方法論記事

高品質ウィスパリングギャラリーモードマイクロバブル共振器の作製

DOI：

10.3791/66890

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2025年5月16日

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1Department of Electrical and Systems Engineering, Washington University in Saint Louis, 2Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of California, Irvine, 3Department of Pathology and Immunology, Washington University School of Medicine

この記事について

サマリー

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ここでは、精密ガラス加工機(PGP)を使用して、高品質ファクター(Qファクター)ウィスパリングギャラリーモード(WGM)マイクロバブル共振器(MBR)を製造するための堅牢で標準化されたプロトコルを実証します。

要約

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私たちは、精密ガラス加工機(PGP)を使用して、高品質ファクター(Qファクター)ウィスパリングギャラリーモード(WGM)マイクロバブル共振器(MBR)を製造するための堅牢で標準化された方法を実証します。マイクロバブル共振器は、流路が統合されたWGMデバイスのユニークなクラスであり、多様なセンシングアプリケーションに最適です。ここでは、Qファクターや肉厚などの主要な性能指標の最適化を通じて、高Qマイクロバブル共振器を製造するための標準化されたプロトコルを示します。また、フッ化水素酸(HF)ウェットエッチングを通じて、屈折率の変化やその他のセンシングターゲットに対するプラットフォームの感度を向上させる方法も示しています。最後に、流体の流れに対するマイクロバブルの抵抗性に関する簡単な分析について説明し、直径の小さいマイクロバブルは分析物の送達に対してより大きな抵抗を示すことを示し、これは分析物の送達で考慮すべき要素です。この洗練された製造プロトコルの実装は、デバイス製造の成功率を高めるだけでなく、製造時間も短縮します。さらに、このプロトコルは、CO2 レーザーベースの方法など、MBRの作成に使用される他の技術に拡張できます。

概要

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WGM(Whispering Gallery Mode)マイクロ共振器は、単一分子やナノ粒子1,2,3,4,5,6の検出だけでなく、磁気7や電場8、温度9、超音波10などの幅広い物理現象の検出にも大きな可能性を示した光学センサの一種である。11.光共鳴条件下では、光はデバイス内に閉じ込められ、大きなパワー増幅12,13につながります。共振器の局所的な変化(生体分子の結合や周囲の媒体の屈折率の変化など)は、局所的な光学環境の変化を誘発し、共振周波数または波長をシフトさせます。共鳴波長または周波数のシフトを監視することにより、分析物をリアルタイムで検出し、特性評価することができます。

WGMマイクロ共振器は、さまざまな形状で設計できます。一般的な形状には、限定するものではないが、マイクロトロイド14、マイクロリング15、およびマイクロバブル16共振器(MBR)が含まれる。ここでは、光流体センシングアプリケーションにおけるMBRの大きな可能性に焦点を当てます。MBRの主な利点は、マイクロキャピラリーからのデバイスの製造によって可能になる流体統合17,18,19,20です。この設計では、インラインキャピラリーにより、図1に示すように、外部の流体チャネルを必要とせずに、溶液中の少量(マイクロリットル)の分析物をセンシングエリアに簡単に送達できます。MBRは、独自の流体ハンドリング機能により、他のWGMプラットフォームでは容易に達成できない幅広いセンシングアプリケーションに適しています。例えば、MBRは磁性流体で満たされており、それによって外部磁界21に対する感度が注入されている。さらに、MBRは、光学トルク22を通じて溶液中の金ナノロッドの特定の配向を制御するためにも使用されてきた。

MBRの製造は次のように要約できます:空圧はキャピラリーの内部に加えられ、キャピラリーの小さな領域は局所的に加熱されます。局所的な加熱と内圧の組み合わせにより、図2に示すように、加熱されたセクションが膨らみ、高Q WGMをサポートできる球形になります。毛細管の局所的な加熱を達成するために、CO2レーザー23、光ファイバースプライサー24、水素火炎源25、および精密ガラス加工機(PGP)を使用するなど、さまざまな方法を採用することができる。ここで紹介する方法は、CO2レーザーなどの他の加熱源に拡張できます。PGPは、光ファイバスプライサーと似ているが、加熱時間、電力設定、およびファイバまたはキャピラリー26の位置決めに対する強化された制御を提供する。PGPには、発熱体に隣接して顕微鏡が組み込まれていることが多く、製造プロセスのリアルタイム監視が可能です。通常、波長可変半導体レーザーからの光は、MBRの赤道に接触しているテーパー光ファイバーを介してMBRに結合されます。ファイバーはテーパー状 (~1 μm まで) されており、MBR に出入りする光の効率的な結合を可能にします。MBRから得られた透過スペクトルは、光ファイバーを介して光検出器によって捕捉され、オシロスコープで視覚化されます。

