プロトコルは、循環死後の寄付の大型動物(ブタ)モデルとそれに続く胸腹部正常熱局所灌流を説明し、心臓移植の臨床シナリオを厳密にシミュレートし、治療研究と戦略を促進する可能性があります。
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方法論記事
心臓評価のための循環死後の献血と正常母性局所灌流の大型動物モデル
* These authors contributed equally
この記事について
サマリー
要約
長年にわたる心臓移植の需要の増加は、臓器提供者プールを拡大するための循環器死後の寄付(DCD)への関心を高めています。しかしながら、DCDプロセスは、温虚血の必然的な期間による心臓組織損傷のリスクと関連している。正常母性局所灌流(NRP)は、 in situ 臓器評価を可能にし、実行可能であると判断された心臓の調達を可能にします。ここでは、DCDの臨床的に関連する大型動物モデルとそれに続くNRPについて説明します。循環死は、機械的換気を止めることによって麻酔をかけられたブタにおいて確立される。事前設定された温虚血期間の後、体外式膜型人工肺(ECMO)が少なくとも30分間続くNRP期間に使用されます。この再灌流期間中、このモデルは、最初の心臓評価のために様々な心筋生検および血液サンプルの収集を可能にする。NRPが離乳すると、臓器調達の前に、心機能と代謝の生化学的、血行動態、および心エコー検査の評価を実行できます。このプロトコルは、心臓移植におけるDCDおよびNRPについて以前に説明した臨床シナリオを厳密にシミュレートし、虚血再灌流障害を減らし、心機能の維持と回復を促進することを目的とした研究を促進する可能性があります。
概要
北米では毎年30万人以上が心不全(HF)で亡くなっています。心臓移植は、末期疾患1のこれらの患者の一部にとって唯一の治療選択肢であり続けています。歴史的に、心臓移植の唯一の供給源は、神経学的死亡決定(NDD)後に得られたドナー心臓でしたが、それでも、移植に十分であったのは約40%にすぎませんでした2。患者の15%から20%が心臓提供を待っている間に死亡し、ドナーの心臓の不足が、利用可能な心臓と必要な心臓との間に不一致を生み出す理由の1つです2。臓器提供者プールを増やすために、重要な考慮事項の1つは、循環死(DCD)3後に提供された心臓の使用です。これらの臓器は、血液循環の停止後に常に保護されていない(暖かい)虚血の期間に服従し、不可逆的な損傷を受ける可能性があるため、DCD心臓の使用に消極的です。優れた早期転帰を伴うDCD心臓移植の成功の報告は存在しますが4,5、これらの心臓が使用可能かどうかを判断し、移植後のパフォーマンスを潜在的に予測するために、検証済みの評価方法を開発する必要があります6,7。DCD心臓の虚血期間を制限し、保管および輸送中にそれらを継続的に監視するために、ex situ心臓灌流システムが開発されました8。しかし、この技術は灌流装置を備えた複雑な機械に依存しており、調達した臓器が移植に適しているという保証はなく、初期費用が高い。正常熱局所灌流(NRP)に基づくDCD心臓移植の新しいプロトコルがMesserらによって提案されました3。この技術は、心臓がまだドナーにあり、脳循環を除外している間に心筋灌流を回復することを含みます。調達前のその場での機能評価が可能3.
