大うつ病性障害のバイオマーカー駆動型個別化治療のための閉ループ神経刺激

サマリー

高症状状態の患者特異的神経バイオマーカーによって引き起こされる脳深部刺激療法は、継続的な開ループ刺激と比較して、大うつ病性障害の症状をよりよく制御する可能性があります。このプロトコルは、患者特異的神経バイオマーカーを同定し、同定されたバイオマーカーに基づいて治療刺激の送達を制御するためのワークフローを提供する。

要約

脳深部刺激療法は、治療上の利益を得るために標的脳領域に電気刺激を投与することを含む。大うつ病性障害(MDD)の文脈では、これまでのほとんどの研究は、継続的または開ループ刺激を実施しており、有望ではあるがまちまちの結果をもたらしている。これらの混合結果に寄与する1つの要因は、刺激が適用されたときに起因する可能性があります。個別化された応答性の高い方法で高症状状態に特有の刺激投与は、継続的な刺激と比較して症状を軽減するのにより効果的であり、慣れに関連する治療効果の低下を回避する可能性があります。.さらに、1日当たりの刺激の総持続時間が短いことは、デバイスのエネルギー消費を低減するのに有利である。このプロトコルは、慢性的に埋め込まれた神経刺激装置を使用して、治療難治性MDDの個人に対して閉ループ刺激を達成する実験ワークフローを説明しています。このパラダイムは、高い症状の状態に関連する患者固有の神経バイオマーカーを決定し、この症状状態の読み出しによって刺激がトリガーされるようにデバイス検出器をプログラミングすることにかかっています。説明されている手順には、患者の症状レポートと同時に神経記録を取得する方法、状態空間モデルアプローチでこれらのデータを使用して低症状状態と高症状状態、および対応する神経機能を区別する方法、およびその後、閉ループ刺激療法を提供するようにデバイスをプログラムおよび調整する方法が含まれます。

概要

大うつ病性障害(MDD)は、ネットワークレベルの異常な活動と接続性を特徴とする神経精神疾患です¹。この病気は、個人によって異なり、時間とともに変動し、さまざまな神経回路に起因する可能性のあるさまざまな症状を示します^2,3。MDD患者の約30%は標準治療に難治性であり⁴、新しいアプローチの必要性を強調しています。

脳深部刺激療法(DBS)は、活動を調節することを目的として脳の標的領域に電流が供給される神経調節の一形態である。MDDの治療のためのDBSは、一部のアプリケーションでは非常に成功していますが^5,6、^より大規模な研究では複製にも失敗しています^7,8。引用された研究はすべて開ループ刺激9を採用し^{ており、推定}治療刺激の送達は固定パラメータで連続的でした。対照的に、閉ループ刺激は、症状状態¹⁰に関連するプログラムされたバイオマーカーまたは神経活動パターンに基づいて刺激を提供する。閉ループ刺激には、応答性刺激と適応刺激の2つの主要な実装があります¹¹。応答性刺激は、プログラムされた基準が満たされたときに、一定のパラメータ(周波数、振幅、パルス幅など)で刺激のバーストを提供します。適応刺激では、刺激パラメータは、複数の固定点または自動化された連続調整を有することができるアルゴリズムに従って、測定されたバイオマーカーの関数として動的に変化する。刺激は、適応刺激を用いて連続的または断続的であり得る。適応刺激は、パーキンソン病の症状を制御する上で開ループ刺激よりも優れた有効性を示しています¹²。てんかん¹³に対する応答性神経刺激は食品医薬品局(FDA)の承認を受けていますが、MDD¹⁴に対する応答性刺激、トゥレット症候群15および本態性振戦¹⁶に対する適応刺激の初期の調査でも治療上の利益が示されています。

閉ループ刺激を実装するには、生理学的信号を選択して追跡し、刺激をいつ送達すべきかを通知する必要があります。このフィードバックは、開ループ刺激と閉ループ刺激の主な違いであり、バイオマーカーを選択することによって実現されます。このプロトコルは、所与の個人が経験する症状の星座に従って個別化されたバイオマーカーを決定するための手順を提供する。患者全体の将来のメタアナリシスは、個人間で共通のバイオマーカーがあるかどうか、またはMDD症状と基礎となる回路の不均一な提示が個別化されたアプローチを必要とするかどうかを明らかにします^17,18。神経活動の感知と電気刺激の送達の両方が可能なDBSデバイスを使用することで、このバイオマーカーの発見とその後の閉ループ神経調節の実装の両方が可能になります。このアプローチは、神経活動と特定の症状状態との間の密接な時間的関係を前提としており、すべての適応症または症状に適用できるとは限りません。

