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方法論記事

運動能力、気分およびマウスにおける認知の繰り返しの評価のための行動テスト バッテリー

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DOI:

10.3791/58973

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2019年3月2日

 ,  , 
1Nanjing Key Laboratory of Pediatrics, Children's Hospital of Nanjing Medical University, 2Nanjing Key Laboratory of Pediatrics, Nanjing Medical University, 3Laboratory of Neurodegenerative Disease, Li Ka Shing Faculty of Medicine, University of Hong Kong, Pokfulam, Hong Kong Special Administrative Region (HK SAR)

この記事について

サマリー

運動能力の包括的な行動テスト バッテリー気分-社会的相互作用、うつ病、不安など、マウスで行動変化の神経変性疾患関連の繰り返し評価認知されており。

要約

神経変性疾患における薬理学的及び毒性学的研究は、モーター機能障害・気分や認知の障害が多いのでマウスの包括的な行動分析を必要とし、しばしば神経変性疾患における症状を共有します。ここでは行動テスト バッテリー、モーター、気分、認知、縦断的研究で繰り返しテストすることができます。このバッテリーは、少なくとも 2 つの独立した広く受け入れられたテスト動作の各ドメインを調べることによってマウスの全体的な行動の表現型を評価する (すなわち、オープン フィールド テストと rotarod テスト運動機能、社会的相互作用のテスト、高架十字迷路試験と感情的な関数の強制水泳テストとモーリス水迷路試験、認知機能の新規オブジェクト認識テスト)。したがって、この敏感で、包括的なテスト バッテリーは、神経変性の変更の調査のための強力なツールです。

概要

神経変性疾患は、壊滅的な行動などの症状、認知障害、運動機能障害1やうつ病、不安などの気分障害を特集しました。各種神経変性疾患の発症機序は不明2です。累積の研究は、遺伝と環境の要因が両方に貢献する神経変性疾患の病態を示しています。神経変性疾患の危険因子を特定するには、行動の分析が必要です。各種神経変性疾患がその署名行動症状 (例えば、アルツハイマー病 [広告] は認知機能障害と運動機能障害を伴うパーキンソン病 [PD] 特集)。病気の進行と患者は別行動異常3の共存をマニフェストします。たとえば、AD 患者は、高度な段階4、5の気分障害の症状を示します。PD 患者が PD 関連認知症に進行し、認知障害6を開発します。これらの機能に基づき、神経変性モデルにおける行動の分析は通常包括的かつ繰り返しです。

この目標を達成するために優れた有効性と古典と広く使用されている行動のテストが含まれている電池、モーター、気分、認知行動分析設計されました。オープン フィールド テスト7、8 rotarod テストの加速によって運動機能をテストできます。気分障害、社会的障害、うつ病、不安などは神経変性疾患5で最もよく見られます。したがって、このバッテリーには社交性9、高架式十字迷路試験不安の10のための社会的相互作用試験およびうつ病11の強制水泳試験が含まれています。AD などの神経変性疾患における最も特徴的な症状である認知機能障害と前頭側頭葉認知症12。神経変性疾患13,14,15には、短期記憶、エピソード記憶を含む認知のドメインが受けます。そのため、空間的な学習およびメモリ16のモリス水迷路試験と短期的なメモリ17新規オブジェクト認識テストは、バッテリーに含まれます。これらのテストは、相互に互換性があります。テストの順序は、慣れを最大化してさらにバッテリーの互換性を高めるための干渉を最小限に抑えるために設計されました。以来、各関数が異なる原理と方法に少なくとも 2 つの独立したテストは、テストは、各テストの結果をさらに検証できます。また、神経変性疾患の発症に関する縦断的研究を促進する繰り返されたテストでは、いくつかのテストのプロトコルがハイライトされます。したがって、この行動テスト バッテリーの研究動物の最小数を原価計算しながら神経変性のさまざまな段階で見られる行動の変化の異なるサブドメイン。このバッテリーは、シリカ、職業上の危険の潜在的なリスク要因である経気道曝露後若い成体 (3 ヶ) 男性 C57BL/6 n マウスの行動の変化を評価する縦断的研究で使用されています神経変性18。ただし、他の系統やモデル、高齢マウス、遺伝子改変マウスなど若い C57BL/6 n マウスよりも異なる動作可能性があります。したがって、これらのマウスでこのバッテリーを使用する場合、注意が必要な可能性があります。

