1-Aryl-1H-ピラゾール-5-アミンは、マイクロ波反応器を用いた1M HCl溶液中の3-アミノクロトノニトリルまたはα-シアノケトンのいずれかと組み合わせたアリルヒドラジンから調製される。ほとんどの反応は10-15分で行われ、純粋な製品は70-90%の典型的な絶縁収率で真空濾過を介して得ることができます。
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方法論記事
1-アリル-1 H-ピラゾール-5-アミンのマイクロ波支援調製
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この記事について
サマリー
要約
様々な1-aryl-1H-ピラゾール-5-アミンの調製のための合成プロセスが開発された。この方法のマイクロ波媒介性は、時間と資源の両方で効率的になり、水を溶媒として利用します。3-アミノクロトノニトリルまたは適切なα-シアノケトンは、アリルヒドラジンと組み合わせ、1M HClに溶解する。混合物は、通常10〜15分間、150°Cでマイクロ波反応器で加熱されます。製品は、10%NaOHで溶液を基化し、簡単な真空濾過で所望の化合物を単一化することによって容易に得ることができる。この反応の溶媒としての水の使用は、生産におけるその容易さと有用性に適しており、この方法は、様々な機能基で容易に再現可能です。典型的な絶縁収率は70〜90%の範囲であり、反応は観察された収率のほとんどまたは全く変化なしでグラムスケールにミリグラムで行うことができる。これらの分子とその誘導体の用途のいくつかは、農薬、抗マラリア、および化学療法、他の多くの中で含まれます。
概要
1-aryl-1H-ピラゾール-5-アミンの合理化された合成を作成する原動力は、これらの小分子の無数のアプリケーションによるものです。それらはキナーゼ阻害剤1、抗生物質2、農薬3、および他の多くの生物学的活性化合物4、5に現れる。これらの化合物の合成スキームは豊富ですが、ほとんどは複雑な分離および精製技術を伴います。一般的な方法は、アルコールまたは水溶液の中でアリルヒドラジンおよび3-アミノクロトノニトリルの還流を含み、その後クロマトグラフィーおよび/または再結晶6、7、その後の精製を行う。 8,9,10.一握りの孤立したレポートは、マイクロ波放射を使用してこれらの化合物の合成を詳細に説明しているが、すべての広範な加熱時間を必要とし、他の以前に報告された方法11、12と比較した場合、ほとんど利点を提供しました.
その有用性にもかかわらず, 商業ベンダーから入手可能な 1-aryl-1H-ピラゾール-5-アミンの限られた数があります。.我々は最近、マイクロ波反応器13を用いた窒素ヘテロサイクルの調製に成功し、ピラゾール-5-アミン類似体の関連方法論を調査することにした。本論文では、マイクロ波放射線下で3-アミノクロトノニトリルまたはα-シアノケトンのいずれかで3-アミノクロトノニトリルまたはα-シアノケトンを反応させ、1-aryl-1 H-ピラゾール-5-アミンを調製する手順を詳述する。この手順の利点は、短い反応時間とハロゲン化物、ニトリル、フェノール、スルホンおよびニトロ基14を含む様々な機能基を組み込む能力を含む。
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プロトコル
注意: 使用する前に、関連するすべての材料安全データ シート (MSDS) を確認してください。マイクロ波原子炉プロトコルの見直しや個人用保護具(安全メガネ、手袋、ラボコート、フルレングスパンツ、クローズドトーシューズ)の使用など、マイクロ波原子炉を使用する際には、適切な安全対策に従ってください。この手順は、3-アミノクロトノニトリルまたはα-シアノケトンのいずれかを使用して動作するように設計されています。適切なマイクロ波バイアルと攪拌バーは、メーカーが指定した反応のスケールに応じて使用する必要があります。
1. 反応混合物の調製
注:2mmolスケールの4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩と3-アミノクロトノニトリルとの間の以下の反応が代表的である。この手順は、3-アミノクロトノニトリル14の代わりにα-シアノケトンを置換する場合と同一である。
- ガラス製品のオーブンで一晩乾燥させた2-5 mLの反応量のために設計された電子レンジバイアルを取得し、適切な攪拌バーを追加します。
- 4-フッ素ヘニルヒドラジン塩酸塩(1等温、2mmol)の0.325gと3-アミノクロトノニトリル(1等味、2mmol)の0.164gをマイクロ波バイアルに加えます。
- 1M HClの5mLを加えて開始試薬の濃度を0.4Mにし、攪拌板を用いて、異種懸濁液が撹拌されることを確認する。反応物の溶解度が悪く、反応混合物が適切に撹拌できない場合は、追加の溶媒を追加します。必要に応じて溶液を大きなバイアルに移し、マイクロ波反応器の操作マニュアルで規定されている推奨溶媒量を超えないようにする。
2. マイクロ波反応器での反応を加熱する
- 適切なクリンパーツールを使用して、電子レンジバイアルキャップで電子レンジバイアルを密封します。
- バイアルをマイクロ波反応器に入れます。時間(10分)、温度(150°C)、および吸収(非常に高い)のマイクロ波設定をプログラムします。