WGM MBRによるセンシングは、WGMフィールドとターゲット分析種との相互作用に依存します。この相互作用の強度は、液相または気相のサンプルが27を流れることができるMBRの中空キャビティを貫通するWGMフィールドの割合に正比例します。 図3に示すように、COMSOLシミュレーションは、WGMフィールドの内部キャビティへの浸透がMBRの肉厚によってどのように変化するかを示しています。WGMフィールドの最大電界浸透は、壁の厚さが1μm未満に減少すると発生し、これらのシミュレーションは780nm帯の光を使用して行われます。このような肉厚の減少を、標準的な加熱膨張法だけで実現することは困難です。MBRの壁をさらに薄くし、デバイスの感度を高めるために、フッ化水素(HF)酸を使用した追加のウェットエッチングステップを組み込んでいます。

PGPを用いて、シリカキャピラリーに沿ったMBRの作製に着目します。また、ウェットエッチングによる屈折率変化に対する感度を高めるための作製プロセスと方法について詳しく説明します。

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プロトコル

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1. マイクロバブルの作製

  1. まず、ポリマーコーティングされたシリカガラスキャピラリー(内径250μm、外径360μm)で、長さは~75cmです。キャピラリーの長さは、ユーザーのニーズによって異なります。以下で説明する圧力が、より長い毛細管長で到達していることを確認してください。
  2. キャピラリーの一端にあるポリマーコーティングの~2.5cmをブタントーチで焼き払い、デリケートなタスクワイプとイソプロピルアルコール(IPA)で端を清掃します。
  3. キャピラリーのクリーンな端をPGPに配置し、ソフトウェアの スプライスのみ ボタンをクリックして180Wで5秒間加熱し、キャピラリーの端をシールします。ス プライスのみ のボタンを右クリックして、加熱時間と時間を設定します。
  4. 適切にシールされていることを確認するために、シールされたキャピラリーエンドを調べます( 図1B)。
  5. 密封された端から~25 cm(または密封された端から毛細管の長さの1/3)で、毛細管から~2.5 cmの長さのポリマーコーティングのストリップを焼き払い、得られた領域をIPAで洗浄します。
    注:圧力は毛細管の長さに沿って均等に分散されるため、上記の位置は重要ではありません。ユーザーの実験セットアップでMBRの異なる配置が保証されている場合、これは手順の残りの部分に影響を与えないはずです。
  6. イメージングシステムの下にポリマーが見えなくなるまでこの手順を繰り返し、サブミクロンの解像度でキャピラリー画像を表示します。
  7. この新しく洗浄されたキャピラリーの部分をガラス処理装置の発熱体上および前述の顕微鏡の下に置きます。
  8. 気密シリンジとシリンジポンプを使用して、内圧が10バールに達するようにキャピラリーに空気を注入します(つまり、シリンジ内の容量を5 mLから0.5 mLに減らし、対応する圧力をボイルの法則で計算します)。キャピラリーを360μmアダプターへのルアーロック付きのシリンジに取り付けます。または、圧力調整器と圧縮空気/不活性ガスを介して圧力を加えます。
  9. キャピラリーをPGPで100~110Wのフィラメント電力で1.5〜2秒間加熱します。
  10. フィラメントを90-100 Wおよび0.1-1 sの焼成で追加の加熱ステップを行います。この方法では、MBRの直径をゆっくりと制御可能に拡大します。ただし、このプロセスにより、MBRが非対称になる可能性があります。非対称MBRが観察された場合(球が毛細管軸に対して対称でない)、連続する加熱ステップ間で毛細管軸を中心に回転させて対称性を促進します。
  11. 品質管理のために顕微鏡でMBRを検査し、ほこり、亀裂、変形などを探します。さらに、ここで顕微鏡を使用してMBRの肉厚を推定します。

2.フッ化水素酸によるウェットエッチング

注意:フッ化水素酸は非常に危険で、毒性があり、腐食性があります。グルコン酸カルシウムは、この化学物質がフッ化水素酸を中和する可能性があるため、近くに置いておく必要があります。適切な個人用保護具を着用し、製品安全データシート(MSDS)のすべての安全上の注意に従ってください。