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プロトコル

ここで説明したすべてのメソッドは、教育および研究 (CULATR)、香港の大学の生きている動物の使用委員会によって承認されています。

1. 一般的なプロトコル

注:このセクションは、執事19に基づいています。

  1. 行動ルームのセットアップ
    1. 無関係な刺激/気晴らし、行動の部屋で実験装置、臭気、騒音、および他の無関係な動物の直接の明るい光を含むを取り除く (するべき調節可能な約 10 m2照明、好ましくは、持っている、控え室)。
      注:マウスは夜行性の動物は、オープン フィールド テスト 15 ルクス照明下なので新規オブジェクト認識テスト、および社会的な相互作用のテストが光から干渉/ストレスを最小化し、テストに焦点を当てる、マウスをヘルプします。
    2. 録画テスト マウスの視力から、床の上、少なくとも 1.5 m のためのカメラを設定します。
  2. 住宅と慣れ
    1. グループの家 (グループ住宅以上アダルト マウスなど) の観察の下で動物の単位でマウス。
      注:ここでは、3 ヶ月歳男性 C57BL/6 n マウスが使用された 1144B ケージ内に収容。病気、負傷、またはひどく重点を置かれたマウスを排除します。飢餓、渇き、またはいじめの経験は、マウスのパフォーマンスに影響可能性があります。
    2. 変動を減少させるため、行動テストを実施する同じ動物ハンドラーを手配します。処理、輸送を行い、7:00 から 19:00 までの光サイクル時の模型実験可能であれば、薬剤および毒素 (シリカナノ粒子の鼻腔内注入など) またはテストの後、ケージ清掃の管理など、他のすべての処理を手配します。
    3. 各実験の前に実験者のブラインドに乱数でケージを付け直します。マウスを自分のホームケージで 15 〜 30 分の行動の部屋での実験環境に慣らします。全体の実験中に行動の部屋に家のケージをしてください。
    4. 実験を開始する前に、最初のマウスの実験条件が残りの部分と同じ装置で nonexperimental C57BL/6 n マウスを置きます。その後、次のように装置をきれい: 尿と糞便をきれいなペーパー タオルで削除、水道水で実験装置をクリーンアップし、その後、70% エタノール スプレー軽くペーパー タオルで装置を拭くことによってマウスが残した臭いをカバーします。
    5. 実験者による気晴らしを最小限に抑えるためにビデオの録画中に行動の余地を残すまたはモーリス水迷路試験中にカーテンの後ろに滞在する実験者を依頼します。
  3. 行動テスト配置
    1. 図 1 aに示されている順序で行動のテストを配置します。24 h は、高架式を除いてプラス迷路テストによって間隔をあけられるテストを実行する予定です。
      注:全体の手順は、2 週間を必要とするので、急性または短期におけるアプリケーションの前に同様のテストを選択してバッテリーを簡略化します。
      注意:2 日間のオープン フィールド テストにより、新規オブジェクトの認識テストの適切な慣れです。テスト強制水泳テスト最後の C57BL/6 n マウスにストレスを引き起こす可能性があります。