大型動物モデルを使用する場合、ブタの心臓は、人間の心臓との解剖学的類似性を考慮して、心臓外科研究を行うための好ましいプラットフォームの1つです。ただし、このモデルを使用する際には、ブタの心臓のいくつかの重要な要素を考慮する必要があります。例えば、ブタの心臓組織は非常に壊れやすく砕けやすく、特に肺動脈および右心房9において裂け目を起こしやすい。考慮すべきもう一つの重要な要素は、ブタの心臓は虚血に非常に敏感であり、不整脈を起こしやすいため、実験前にすべての動物に抗不整脈薬を日常的に投与する必要があることです。それにもかかわらず、それは依然として心臓移植における急性虚血の研究のための適切なモデルと考えられています9。
この原稿は、心臓移植の臨床シナリオを厳密にシミュレートし、新しい治療研究とトランスレーショナル研究の戦略を促進する可能性のある、循環死後の提供とそれに続く胸腹部正常熱局所灌流の大型動物(ブタ)モデルについて説明しています。
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プロトコル
モントリオール大学病院センター(CRCHUM)の施設動物管理および使用委員会は、すべての実験プロトコルを承認し、動物は実験動物の管理と使用のためのガイドに従って扱われました。このプロトコルでは、体重50〜60 kgの生後3〜4か月の大型白人雄または雌豚を使用しました。動物の大きさは、研究者の実験目標によって異なります。
1.動物の準備と麻酔薬の誘導
- アトロピン(0.04 mg / kg)、ミダゾラム(0.3 mg / kg)、およびケタミン(20 mg / kg)の筋肉内注射を使用して動物を処方します。.麻酔の導入と維持のためにフェイスマスクを使用して、3 L / min O2で1%-3%の末端潮汐濃度でイソフルランを投与します。.
- 弛緩した顎の緊張と、つま先のつまみ反応を使用して痛みがないことをテストして、適切な麻酔を確認します。動物が背側褥瘡位置に置かれ、温暖化毛布を使用して正常温熱療法に維持されていることを確認してください。
- 麻酔の妥当性を確認した後、 10に記載されているように6.5〜8 mmの気管内チューブを使用して口腔気管挿管を行います。
- 継続的に監視するために、酸素飽和度モニターを動物の耳または下唇に置きます。換気を5 cm H 2 Oの正の呼気終末圧(PEEP)、15 cm H 2 Oのピーク吸気圧(PIP)、0.5の吸気酸素(FIO 2)の一部、および呼吸数(RR)15呼吸/分に調整し、6〜8 mL / kgの一回換気量(TV)に達し、通常の分圧はO 2とCO2です。RRを調整して、潮汐終末CO2レベルを35〜45mmHgに維持します。
- 20Gカテーテルを使用して耳静脈 を介して 末梢静脈内アクセスを取得します。通常の生理食塩水(0.9%NaCl)の維持注入を開始し、不整脈を防ぐために静脈内ボーラスとして2 gの硫酸マグネシウム(MgSO4)を投与します。
- 胸部と鼠径部を適切に剃り、こすり洗いして手術部位を準備します。クロルヘキシジンを使用して鼠径部と首を消毒し、静脈と動脈のアクセスを提供しながら適切にドレープします。
- 焼灼電極パッドを動物の背中に置きます。中心静脈へのアクセスを容易にするために、動物をトレンデレンブルグの位置に置きます。
- 超音波を使用して右頸静脈を見つけます。針を使用して見つけたら、血液が見え、針が超音波の静脈に見えるまで、45°の角度で皮膚に入ります。
- ガイドワイヤーを針に入れ、ガイドワイヤーの上に7Fr経皮的中心静脈シースイントロデューサーを挿入します。
- シースイントロデューサーを所定の位置に保ちながらガイドワイヤーを取り外し、Swans-Gansカテーテルを挿入して、心拍出量測定と右心カテーテル挿入を確実にします。
注:右頸静脈の代わりに左頸静脈を使用できます。アクセスできない場合は、正中胸骨切開術後に鞘を内頸静脈(左または右)に直接挿入します。その場合は、必ず静脈を解剖してください。 - 同じ技術を使用して、中心静脈カテーテル(例えば、二重内腔)を左頸静脈に挿入します。
- ステップ1.7で説明されているセルディンガー法を使用して、別の7Fr経皮的中心静脈シースイントロデューサーを右大腿静脈に挿入します。右心室(RV)へのコンダクタンスカテーテルの導入のために、1.10に。これは、エコーガイダンスを使用して経皮的に、または正中胸骨切開後に行うことができます。
- 挿管および操作後10分間の安定期間を確保してから、肺および全身圧、心拍出量、RVおよびLV圧力-体積ループ、経胸壁心エコー検査などのベースライン血行動態および心機能パラメーターを測定します。.