パーキンソン病や本態性振戦などの適応症には、末梢センサーを使用して測定できる症状(振戦、硬直など)がありますが、MDDの症状は通常、患者によって報告されるか、標準化された質問と観察を使用して臨床医によって評価されます。パーソナライズされたバイオマーカーを計算するのに十分なデータを収集するという文脈では、臨床医の評価は実用的ではないため、評価尺度による症状の患者報告が使用されます。このような尺度には、うつ病(VAS-D)、不安(VAS-A)、およびエネルギー(VAS-E)¹⁹の視覚的アナログ尺度、およびハミルトンうつ病評価尺度(HAMD-6)²⁰の6つの質問形式が含まれます。神経活動の同時記録とこれらの自己報告症状評価の完了は、高症状状態に関連する、または高症状状態を予測する神経信号のスペクトル特徴間の関係を調べるために使用できるペアデータセットを提供します。

状態空間モデリングなどの計算アプローチを使用して、症状状態と神経機能の関係を明らかにすることができます。グラフ理論的方法は、測定²²間の時間的近接性を明示的にモデル化することによって、異なる時間スケールにわたる状態の発見を可能にするので、状態空間²¹を特徴付けるのに魅力的である。症状状態空間モデルは、患者の症状の共通の表現型が存在する期間を特定し、患者のうつ病の特定の次元に対する評価が環境または状況に基づいて異なる症状のサブ状態を特定することができる。閉ループアプローチは、根底にある脳活動に基づく症状状態の検出に依存しています。機械学習の分類は、2つ以上の症状状態を最もよく区別する脳活動信号から導出された統計的特徴の組み合わせを識別するのに役立つ最後のステップ^です14。この2段階のアプローチは、時間の経過に伴う患者の症状の変動性を説明し、症状変動の体系的なパターンを脳活動に関連付けます。

本プロトコルは、NeuroPace応答性神経刺激システム(RNS)^13,23を利用しています。最適な刺激部位とパラメータを決定する手順は、このプロトコルの範囲外です。ただし、閉ループ神経刺激を設計する際には、特定のデバイスの刺激能力を考慮することが重要です。このプロトコルで使用されるデバイスの場合、刺激は電流制御され、アノードとカソードの間で供給されます。1つまたは複数の電極接点またはCan(埋め込み型神経刺激装置[INS])を陽極または陰極として選択することができる。刺激周波数(1-333.3 Hz)、振幅(0-12 mA)、パルス幅(フェーズあたり40-1000 μs)、および持続時間(スティムあたり10-5000 ms)はすべて事前にプログラムされています。以前のパラメータは、最大5つの刺激療法に対して独立して設定できます。これらの治療法は、検出基準が満たされ続ける場合、順次提供されます。複数の刺激波形を同時に送達することはできません(例えば、2つの異なる周波数の刺激を同時に送達することはできません)。刺激波形は対称二相方形波であり、変更することはできません。