2. BehavioralTest プロトコル

  1. オープン フィールド テスト8,18,19,20
    1. 60 cm (長さ [L]) でオープン フィールド テストを実行 × 40 cm (高さ [H]) した不透明な白いプラスチック アリーナ x 60 cm (幅 [W])。
      注:複数のアリーナを使用してテストのスループットを増やすことができます。
    2. カメラの記録を開始し、その同じ壁に直面して、アリーナの壁の真ん中の横にマウスをそっと。ホームのケージに戻る前に 10 分間マウスの動作を記録します。1.2.4 の手順で説明するように装置をクリーニングします。
      注:オープン フィールド テストの開始時点では、アリーナのセンターも可能です。マウスの間で一貫しています。
    3. すべてのマウスがプロトコルを完了するまでを繰り返します。グループ間のテストの順序を相殺します。
    4. データ分析を次のとおり実行します。
      1. アリーナを 4 つ正方形 (架空のグリッド) コンピューターの画面上で 4 つの正方形に分割します。運動機能を評価するためにアリーナ19マウスによって交差する行の数をカウントします。
        注:定義両後肢はそれを横切るときに「横断」。この定義は、高架式にも適用されます十字迷路試験。
      2. 不安の指標として都心で費やされた時間を測定します。中央部は、アリーナの中央に 4 つの正方形です。
        注:(両方の前部足、地面から壁や立って前足で)、飼育などの追加パラメーター最初リアとグルーミング、凍結遅延マウスの情動性を示します。
      3. また、Seibenhener とウー8距離を測定するため、速度、および中央の領域で費やされた時間の詳細に説明されているように追跡ソフトウェアを使用します。
  2. 加速 rotarod テスト18
    1. 図 1 aで予定通り 3 日間加速 rotarod の訓練薬の任意の治療や病気の毒素/モデリング/発症前にテストし、1 日の運動の機能をテストを実行します。
      注:マウスを受け取る訓練の間に 1 日あたりの 3 つの試験とテストします。各試験は、ロッドの回転から始まる、マウスのドロップで終わります。
    2. 行動の部屋のベンチに rotarod 装置を配置します。機器に直接照明を避けます。4 rpm から始まって、5 分以内 40 rpm の加速装置をプログラムします。
    3. 各試験は、マシンの壁に直面して、静的な棒上にマウスを置きます。デバイスの起動時にマウスが決済されます。マウスを削除したら、デバイスを停止し、マウスがロッドに費やした時間を記録します。すぐに家のケージに戻るマウス前に別の 2 つの試験を繰り返します。
    4. 他のマウスの手順を繰り返します。
    5. 運動機能を推定するためのテスト中に 3 つの試験の棒にかかった平均時間を測定します。
      注:トレーニングの 3 日間、ロッドの平均時間は、運動機能のベースラインです。
  3. 社会的な相互作用をテスト18
    1. 社会的相互作用のテストでは、2 つの同一の透明な部屋と野外アリーナを使用 (8 cm [L] x 6 cm [W] × 12 cm [H]) 表面に穴と- と接触がなかった同性の少年同種である小説のマウス (ヘルパー)、件名マウス。図 1 bは、プロシージャのスキームを示しています。アリーナと 1.2.4 の手順の説明に従って部屋をきれい。
      注:新しいマウスは、件名マウスの littermate またはケージの仲間をすることはできません。グループは建物、健康です。1.2.3 のステップで説明したよう、15 〜 30 分の行動の部屋に新しいマウスを慣らします。
    2. アリーナの 2 つの反対の壁の真ん中に 2 つの部屋を個別に配置します。2.1.2 の手順に記載されていると 3 分探索の図 1 bに示すようにアリーナに件名マウスをご紹介します。ホームのケージに件名マウスを戻り、アリーナで尿や便を削除します。
    3. 部屋の 1 つで、ヘルパーを置きます。アリーナに件名マウスを再導入し、3 分後、戻り値の各ホーム檻に両方のマウスを記録します。前述の通り他の件名マウスと手順を繰り返します。
      注: ヘルパーの側を相殺またはグループ内でランダムに割り当てること。
    4. ビデオから tヘルパー/t と空ヘルパー室 (tヘルパー) および空と対話する時間の比を意味するマウスの社会的相互作用の活動を記述するパラメーターの推定 (t空)] のいずれかを使用または認識インデックス tヘルパー/(tヘルパー + t空)。
      注:件名マウスと商工会議所の相互作用は、マウスの鼻が商工会議所とそれを指しての 2 cm 以内の場合として定義されます。
  4. 高架プラス迷路テスト 10
    1. 高架を行うに加えて、すべてのマウスは、オープン フィールド テストでテストした後は、同じ日にテストを迷路します。1.2.4 の手順で説明するように装置をクリーニングします。