2.外科的アクセスの確立
- 焼灼ペンを使用して、頸部中央部から剣状突起まで正中線切開を行います。その後、電気焼灼を使用して正中線に沿って皮下脂肪を層ごとに分割し、胸骨周囲に到達します。
- 胸骨ノッチの周りを切り取り、指を使って胸骨の下から軟組織を引っ込めて掃きます。骨のこぎりで胸骨を開き、胸骨の上部の下の静脈に注意しながら、胸骨が完全に分割されていることを確認します。胸骨を焼灼するか、骨ワックスを塗布して、適切な止血を確保します。.
- 電気焼灼を使用して、胸腺を心膜から持ち上げて解剖して取り除きます。出血を防ぐために、大動脈と上大静脈(SVC)から胸腺に供給する血管を焼灼します。
- 心膜を焼灼で慎重に切り開きます。心臓への傷害を避けるために、切断しながら心膜の下に指を挿入します。
- 全身抗凝固を達成するためにヘパリンIVの300単位/ kgを投与する。テストが利用可能な場合は、活性化凝固時間(ACT)˃300秒を確認してください。
3.延命療法の中止と死亡宣告
- 3 mg / kgのプロポフォールIVのボーラスを投与し、機械的換気を停止し、気管内チューブを外します。.
注:このステップは、ノーマザーミック局所灌流を開始するための「生命維持の撤回」に対応します。安楽死の条件については、セクション8を参照してください。 - 動脈圧と末梢O2 飽和度を監視します。収縮期血圧が50mmHg<ときに機能的温虚血時間を開始する。
- 収縮期(または心室細動)があり、動脈拍動がない場合に循環停止を確立する。循環停止が確立されてから5分の最小観察段階(スタンドオフ期間)を開始し、その後動物の死を宣言します。
4.胸腹部正常温局所灌流の配置
- 焼灼を使用して、大動脈肺腔を慎重に解剖します。RV流出路を下方に、肺動脈を左に、大動脈を右に引っ込めて、後者への直接の病変を避けます。このステップで必要に応じてアシスタントの助けを得てください。
- 大動脈上血管を解剖して結紮し、脳灌流を回避および排除します。または、血管に大きなクロスクランプを適用します。
- 2つの18Gカテーテルを頸動脈の両側の咬合の遠位に挿入して、脳への潜在的な血流を評価します。実験全体を通して血液を採取して測定し、NRP回路 を介して 再注入します。
- メッツェンバウムと直角鉗子を使用して、SVCと内動脈の間、およびIVCと心膜の間を繊細に解剖します。臍帯テープまたは単純な0シルク縫合糸を使用してSVCとIVCを囲み、止血帯で固定します。
- 3-0縫合糸を使用して、遠位上行大動脈外膜に2つの同心円状の巾着縫合糸を配置します。全層縫合糸は避けてください。右心房(RA)に巾着縫合糸を置きます。止血帯ですべての縫合糸を固定します。
- 研究者および実験のニーズに応じてNRPシステムをセットアップし、プライミングします。このプロトコルでは、500 mgのソルメドロール、200 mLの8.4%重炭酸ナトリウム(NaOH)、300単位/ kgのヘパリン、および2 gのMgSO4を含む2 Lのクリスタロイド溶液でプライミングされた遠心ポンプを備えたECMO回路を使用します。
注:ここで使用されるセットアップは、心臓外科部門で施設の灌流医が使用するセットアップと似ています。 - 17〜21Fの動脈カニューレを使用して、大動脈をカニューレ挿入し、巾着縫合糸を保持している止血帯を締めてカニューレを所定の位置に固定します。
注:または、セルディンガー技術を使用して体外式膜型人工肺(ECMO)カニューレを挿入し、失血を最小限に抑えます。別の方法は、標準的なバイパス動脈カニューレを使用することからなる。次に、大動脈カニューレは、3 / 8-3 / 8コネクタを使用してNRP回路の動脈線に接続されます。空気塞栓症を避けるために、完全な脱気を確実にしてください。 - RAの巾着紐の中央に5mmの切開を作成し、直角やスナップなどの小さな角度の器具を使用して拡張します。過度の出血を避けるために切開部を指で覆います。
- 2段静脈カニューレを使用してRAをカニューレ挿入し、止血帯を使用して巾着糸を締めてカニューレを所定の位置に固定します。