プロトコル

このプロトコルは、カリフォルニア大学サンフランシスコ校の治験審査委員会によってレビューおよび承認されています。

1.患者の在宅記録のためのデバイスセットアップ

1. デバイス会社の担当者と協力して、埋込みリード線から 2 つずつ、集録用に 4 つの構成済みチャネルを設定します。
   注意: 各チャンネルはバイポーラ録音を記録します。構成されたチャネルは、隣接(例えば、1−2、3−4)またはインターリーブ(例えば、1−3、2−4)の電極接点を使用し得る。10 mm間隔のリード線を埋め込む場合、通常は隣接する接点が使用されます。3.5 mm間隔のリードを埋め込む場合は、隣接接点またはインターリーブ接点が使用されます。これは、解剖学的標的に対する電極インプラント位置の再構成を調べ、信号の振幅を調べることによって決定されます。隣接する接点が低振幅信号を生成する場合は、インターリーブ接点が推奨されます。各連絡先は、モンタージュで一度だけ使用できます。
2. 皮質および/または深度リードを備えたデバイスの移植後、患者が手術から完全に回復したことを確認します(移植技術の詳細については、²⁴ を参照してください)。
3. テレメトリワンドをプログラマー(臨床医タブレット)に接続し、患者にワンドをINSにかざすか、テザリングハットに取り付けてもらいます(カスタムメイドで、デバイスシステムの一部ではありません; 図1を参照)。
4. プログラマを使用して、患者データ管理システム (PDMS; https://pdms.neuropace.com/login.php) にログオンし、正しい患者にナビゲートして、[プログラミング]、[ECoG キャプチャの変更]の順に選択します。ドロップダウン選択を使用して、構成された4つのチャネルのキャプチャウィンドウを最大240秒に設定します。
   メモ: デバイスのサンプリングレートは 250 Hz です。
5. 同じ設定ページで、ドロップダウンの選択を使用して、マグネット予約の スペース を 2 に設定し、他のすべてのトリガータイプを 0 に設定します。これにより、マグネットスワイプによってトリガーされた2つの記録を優先的に保存できます。
   注:スケジュールされたストレージを有効にして、設定された時刻にニューラル録音を自動的に優先せずに保存することもできます。これらの記録は、バイオマーカーの決定には使用されませんが、他の目的に役立つ場合があります。
6. 新しくプログラムされた設定を患者のINSと同期させるには、 レビュー&プログラム ボタンを選択し、提示された表に示されている変更を確認し、 プログラミングの確認 ボタンを選択します。
   注意: 検出 と 刺激 は両方とも 無効に設定する必要があります。

2.患者の在宅記録中の症状収集

1. HAMD-6の各質問に対するVAS-D、VAS-A、VAS-E、および選択回答のスライダーを含む、患者症状レポート(REDCap²⁵など)のWebベースの調査を準備します。調査の開始時刻と完了時刻が記録されていることを確認します。
2. REDCapによって生成された一意のURLを患者に提供して、テキストメッセージまたは電子メール のいずれかで 症状調査にアクセスします

3.在宅症状レポートと神経記録の同時手順

1. リモートモニター(患者のラップトップ)と杖、磁石、および調査を完了するためのデバイス(スマートフォン、タブレット、コンピューターなど)を含む機器をセットアップするように患者に指示します(図1)。ステップ3.2〜3.8は患者によって実行されます。
   注:ほとんどの患者はすぐにこの手順を学びます。デバイスの埋め込み後に患者がまだ入院している間の対面トレーニングセッションは、コンポーネントに慣れるのに役立ちます。患者が帰宅した後、患者が自宅で録音している間のビデオ通話は、有用な復習として役立ちます。
2. リモートモニターの電源を入れ、ワンドを使用してデバイスに問い合わせ、最後の問い合わせ以降に発生した電気コルチコグラフィー(ECoG)の記録をリモートモニターにダウンロードします。
3. INS上で磁石をスワイプして、磁石の記録をトリガーします。
   注意: マグネットスワイプは、スワイプ比の前:後2:1で録音をトリガーします。240秒にプログラムされたECoGキャプチャの場合、これは、スワイプ前の160秒とスワイプ後の80秒のデータが保存されることを意味します。
4. タイマーを開始します。一意の URL を使用して、症状の調査を完了します。
5. 4分が経過した後、または患者が調査を終了した後(どちらか遅い方)、磁石をもう一度INSにスワイプして、別の記録をトリガーします。
6. 少なくとも80秒後、ワンドを使用してデバイスを再度質問し、2つのマグネットスワイプからリモートモニターにデータを転送します。
   注意: INSのオンボードメモリは限られているため(構成^{に応じて最大53}チャネル分のデータ13)、これらのECoG記録をすぐにリモートモニターに転送して、後続の記録で上書きされないようにすることが望ましいです。
7. 手順3.1〜3.6を少なくとも1日2回実行します。
8. 少なくとも1日1回、リモートモニターをイーサネット 経由で インターネットに接続し、リモートモニターで [データの転送 と 同期 ]を選択して、データをクラウドに送信します。