      注:構成の高架プラス迷路は、「+」の形。2 つの開いている武器 (30 cm × 5 cm × 0.5 cm)、センターのプラットフォームで 2 つの閉じた腕 (30 x 5 x 16 cm) に対して垂直に向かい (5 cm × 5 cm × 0.5 cm)。迷路は、地上から高架の 40 cm です。
    2. 実験者 (図 1) の反対側にある開かれた腕に直面して、オープンとクローズの腕の接合部にマウスを配置します。マウスを家のケージに戻る前に 5 分の動作を記録します。すべてのマウスをテストまでを繰り返します。
      注:オープンの腕にその顔と迷路に入る開かれた腕のマウスの調査を高めることができます。
    3. マウス ビデオに基づいて (閉じる) 閉鎖の腕の中 (t) を開く開いて腕の中で過ごした時間を測定する: 不安のレベルを示します t開く/tを閉じます。
  5. 強制水泳テスト11
    1. 強制水泳テストの装置は、高さ 30 cm、直径 20 cm、円筒タンクです。タンクを埋める (23-25 ° C) 常温の水道水で 15 センチまで。
      注:各マウスの新鮮な水を使用します。
    2. ビデオの録画を開始し、装置の中心部では、水でそっとマウス。赤外光の下でその家のケージに戻ってマウスを置く前に 6 分間のビデオを記録します。
      注:溺死または尾をねじることによってマウスを操作不可します。
    3. 録画したビデオの最後の 5 分における無動時間を測定します。モビリティは、体のバランスをとると頭を水の上を保つために必要なそれら以外の任意の動きを意味します。
  6. 新規オブジェクト認識テスト17,18
    1. 慣れ、周知の 1 日と (図 1); のテスト 1 日目の 2 日間を含めて新規オブジェクト認識テストを設定します。各セッションは 1 匹あたり 10 分、intersession 間隔は 24 h。
      注:オープン フィールド試験による慣れは、セクション 2.1 で説明されているように実行されます。マウスは、2 つの同一のオブジェクト (古いオブジェクト) 習熟と対話します。テストは、古いオブジェクトと新しいオブジェクトの 1 つを操作するマウス、両方は習熟内のオブジェクトと同じ場所に配置されます。新規オブジェクト認識テストの装置には、野外アリーナと 2 セットのオブジェクトが含まれています。各セットには、2 つの同一のオブジェクト (オブジェクト A と A および B と B のオブジェクト) が含まれています。A と B のオブジェクトがサイズが似ていますが、異なるテクスチャ (ガラス/プラスチック/紙)、形状 (ラウンド/キュービック)、色 (明るい/暗い)。オブジェクトは、臭気無料、10 分以内を探索するマウスの十分な大きさにする必要があります。成体 C57BL/6 n の適切なサイズは 8 cm、直径 5 cm wide/で。
    2. 習熟とテスト、アリーナの上から 7 cm 側から 5 cm である 2 つのオブジェクトの位置をマークします。
      注:マーカーの匂いを避けるために習熟する前に夜に位置をマークします。
    3. 習熟、マウスは同一のオブジェクトの 1 つのセットと対話します。きれいにアリーナとオブジェクト手順 1.2.4 で分野では、マウスを配置する前に説明した図 1で示すように、壁の中間に直面しています。マウスを家のケージに戻る前に 10 分間記録します。すべてのマウスが終わったら、すべてのケージに戻る動物のユニットまでを繰り返します。
      注:相殺するためにバイアスを軽減するため、グループ内での習熟で使用されるオブジェクト (例えば、マウス第 1 と 2 を探るオブジェクト A と A とマウス第 3 と 4 B と B のオブジェクトを探索; この方法で新規オブジェクトは B マウス第 1 と 2 のオブジェクトとオブジェクトのマウス号3 および 4)。
    4. 習熟後 24 時間テストを実行します。(図 1) の別のセットから 1 つのオブジェクトの 1 つを置き換えますを除いて、習熟と同じ手順を使用します。すべてのマウス テストを実行し、その後、すべてのケージを動物のユニットに戻るまでを繰り返します。
      注:相殺するためにバイアスを減少するグループ内の新しいオブジェクトの側面 (例えばオブジェクト A と B、およびマウス第 2 およびオブジェクト B と A を 4 にマウス第 1 と 3 を紹介)。この方法では、新規オブジェクトはマウス第 1、4、右側、左側マウス第 2 と 3 を示しています。ここでは、左側には、アリーナを直面している実験者の左側です。
    5. 各マウスがテスト段階で映像から別々 に新しいオブジェクト (t新しい) および (t古い) 古いオブジェクトと対話する時間を測定します。動物とオブジェクト間の相互作用は、次の手順 2.3.4 注で説明されます。新規オブジェクトを優先としてマウスのメモリを計算 = t新しい/t古い;t新しいまたは/(t新しい+ t古い)。