- 1 / 2-3 / 8コネクタを使用してカニューレをNRP回路の静脈ラインに接続し、システム内のエアロックを回避するために完全な脱気を確実にします。
- 死亡宣言からNRPの開始までの間に最低15分が経過し、臨床診療の準備、ドレープ、心臓へのアクセスに必要な時間が含まれていることを確認してください。
- 機能性温虚血時間の開始から15分後にNRPを開始する。手順を通して正常体温を維持します。流量を徐々に調整して、2.5 L/min/m2の灌流指数に達します。FIO2 を50%、テレビを6mL / kgにして機械的換気を再開します。
注: これらの設定は、実験計画に従って変更してください。 - 10 μg / kg /分のドーパミンと4単位/分のバソプレシンIVを連続的に注入します。最初の灌流中にエピネフリンとノルエピネフリンを使用し、必要に応じて滴定して、動脈圧を50mmHg以上に維持しながら圧力調節を支援します。.
5.再灌流の維持と離乳目標
- NRPのために離乳を試みる前に、心臓を30分間再灌流します。離乳が失敗した場合は、NRPでサポートするためにさらに15分間の再灌流を実行してから、合計最大再灌流時間180分で離乳を再試行します。
- 離乳が成功したら心臓評価に進みます。この時間が経過しても離乳が達成されない場合は、実験を中止し、問題を報告してください。
注:これは、各研究者の目的に適合させる必要があります。 - NRP離乳基準を評価し、 表1に詳述されているようにすべての基準が満たされていることを確認します。
6.心臓回復評価
- 圧力-体積(PV)ループ分析を生成して、心臓収縮性を測定します。コンダクタンスカテーテルにより、LV-PV関係の連続測定が可能です。
- 定常状態の記録を取得して、ボリューム依存のパラメータ、ストロークワーク、および発生した圧力を生成し、アンビリカルテープでIVCをオクルージョンしてボリュームに依存しないパラメータ、つまりプリロード可能なリクルート可能なストロークワークを生成します。
- 実験の最初に導入したSwans-Gansカテーテルを使用して、中心静脈圧、肺動脈圧、心拍出量、RV圧、および肺毛細血管ウェッジ圧を測定します。
- 標準的な経食道プローブと心臓に直接配置された経胸壁プローブを使用した心エコー検査による心機能の分析。
- 分析のために動脈血と静脈血のサンプルを収集することにより、代謝評価を実行します。冠状動脈洞から直接採血して、心臓の代謝機能を具体的に評価します。血液ガスと乳酸レベルを分析します。
- さらに、必要に応じてRVおよびLVから心筋生検を収集します。関心のある他の移植可能な臓器(肺、肝臓、腎臓など)からサンプルを取得します 研究者の目的に応じて。
7.NRP除去と心臓評価
- 離乳基準が満たされたら、NRPを停止します。RAからカニューレを取り外し、巾着縫合糸をすばやく締めて失血を最小限に抑えます。縫合糸を結び目で固定し、同じ手順に従って大動脈カニューレを取り外します。
- 手順6.1の説明に従って、NRPが停止した後、30分ごとに2時間心機能を評価します。.を 6.4 に変更します。
8. テストの終了
- 2時間後、16Gまたは18Gの心筋麻痺カテーテルを上行大動脈に配置します。カニューレをNRP回路に接続します。
- その後、IVCを切開して右心腔を減圧し、焼灼を使用して左心房を切開して左空洞を減圧します。
- カニューレ挿入後に上行大動脈をクランプし、4°Cのデルニド心筋麻痺液1.5Lを心臓に投与する。灌流圧力が50mmHgであることを確認してください。
- 機械的換気を停止し、冷却のために心筋麻痺の開始後に胸腔内にアイススラッシュ(0.9%NaCl)を置く。心筋麻痺の注入が完了したら、従来の方法で心臓切除術を進めます。
- 収集した心臓を使用して、評価と評価のために広範な心筋生検を取得します。他の臓器(肺、肝臓、腎臓など)から他の生検を行う 研究者の実験デザインと目的に応じて