図1:自宅で記録するための患者機器。 リモコン、帽子、磁石、スマートフォンにつながれた杖、REDCap調査。象眼細工の画像は、術前の磁気共鳴画像法(MRI)からの白質ヌル1mm等方性T1配列に重ね合わされた右のOFC(青)および右SGC(オレンジ)の電極インプラント位置を示しています。描かれたコロナスライスは最も深い接触の平面内にあるため、他の接点はこの正確なスライスの中心にない場合があります(電極軌道がコロナ平面にないため)。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

4. 個別化バイオマーカーの決定

1. 自己申告による症状調査回答のデータフレームを作成します(例:JOVE。PR03_Symptoms.pkl)。
2. ECoGアクティビティをMorletウェーブレットのファミリー(40カーネル、12サイクル、1〜120 Hzの対数間隔)と畳み込み、新しいデータフレーム(JOVEなど)を作成することにより、ECoG記録の各チャネルのスペクトルパワープロファイルを計算します。PR03_NeuralPower.pkl)。
3. NeuralPower データフレームの trial_id フィールドを使用して、ECoG 記録を、シンプトンレポートの開始前から 5 分後の 5 分までの時間枠内に発生したシンプトンレポートに関連付けます。
4. 症状の状態を特定する(図2)
   1. Python 3.10 を使用して、 requirements.txt ファイル (補足フォルダー 1) に記載されている要件を新しい環境にインストールします。これは、 pipインストール-r要件を使用して実行できます.txt。
   2. Jupyter ノートブックを使用して JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb (補足フォルダー 1) を開きます。
   3. カーネルが要件.txtがインストールされた環境に設定されていることを確認し、JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb を実行します。
      注: JOVE-Symptom_State_and_Biomarker_Analysis.ipynb は、0 (類似性なし) から 1 (同一) の範囲のコサイン類似度メトリックを使用して、患者調査のスコア間の統計的類似度を計算し、在宅患者症状レポートの考えられるすべてのペアの類似性値を集計して症状状態グラフを作成します。各症状状態のスペクトルパワー特徴は、推測された各症状状態に関連付けられたスペクトルパワープロファイルを集約することによって計算されます。この手順により、各症状状態に関連するスペクトルパワープロファイルの分布が得られます(図3)。
5. 2つ以上の症状状態が特定されるシナリオでは、最も重篤な症状状態と最も重篤でない症状状態に対応するスペクトルパワーの分布が統計的に比較されます。
6. クラスターベースの順列t検定を使用して、重大症状状態のスペクトルパワーが最も重大でない症状状態のスペクトルパワーよりも有意に大きいスペクトル周波数を特定します。症状の状態を区別する連続したスペクトル周波数の範囲は、単一の候補バイオマーカーと見なされます。

図2:症状状態を測定するための方法論的アプローチの概略図、代表的な例からの結果を示す。患者の自己申告による調査が取得され、項目別の症状スコアが0〜1の範囲に正規化されます(暗い色は症状の重症度が低いことを示し、明るい色は症状の重症度が高いことを表します)。(1)完了した各調査は、患者の症状の時間のスナップショットを表し、高次元空間の点(黒)として表されます。(2)症状調査グラフでは、調査レポート間のコサイン類似度(点間の線)を関連付ける時間ポイントをリンクします。(3)グラフコミュニティ検出は、グラフ接続のパターンに基づいて、各時点をコミュニティまたは症状の状態(色付きの点と線)に割り当てます。(4)症状の重症度スコアは、状態の割り当てに従って平均化され、各状態の一般的な症状表現型を提供します。(5)各状態の発生は、ラスタープロットとして経時的に追跡できます(縦線は1つの状態に割り当てられた症状レポートを反映しています)。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