      注: 1 または t を新しいt新しい/t古い等しい/(t新しい+ t古い) に等しい 0.5 を意味するマウスに新規オブジェクト (すなわち、記憶障害) のための好みがないです。習熟のオブジェクトと対話する時間は、実験のコントロールとして使用できます。合計時間はマウスの探査活動を示し、t左/t右空間的バイアスを示唆しています。
  7. モリス水迷路テスト16
    1. 次のように装置を設定します。
      1. 行動部屋の中央に水の迷路、(直径 120 cm、深さ 60 cm の)、円形プールを置くし、全体の実験中に同じのまま位置を確保するために迷路の位置をマークします。
      2. 迷路の中を 4 つの等しい想像上の象限に分割します。各象限は、床の上、迷路の壁から 53 cm 130 cm の中心で (例えば円、正方形、三角形とペンタゴン) の視覚的な手掛かりをハングアップします。
        注:迷路とキューする必要があります滞在同じ位置に全体のテストでは、マウスは正確な空間記憶を形作ることができるので。
      3. 第 4 象限の中心に壁から 25 cm のプラットフォームを置き、位置をマークします。マウスのためのプラットフォームは、直径 10 cm です。
        注:位置とプラットフォームの直径は、タスクの難易度を決定します。それがタスクの迷路、またはより大きいプラットフォームは、簡単に壁には近い。
      4. 水の迷路を詰めて水 (23 ~ 25 ° C の温度、白に着色し、ホワイトニング パウダー ミルク パウダー/食品製不透明) まで水位が 1 cm プラットフォームよりも高い。1.2.3 のステップで示すように、慣れの 15 から 30 分の行動の部屋にマウスを持って来るとマウスを乾燥に使用するケージの上の赤外線の光をオンに。
        注:マウスは簡単に上に登ることができるので、白い布と net プラットフォームの上部を覆います。水の上の直接照明がないことを確認します。
    2. トレーニング フェーズを次のとおり実施します。
      1. トレーニング フェーズは、5 日間、1 日あたり 4 つの試験です。半ランダムに毎日文学16に示すように開始点を配置します。この努力は、マウスが""テストでカンニングをする最も一般的な方法は、連想記憶を確立することを防ぎます。
      2. 各試験の初めには、ビデオの録画を開始、ゆっくりマウスを迷路に入れ。
        注:落としたりしないでくださいマウス タンクに余分なストレスと見当識障害を引き起こす可能性のあるしっぽをねじる。
      3. マウスの視界実験者を尋ねるし、ホームおりときに次のいずれかにマウスを取り戻すために戻りますが発生: (i) マウスは 60 でプラットフォームを見つけることができない s;(ii) マウス検索 60 s と滞在内プラットフォームそれに 10 s。(I) 状況では、プラットフォーム上にマウスを置くと、10 の滞在させる実験者を求める s。
        注:ポイント (ii) は、マウスは正常にプラットフォームを配置を意味します。
      4. ビデオを停止し、赤外線の光の下で家のケージに戻ってマウスを置きます。
        注:低体温症マウスに重点を置くし、次のテストに影響を与える可能性がありますので、マウスの体温を維持することで彼らのパフォーマンスにとって重要です。
      5. 別のマウスの手順を繰り返します。
      6. ビデオに基づいて、レコード正常にマウスそれを現時点まで迷路を入力してから、迷路の中で費やしている期間中は、エスケープの待ち時間は、プラットフォームを検索します。マウスが 10 未満のプラットフォームまたはそこに留まるを見つけられない場合 60 s s、潜脱日あたり平均逃避潜と 60 s. プロットとしてトレーニング日に対して学習曲線をカウントします。
        注:潜脱は、10 を含まないプラットフォームに s を使います。
    3. 手順に従って、プローブ フェーズを実行します。
      1. 2.7.1 の手順で説明するように装置を設定モリス水迷路試験の 6 日、.、プラットフォームの位置を記録する迷路の写真を撮るし、タンクからプラットフォームを削除します。
      2. ビデオの録画を開始し、そっと斜めにターゲット作業領域の反対側の象限に迷路にマウスを置きます。
      3. 1 分のビデオ録画中にマウスの視力のうち滞在する実験者を求めます。その後、実験者迷路マウスを取るし、ホームのケージに戻すがあります。
      4. 2.7.3.1 の段階で撮影した画像を使用します。任意のプラットフォームの交差の時間を測定する参考のため。ビデオによるとターゲット作業領域 (tターゲット) でマウスの滞在期間を時間します。合計時間は t の合計です。Tターゲット/t合計として設定するとターゲット作業領域を測定します。