注: 図 1は、示されているプロトコル手順の概要を示し、 表1 は、この研究で使用されるパラメーターと基準の定義を示しています。
図1:実験プロトコルの概略図。略語: NRP = ノルマザーミック地域灌流。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。
| 定義/基準 | |
| 機能性温虚血期間 | 収縮期血圧が50 mmHg<ときに始まり、NRPが開始されたときに終わる期間。このプロトコルでは、この期間は15分です |
| 循環停止 | 心臓が収縮期または心室細動にあるときに確立されます |
| スタンドオフ期間 | 循環停止で始まり、死亡宣言で終わる期間。このプロトコルでは、この期間は5分です |
| NRPの離乳に成功 | 変力剤および昇圧剤の最小使用 |
| 信頼> 2.2リットル/分/メートル2 | |
| 地図 > 55 mmHg | |
| ラップ < 15 mmHg | |
| PCWP < 15 mmHg | |
| 通常のLVおよびRV機能 |
表1:このプロトコルで使用されるパラメータと基準の代表的な定義。 略語:CI =心臓指数;MAP =平均動脈圧;NRP = ノルマザーム局所灌流;PCWP =肺毛細血管ウェッジ圧;RAP =右心房圧。
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結果
この前臨床モデルは、私たちの施設で複数の実験に成功裏に使用されています。まず、最初にNRPを再灌流したDCD心臓は、冷蔵保存で保存された従来の拍動心臓提供と比較して、移植後の機能回復が類似していることを示しました。さらに、このプロトコルを使用して、NRP後の心臓機能評価が移植後の回復を予測することを示しました。最後に、循環停止後の脳灌流と肺温存に対するNRPの影響についても研究しました。
図2 は、肺動脈カテーテルを用いて測定されたベースライン時およびその後のDCDおよびNRPの心機能の代表的な結果を示す。ここでは、DCD後に心機能の大幅な低下があることがわかります。しかし、これらの臓器は、従来の移植心臓と比較して、移植後の同様の機能回復を示しました(心臓の鼓動提供とそれに続く冷蔵)。 図3 は、大動脈上血管をクランプした状態でのNRP中の脳酸素濃度計の測定値を示しています。測定により、適切な脳灌流がないことが確認されます。最後に、
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ディスカッション
この原稿は、循環死(DCD)後の大型動物モデル提供とそれに続く胸腹部正常熱局所灌流について説明しています。この実験では、心臓はECMO回路から引き離される前に、最小30分、最大3時間再灌流されます。その後、心臓は2時間自力で機能し、短期的に貴重な心臓評価が可能になります。したがって、このプロトコルの主な制限は、短期間のフォローアップです。ただし、長期的な評価はリソースを大量に消費し、コストがかかります。この手順は急性虚血再灌流障害に焦点を当てており、ドナー内のドナー心臓の心機能を評価し、臓器を移植できるかどうかを確認するための信頼できる方法です。また、心機能の回復を改善する可能性のある新しい薬理学的および非薬理学的介入を調査するために使用できる適切な前臨床モデルであり、以前は小動物モデルでのみ検証されています11,12,13,14,15,16。
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開示事項
著者は開示するものは何もありません。
謝辞
メラニー・ボリー、キャロライン・ランドリー、ヘンリー・アセロス、アーメド・メナウアの貴重な支援に感謝します。
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材料
| 名前 | 会社 | カタログ番号 | コメント |
|---|---|---|---|
| アミオダロン | 機関で利用可能なように | ||
