポンの 4 つの端を 2 回綿棒します。
  10. 反対側に綿棒を反転し、クーポン、時計回りまたは反時計回りに 90 ° 回転したがって、90 ° で拭き取りの方向を回転させます。
  11. 3.7 3.9 の手順に示すとおり拭き取り動作を繰り返します。表面のサンプリング後溶剤のバイアルにはさみを使用して綿棒の頭をカットします。
  12. クーポンの前に選択した同じ方向へ 90 ° を回転させながら第 2 綿棒で拭き取り処理を繰り返します。
  13. 5 分の 2 つの綿棒の頭、10 の渦のバイアルを超音波 s。
  14. 高速液体クロマトグラフィー バイアルにソリューションを転送し、実用的なソリューションとしてラベルを付けます。

4. 回復の計算

  1. サンプル回復
    1. 200 μ L 各 1,800 μ L の希釈液を使用してソリューションをスパイク クーポンを混ぜて制御ソリューションを準備します。
    2. 表 1に示す条件に従って、クロマトグラフィー システムを実行します。
    3. 作業ソリューションのピークの下で相対的な面積に基づいて綿棒作業ソリューションの回復を計算 (AW) と制御ソリューション (C)。
    4. 3 つのクーポンで手順を繰り返し、相対標準偏差 (Srel) と共に平均回収率を計算します。
      注: ここで使用されるすべての分析法は、ICH Q2(R1) ガイドラインに従って検証されました。クロマトグラフィー条件は、材料のセクションに表示されます。

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結果

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代表的な起因薬物に対する検証を洗浄するための初期の試みは表 2にまとめて。実験セクションで詳細な手順に従ってクーポンを洗浄した前に API/賦形剤、別のアナリストの様々 な比率と同じのアナリストは別の日、別のスパイク レベルで一貫性のない結果が得られました。検証の要件を失敗の結果の一部として、回収率で観測された変動は、対処する必要 (60% < 回復 < 150%) 60% 薬回復の負荷すべてのクリーニングの限界などのように。

表 2にみられる変動の最初のタイプは精度の変動回復結果 (番号を括弧内に記載) の大半に関連付けられている高いSrelから見ることができます。その上アナリストのアナリストの予想される変動 (参照13に示すデータ)、日常が認められ、また変更されていないその他のすべて...

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ディスカッション

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ステンレス鋼のクーポンから API 残基の低と変数の回復に大きく貢献は、クーポンの表面のクリーニングのための明確に定義されたプロシージャの欠如に由来しました。一貫性のある、正確なスパイクの回復と再現性のある結果となりましたクーポンの表面をクリーニングします。ステンレス鋼のクーポンから高回復のデモでは、検証メソッドを使用して製造装置から得られる実際のクリーニングの検証結果は正確かつ正確で患者の安全を危険にさらすことができる製品の持ち越し効果偽陰性のリスクを最小限で機器の残留レベルの反射をする必要があります。

など、実験の条件を変更することによって低く、一貫性のない回復をトラブルシューティングするアナリストを続いて最初のアプローチだった: 希釈剤、スパイキング プロセス、型、スパイキング ソリューションなどで用いられる酸の強さで有機のパーセント。このアプローチでは、低と一貫性のない復旧問題は解決しなかった。それにもかかわらず、ステンレス鋼はきれい場所ソリューションを使用して適切にクリーンアップされたとき、前述の問題はこの完全に解決されました。この成果は、製造装置の検証をクリーニングの成...

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開示事項

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金銭的な利益や利害の衝突が存在しません。

謝辞

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資金の機関には、この作業はサポートされていません。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
ステンレス製クーポン GlobePharma (ニュージャージー州ニューブランズウィック) ). SS316-20RA-50cm2
置洗浄ソリューション(CIP100およびCIP200) Steris Corporation(オハイオ州メンター)1D10BGアルカリ性洗剤と酸性洗剤、それぞれ
ポジティブディスプレイスメントピペットGilson(ウィスコンシン州ミドルトン)から入手しました。 
HPLCグレードの水Millipore Milli-Q Advantage純水製造システム(ダルムシュタット、ドイツ) またはHoneywell Burdick&からジャクソン(ミシガン州マスキーゴン)7732-18-5
HPLCグレードメタノールEMDMX0475-1
氷酢酸 EMDMAX0073P5
HPLCグレードのアセトニトリル J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
トリフルオロ酢酸J.T. Baker (Avantor Performance Materials, Center Valley, PA)75-05-8
クロマトグラフィーカラム Zorbax Eclipse XDB-C18、4.6 x 100 mm、3.5 & マイクロ;m HPLC カラムUNSPSC – 41115709
Vanquish UHPLC システム サーモフィッシャーサイエンティフィック、ゲルメリング、ドイツ
ソンB8510超音波洗浄機 Branson Ultrasonics(米国コネチカット州ダンベリー)モデル(8510-D7H)
定ブラン

参考文献

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