  1. キャピラリーの密閉された端を、密閉された端から2cm下に切り込んで取り外します。
  2. キャピラリーの端をルアーロックアダプターの鈍い先端の内側に置きます。鈍い先端の内径がキャピラリーの外径にできるだけ近いことを確認しながら、キャピラリーがまだ内側に収まることを確認します。
    注意: アダプターの材料はHF酸と反応してはなりません。
  3. 鈍い先端の端にUV硬化型エポキシを塗布し、キャピラリーを内側にして2つを接合し、UV光(50〜100 W UV光源、ワット数が高いほど硬化が速くなります)で硬化させます。
    注意: UV光源28を操作するときは、適切な目の保護具を着用する必要があります。
  4. エポキシ樹脂が硬化したら、HFに対して不活性な25 mLシリンジにルアーロックチップを取り付けます。
  5. シリンジを吸引速度50μL / minのシリンジポンプに入れます。
  6. キャピラリーの一方の端をシリンジに接続した状態で、キャピラリーのもう一方の端を脱イオン(DI)水に入れます。
  7. シリンジポンプをキャピラリーからシリンジに水を引き込むようにセットして、適切な流れが確立されていることを確認します(つまり、キャピラリーを一貫して液体が流れる気泡がシステムにありません)。
  8. 適切な流れが確立されたら、毛細管端をDI水からHF酸の容器に移します。
  9. 12%(w/v)のフッ化水素酸で測定されたエッチング速度が8.18 μm/hであることを考慮して、エッチング前のMBR壁の厚さに基づいておおよそのエッチング時間を計算します。壁の厚さは、サブミクロンの解像度でMBRを表示するイメージングシステムの下で測定できます。
    注:他の濃度の酸のエッチング速度は、経験的に決定できます。これは、設定されたエッチング時間の前後の毛細管壁の厚さを測定することで行うことができます。
  10. シリンジポンプを50 μL/minで、計算されたエッチング時間で運転します。
  11. エッチング時間が経過した後、キャピラリーをDI水で10〜15分間すすぎ、キャピラリーからすべての酸を取り除きます。すすぎ時間を計算して、キャピラリーボリューム全体を3〜5回すすぎます。
  12. エッチング後のMBR肉厚を測定します。この情報を使用して、酸のエッチング速度を更新します。
  13. このプロセスを繰り返して、目的の肉厚が達成されるまで繰り返すことができます。

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結果

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PGPマシンで作製した代表的なMBRを図1Cに示します。開始キャピラリーの外径(OD)が360μmであることから、製造工程ではキャピラリーを~2倍に拡大します。キャピラリーを~700 μmに拡張すると、壁の厚さは5 μmから15 μmになります。MBRによるバイオセンシングの最適な肉厚は、WGM27を励起するために使用される光の波長のオーダーであることが示されています。MBRは理論的には1 x 109の品質係数を達成できるが、ほとんどのバイオセンシングアプリケーションには1 x 106で十分である29,30,31。

図3のシミュレーション結果を検証するために、さまざまな濃度の塩化ナトリウム...

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ディスカッション

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ここでは、精密ガラスプロセッサを使用して高品質のウィスパリングギャラリーモード(WGM)マイクロバブル共振器(MBR)を製造するためのプロトコルについて説明しました。熱ステップや膨張ステップなど、製造プロトコルの重要なステップを示します。ここでは、過熱、加熱が長すぎる、または内部空気圧を注入しすぎることが組み合わさって、製造が失敗する可能性があります。これらの問題に対処するには、PGPマシンのソフトウェアユーザーインターフェースで加熱電力や加熱時間を下げるなどの調整が役立ちます。ただし、MBRの製造に使用される方法はこれだけではありません。文献には他にもいくつかのプロトコルが存在しますが、ほとんどの方法は、加熱と膨張という同じ基本的な手順を共有しています。他の製造方法では、融着接続機やCO2 レーザーシステムからのアーク放電など、さまざまな加熱源を利用しますが、精密ガラスプロセッサはグラファイト発熱体を使用します。アーク放電法32 は、両方のアプローチが加熱プロセスを監視するための内蔵顕微鏡を有するという点でPGPと類似している。アーク放電方式の主な欠点の1つは、これ...

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開示事項

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著者は何も開示していません。

謝辞

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このプロジェクトは、R41AI152745によって部分的にサポートされました。AJQは、T32 Cancer Biology Award(NIH CA009547)およびK08EB033409から資金提供を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
ルアーロックアダプターへの鈍い先端エルスワース接着剤8001286
ガスタイトシリンジハミルトン81520
ルアーロック360µmアダプターIDEXp-662
シリカキャピラリーBGB AnalytikTSP250350
シリンジポンプ ユニバーサルna
UV接着剤アマゾンB09H7BJKT1
Vytran ガラス プロセッサ ソフトウェア付きThorlabs/VytranGPX3000PGP装置

参考文献

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