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結果

この行動テスト バッテリーはモーター、気分、認知、神経変性5でよく影響を受けるの包括的かつ有効な行動の分析のために設計されました。このバッテリー 1 ヶ月、2 ヶ月の18のシリカナノ粒子経気道曝露後若い成体 C57BL/6 n マウスの行動の変化の研究に応用しました。結果は、異なる露光時間18後シリカナノ粒子にさらされる C57BL/6 n マウスが様々 な行動の変化を示したことを明らかにしました。簡単に言えば、オープン フィールド テスト (図 2 a) と加速 rotarod テスト (図 2 b) の結果を示したシリカ粒子の露出はの完全な機能を示すマウス歩行や運動機能には影響しなかった他のテストを達成します。シリカナノ粒子 (図 2) に 1 ヶ月...

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ディスカッション

マウスの行動解析神経変性研究にとって重要です。認知機能は、神経変性疾患の影響を受ける挙動の影響を最も受けやすいドメインではしばしば、うつ病や不安などの気分障害は多くの場合併発です。また、運動機能しばしば新規オブジェクト認識テスト、高架プラス迷路テストと社会的相互作用のテストなどのいくつかのテストの結果の解釈に影響します。これらの考えを基に、包括的な行動テスト バッテリーの動作の全体的な評価に必要です。

最初のステップは、適切なテストを選んでいます。我々 は含まれてよく受け入れられ、古典的なテスト、すなわちオープン フィールド テストと運動機能のための rotarod テスト、高架プラス迷路テスト不安のため、うつ病のため強制水泳テスト、社会性、社会的相互作用試験とモリス水迷路テストおよび新規オブジェクト認識、認知をテストします。すなわち、オープン フィールド テスト、高架プラス テスト、およびダーク/ライト ボックス テスト不安の 3 つの古典的なテストがあります。すべてのこれらのテストは、新奇環境について生来の好奇心と開いて、管理者特権、または明るく照らされたフィールドへの嫌悪感と...

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開示事項

著者が明らかに何もありません。

謝辞

著者は、博士コーラ SW ライの香港大学、融資高架プラス迷路試験、rotarod 試験装置を融資のため香港の大学から麻酔科の医歯薬学総合学校をありがとうございます。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
ソーシャルインタラクションテストホームメイドの部屋(8 cm(L)x 6 cm(W)x 12 cm(H))、穴の開いた透明、
強制水泳テストで使用されるプラスチック製の円筒形タンクメイド30 cm、直径20 cm、ガラス
高架プラス迷両手を広げる(30 cm x 5 cm x 0.5 cm)、両手を閉じた(30 cm x 5 cm x 16 cm)、中央プラットフォーム(5 cm x 5 cm x 0.5 cm)、高さ40 cm。プラスチック、非透明
IITC Roto-Rod ApparatusIITC life science Inc.755、シリーズ8
オープンフィールドアリーナホームメイド60 cm(L)x 60 cm(W)x 40 cm(H)、プラスチック、非透明
水迷路ホームメイド120 cm、深さ60 cm、スチール
ホーム路ホームメイド直径

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