5.デバイス検出器設定のプログラミング

1. プログラマを使用してPDMSにログオンし、正しい患者、プログラミング、および変化検出を選択します。
2. 選択したパーソナライズされたバイオマーカーに基づいて、活性を検出するための正しいチャネルを選択します。
   1. パターンを初めて作成するときは、まず以下に示すものから1つをクリックしてECoGを選択し、そのECoGから選択したチャネルと、強調表示された期間を選択します。
   2. 既存のパターンからパターンを作成する場合は、[ パターン ] をクリックし、[チャネルの変更] ボタンを選択して チャネル を変更します。
3. 「 検出」で、「バンドパス検出器」を意味する 「リズミカルなアクティビティ」を選択します。
4. [ その他のコントロール と ADV 設定] をクリックします。希望する最小周波数と最大周波数を選択します。設定が次のようになっていることを確認します: バンドパス:オン; 行の長さ:オフ; エリア:オフ; 反転ロジック: 反転しません。
5. 検出器 の最小振幅 と 最小持続時間を プログラムします。最小振幅0.8%、最小持続時間0.64秒から開始します( バンドパスしきい値 5、 検出解析ウィンドウサイズ 1280msに相当)。
   注意: 最小 振幅は、検出されたアクティビティが超える必要がある合計信号振幅のパーセンテージです。このしきい値を超える振幅のみを検出に使用できます。 最小持続時間は 、高振幅信号を維持する必要がある時間です。これは、固定期間の時間ビンの数として追跡されます。具体的には、y 128 ms の時間ビンの x は、テクニカル パラメータに表示されるように、x は バンドパスしきい値 、y は [検出解析ウィンドウ サイズ/128]) を満たす必要があります。エピソード(つまり、検出器のトリガー)は、後続のトリガーが発生する前に終了する必要があります。一部の設定は機密性が高すぎて、1つのエピソードに無期限にとどまり、後続のトリガーが妨げられる場合があります。
6. すべての検出器設定を選択したら、[ 完了] をクリックしてすべてのプログラミングウィンドウを閉じます。
   注:複数の検出器をプログラムできます。検出は、これらの検出器間のAND/ORロジックに基づいてトリガーできます。1 つの検出器から始めて動作を理解してから、2 つ目の検出器を導入します。
7. 杖を患者のINSの上に置いた状態で、[ レビュー&プログラム ]を選択し、確認メッセージをクリックしてこの検出器設定を初期化します。

6.滴定装置検出器の設定

1. デバイス検出器をプログラムでプログラムしてデバイスで初期化した後、テスト記録を実行して、目的のトリガー周波数を達成するために検出器の感度を調整する必要があるかどうかを評価します。これは、 ライブECoG または質問レポートを使用して実現できます。検出器の感度の調整は、患者の症状報告、副作用、および結果に基づいて経験的に決定されます。これらの調整は、治療の過程を通して必要になることがあります。1日あたり30分の刺激を控えめな出発点として使用して、バッテリー寿命を維持しながら臨床効果を評価することができます。
2. ライブ ECoG
   1. ワンドを患者のINSの上に置いた状態で、プログラマーの ライブECOGを選択します 。
   2. ライブ録画中に、録画中に発生した検出の数をカウントします。これにより、検出器がトリガーされる頻度が示されます。
      注:一部の検出器、特に低周波数に設定された検出器(たとえば、睡眠中や眠気の期間中によりアクティブ)は状態に依存する場合があります。したがって、ライブ録音には、検出器がトリガーされる頻度を推定するための制限があります。ライブ録音は、電磁干渉(ラインノイズなど)やワンドの位置不良にも悩まされる可能性があります。
3. 取調べ報告書
   1. 検出器を設定してから数分から数時間後に、ワンドを患者のINSの上に置き、デバイスに問い合わせます。
   2. PDMS で、[ アクティビティ] に移動し、[ イベント リスト] を選択して、記録時から [ 初期問い合わせ ] をクリックします。下部の表には、すべての検出イベントの一覧と時間が表示されます。このドキュメントはPDF形式でエクスポートし、定量化のために解析することができます。
4. 記録された単位時間あたりの検出数と必要な刺激密度に基づいて、必要に応じて検出器の持続時間と振幅パラメータを調整します。各変更セットの後に必ず [レビュー&プログラム ]をクリックして、患者のINSでこれらを初期化してください。