注意:加熱段階では、原子炉の圧力に注意してください。急激な圧力低下は、漏れや容器の故障を示している可能性があります。 - 反応が冷却されたら(< 40 °C)、マイクロ波反応器からバイアルを取り出します。
- 適切なデキャッパー ツールを使用してキャップを取り外します。
3. 真空濾過による製品の分離
- 換気の良いヒュームフードで、マイクロ波バイアルを攪拌プレートの上に締め付けます。
- 溶液アルカリ性を作り、製品の即時沈殿を引き起こすために攪拌で10%NaOHの2 mLを追加します。溶液のpHは、pH紙で示すように>10でなければなりません。超音波処理とへらでバイアルを削り取り、容器の壁から製品を混合し、取り外すことに役立ちます。
注:一部の製品は、アルカリ性溶液から油を供給しています。これが発生した場合は、脱イオン水の〜20 mLの助けを借りて溶液を分離漏斗に移し、ジクロロメタンまたは酢酸エチルで3倍抽出する。組み合わせた有機層を乾燥させ、蒸発して製品を得る。 - 固形物沈殿物を分離する真空濾過装置を設置する。脱イオン水を使用して、電子レンジバイアルから残りの製品を洗い流し、単離された製品を洗浄します。
- 製品をベンチトップまたはデシケータで一晩乾燥させます。絶縁収率は、通常、70〜90%の範囲14である。
- CDCl3で1H NMR スペクトルを取得し、製品の同一性と純度を確認します。
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結果
本実証では、3-アミノクロトノニトリルおよび4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩を反応させ、1-(4-フルオロフェニル)-3-メチル-1H-ピラゾル-5-アミン(図1)を産生した。図2に見られるマイクロ波バイアル中の開始物質の混合物は、1M HCl溶媒中の開始材料を組み合わせることによって生み出される不均一な懸濁液を示す。攪拌バーが自由に回転できることを確認するために、攪拌プレート上で数秒間溶液を事前に混合することをお勧めします。マイクロ波反応が起こった後、溶液は図2bに見られるように均質な混合物となる。溶液を基礎にするために十分な10%NaOHを攪拌して追加した後、製品は図2cに示すように溶液から急速に沈殿します。その後、沈殿物を濾過し、乾燥後に
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ディスカッション
α-シアノケトンまたは3-アミノクロトニタイルを1M HClでアリルヒドラジンと組み合わせ、マイクロ波反応器で150°Cに加熱することにより、多数の1-aryl-1 H-ピラゾール-5-アミンを調製した。ほぼすべての化合物は10〜15分で合成され、最も遅い基板は14を加熱する35分を必要とする。溶媒としての水の使用は、溶液の迅速な加熱を可能にし、有害な有機溶媒の使用を最小限に抑えます。
マイクロ波原子炉では、より高い温度と圧力を確実に実現できますが、安全上の問題として10気圧以下の動作圧力を維持するために、反応混合物を150°Cに加熱しただけです。より高い温度は反応時間を減らすことが期待され、多くの商業マイクロ波反応器は、より高い圧力を扱うことができます。しかし、私たちの経験では、原子炉容器の故障は15バール以上の圧力ではるかに頻繁になり、一部の有機反応物はより高い温度で分解されます。
一部の基板は1M HClで限られた溶解性を示したが、反応が進行するにつれて可...
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開示事項
著者は何も開示していない。
謝辞
この研究はビルとリンダ・フロスト基金によって支援されました。
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材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| 2-5mLマイクロ波バイアルセット | ケムグラス | CG-4920-01 | セットには、適切な攪拌子と20mmのアルミニウムシールが含まれています |
| Biotage Initiator+ マイクロ波 | Biotage | 356007 | クリンパーとデキャッパーツールが含まれています。 |
| ソニケーターケン | ダル | 超音波洗浄機GB-928 | |
| ガラス製品オーブン | クインシーラボ | 20GC | |
| 4-フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩 | フィッシャー | AC119590100 | |
| 3-アミノクロトニトリル | フィッシャー | AC152451000 | |
| CDCl3 | ブリッジラボDLM-7-100 | 99.8%D | |
| 塩酸、濃縮 | フィ | ッシャーA144SI-212 | 1 M HCl溶液の調製に使用 |
| 水酸化ナトリウムペレット | フィ | ッシャーS318-100 | 10%NaOH溶液の調製に使用 |
参考文献
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