| Angiocath 20G | BD | 381704 | |
| アトロピン 0.4 mg/mL | 機関で利用可能なように | ||
| Biomedicus 遠心ポンプ | Medtronic | ||
| Cardioplegia Solution (Del Nido) | 社内製 | 別のソリューションは、の裁量で使用することができます研究者 | |
| 焼灼ペンシル | Covidien | E2515H | |
| 中心静脈カテーテル ダブルルーメン | クックメディカル | C-UDLM-501J-LSC | |
| 中心静脈シース イントロデューサー 7 Fr | |||
| コンダクタンス カテーテル | |||
| CPB パック | メドトロニック | ||
| DLP 大動脈根カニューレ | メドトロニック | 12218 | |
| DLP 二段静脈カニューレ (29 または 37 F) | Medtronic | ||
| Dobutamine | 施設で利用可能な | ||
| パミン | 施設で利用可能なもの | ||
| Electrode Polyhesive | Covidien | E7507 | |
| EOPA 動脈カニューレ (17 または 21 F) | |||
| エピネフリン | 施設で利用可能なもの | ||
| O2フェイスマスク | 施設で利用可能なもの | ||
| 手袋、ニトリル、ミディアムフィ | ッシャー | 27-058-52 | |
| ヘパリン 1000 IU/mL | 施設で利用可能なもの | ||
| 吸入イソフラン | 施設の動物施設によって提供される | ||
| ジェルコ 16 または 18 G カテーテル | |||
| ケタミン 50 mL バイアル (100 mg/mL) | カナダ保健省 | の承認が必要です | |
| リドカイン/キシロカイン 1% | 施設で入手可能なもの | ||
| 硫酸マグネシウム 5 g/10 mL | 施設で入手可能なもの | ||
| バイアル (5 mg/mL) | 保健省 | の承認が必要です | |
| MPS Quest配送使い捨てパック | Quest Medical | 5001102-AS | |
| ノルエピネフリン | 施設内で入手可能なもの | ||
| 通常の生理食塩水(NaCl 0.9%) 1Lバッグ | バクスター | JB1324 | |
| ピペットチップ 1mL | フィッシャーブランド | 02-707-405 | |
| プロポフォール 1mg/mL | 施設 | ||
| ロクロニウム | 施設で利用可能なもの | ||
| Set Admin Prim NF PB W / Checkvalve | Smith Medical | 21-0442-25 | |
| 重炭酸ナトリウム(NaOH) 8.4% | 施設で利用可能なもの | ||
| Sofsil 0 ワックスコーティング | Covidien | S316 | |
| Solumedrol 500 mg / 5 mL | 施設 | ||
| で利用可能なものサクションチップ | Covidien | 8888501023 | |
| サクションチューブ 1/4'' x 120'' | Med-RX | 70-8120 | |
| 縫合糸 3.0 Prolene Blu M SH | Ethicon | 8523H | |
| 縫合糸 5.0 Prolene BB | Ethicon | 8580H | |
| 縫合糸 Prolene Blum 4-0 SH 36 | Ethicon | 8521H | |
| 縫合 BB 4.0 Prolene | Ethicon | 8881H | |
| 気管チューブ、6.5 mm | Mallinckrodt | 86449 | |
| Vasopressin | 施設で利用可能なもの |
参考文献
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