7.デバイスの刺激設定のプログラミング

1. プログラマを使用してPDMSにログオンし、正しい患者、 プログラミング、 および刺激の変更を選択します。
2. 目的のリード接点またはCan(INS)をアノードおよびカソードとして選択します。目的の刺激電流、パルス幅、持続時間、および周波数を選択します。
   注:最大5つの刺激療法をプログラムできます。各治療法は、同じまたは異なるようにプログラムすることができる刺激の2つのバーストを含む。所与の検出器トリガーは、エピソードの持続期間に応じて、刺激療法の数を可変にすることができる。両方のバーストが同じパラメータを持つ プログラム療法1のみで、検出器がトリガーされるたびに一貫した刺激持続時間が供給されます。この構成では、検出器がトリガーされたときに供給される刺激の合計時間は、スティ ム1バースト 1と スティム1バースト2の合計になります。複数の治療法がプログラムされ、提供される場合、特定のエピソード中に最大5つの治療法を提供できます。エピソードを終了し、後続の刺激を配信するには、新しいエピソードをトリガーする必要があります。
3. 1日あたりに供給される刺激の総量を制限する場合は、[ 1日あたりの 治療制限]と [治療制限のリセット時間]の値を選択します。
   注意: 治療制限リセットタイムゾーン は、患者のプライマリセンターに設定されています。患者が転居した場合、これは患者の自宅のタイムゾーンとは異なる場合があります。
4. 具体的には、一晩の刺激が望まない場合は、検出器がリセット時間と患者の就寝時間の間の治療限界を達成するように、 1日あたりの治療制限 と 治療限界リセット時間を設定します。
5. 杖を患者のINSの上に置いた状態で、 レビュー&プログラム を選択し、確認メッセージをクリックして刺激設定を初期化します。

結果

ここで収集および提示されたデータは、右眼窩前頭皮質(OFC)および右属帯状皮質(SGC)に4チャネルリードが埋め込まれた単一の患者からのものです(図1)。OFCには、内側と側面の両方をターゲットにするために、中心から中心ピッチが10 mmのリードが使用され、SGCには、より空間的に集中したカバレッジを実現するために3.5 mmピッチのリードが使用されました。4つのバイポーラ記録チャネルは、隣接する接点を使用してプログラムされました:OFC1-OFC2、OFC3-OFC4、SGC1-SGC2、およびSGC3-SGC4。これらの接点は、信号が記録されている場所の解釈を支援するために選択され、ECoG振幅はスペクトルパワーを分解するのに十分でした。手術からの回復後、患者は慢性的に埋め込まれた神経刺激装置で自宅でのECoG記録をトリガーし、同時にREDCap を介して 症状調査レポートを完成させました(図1)、症状の複数の側面を評価しました。数週間にわたって、これにより、明確な症状状態をマッピングするのに十分...

ディスカッション

脳深部刺激療法は、パーキンソン病、本態性振戦、ジストニア、てんかんの確立された治療法となっており、他の多くの神経精神医学的状態において活発に研究されている26,27,28,29。DBSの大部分は、刺激が連続的に供給される開ループモードで供給されます。本質的に発作性の症状の場合、継続的な刺激は望ましくない副作用を引き起こしたり、治療効果を低下させたりする可能性があります³⁰。治療的刺激は、うつ病の症状が治まるにつれて気分を改善することがよくありますが、継続的な刺激に関連すると見なされる軽躁病のエピソードが報告されています³¹。連続刺激時の不眠症も報告されている³¹。したがって、治療の提供が症状の発生と一致する閉ループ刺激は、より大きな臨床的利益...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
深さ	リード ニューロペース	DL-330-3.5	30 cm、接触間隔 3.5 mm
深さリード	ニューロペース	DL-330-10	長さ 30 cm、接触間隔 10 mm
深さリード	ニューロペース	DL-344-3.5	長さ 44 cm、接触間隔 3.5 mm
リード	ニューロペース	DL-344-10	長さ 44 cm、接触間隔 10 mm
ベルクロ付き帽子	自己組織化	NA	オプションの
Jupyterノートブック	プロジェクトJupyterNA
マグネット	Neuropace	M-01
	プログラマーNeuropace	PGM-300	医タブレット
Python 3.10PythonNA
リモート	モニターNeuropace5000		患者ラップトップ
レスポンシブニューロスティミュレーションシステム(RNS)	ニューロペース	RNS-320
ワンド	ニューロペース	W-02