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方法論記事

ラットの正中線開腹術による鋭い両極切除術を使用した5/6腎摘出術

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DOI:

10.3791/67322

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2025年4月4日

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1Department of General, Visceral and Transplantation Surgery, Heidelberg University Hospital, 2Department of Urology and Urosurgery, University Medical Center Mannheim, Medical Faculty of the University of Heidelberg, 3Division of Intelligent Systems and Robotics in Urology (ISRU), German Cancer Research Center (DKFZ) Heidelberg, 4DKFZ Hector Cancer Institute at the University Medical Center Mannheim, 5Department of Urology, University Hospital Leipzig

この記事について

サマリー

この原稿では、ラットモデルにおける正中線開腹術による鋭い両極端切除術による5/6腎摘出術の標準化されたプロトコルを紹介し、腎実質縮小による腎不全の状態を非常に系統的な精度で誘導し、技術的エラーのリスクを低く抑えることを目的としています。

要約

慢性腎臓病(CKD)は、世界人口の10%以上、世界中で8億人以上が罹患しています。CKDの治療の進歩は、患者の転帰に大きな影響を与えています。CKDは、かつては末期腎疾患の合併症で亡くなる患者が多く、死刑宣告と考えられがちでしたが、現在では透析や腎移植、SGLT2阻害剤や非ステロイド性ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬などの新薬開発により、慢性疾患として管理されることが増えています。

しかし、病態生理学的プロセスと潜在的な治療介入のさらなる探求に対する需要は依然として高まっています。信頼性の高い生物学的モデルは、この研究を促進する上で重要な役割を果たします。腎疾患の多面的な性質は、細胞生物学だけでなく、血管の微小解剖学や内分泌シグナル伝達も包含しているため、適切なモデルは、動物モデルだけが提供できる生物学的な複雑さのレベルを備えている必要があり、げっ歯類は明らかな選択肢となります。

したがって、この原稿は、生存および非生存アプリケーションのためのラットの正中開腹術および腎全摘出術と部分腎摘出術の組み合わせを通じて腎実質を外科的に縮小するための複雑で体系的なプロトコルを提供します。これは、一貫性のある信頼性の高い結果を確保するために、正確な外科技術の重要な役割を強調しています。このモデルの潜在的なアプリケーションの代表的な例としては、生体分子研究や医薬品研究、および腎灌流不良を客観的に視覚化して区別するためのハイパースペクトルイメージングなどの革新的な術中イメージングモダリティの開発が含まれます。

概要

慢性腎臓病(CKD)は、世界人口のかなりの部分が罹患している進行性疾患です。これは、時間の経過とともに内分泌および濾過性腎機能が徐々に失われ、体内に老廃物や体液が蓄積し、内分泌系のバランスが崩れることを特徴としています。最近のデータによると、世界人口の9.1%から13.4%(7億人から10億人)がCKD1に罹患しています。CKDの有病率は年齢とともに増加し、米国では65歳以上の約34%が罹患しているのに対し、45-64歳では12%、18-44歳では6%となっています2。

したがって、CKDは、疾病率と死亡率の世界的な負担に大きく貢献しています。CKDの早期発見と管理は、CKDの進行を遅らせ、心血管疾患、貧血、そして最終的には生存のために透析や腎移植を必要とする末期腎疾患の合併症のリスクを減らすために重要です3。

末期CKDに対する治療的介入は、過去数十年にわたって目覚ましい進化を遂げてきました。歴史的に、末期CKDの管理は支持療法に限定されていましたが、1960年代に透析が生命維持の方法として浮上しました。それ以来、透析技術は大きく進歩しており、生体適合性の高い膜の開発、血管アクセスの改善、腹膜透析の登場などが挙げられます4。さらに、腎臓移植は末期CKDの最適な治療法として浮上しており、透析と比較して生存率と生活の質が向上しています5。しかし、ドナー臓器の不足は依然として大きな課題であり、異種移植や再生医療アプローチなどの新しい戦略の研究が進められています。さらに、二次性副甲状腺機能亢進症などの末期CKD関連合併症の管理は、副甲状腺ホルモンレベル6を効果的に調節するエテルカルセチドのような石灰化剤の導入によって強化されています。

これらの進歩にもかかわらず、末期CKDの進行とそれに伴う併存疾患の根底にある分子メカニズムに関する継続的な研究により、より効果的で標的を絞った治療法の探求は続いています。したがって、CKDは患者ケアにおける重要な懸念事項として根強く残っており、生物医学的プロセスと治療アプローチに関する広範な研究が引き続き必要とされています。このような調査を促進するためには、堅牢な生物学的モデルが不可欠です。CKDは、細胞生物学から臓器間内分泌シグナル伝達、血管機能解剖学、レオロジーまで多面的に展開しているため、理想的なモデルは、包括的なモデル生物だけが提供できる生物学的な複雑さを備えている必要があります。したがって、げっ歯類は、これらのさまざまな生物学的側面を効果的に包含する能力があるため、好ましいモデルとして浮上しています。

5/6腎摘出術残存腎臓モデルは、腎不全を安定して誘発するため、ラットおよびマウス実験のCKD研究における一般的なツールとして機能します7,8,9,10,11,12,13,14。このモデルでは、片方の腎臓全体ともう片方の腎臓の2/3を切除します。残存腎臓の創造は、極切除モデルと呼ばれる腎極の外科的切除、または上および下分節腎動脈を結紮することによって達成することができ、極梗塞7,15,16,17,18,19,20をもたらします。

この5/6腎摘出術モデルと疱瘤切除術は確立された技術ですが、背外側後腹膜アクセス21を備えた透明で理解しやすいプロトコルとしてのみ導入されています。このアクセスは、片側のみの腎実質縮小を伴う片側手術、または動物の術後生存率を増加させるために数日の時間的距離を持つ2段階の手術に有利になる可能性があります22。ただし、正中線開腹術アプローチの利用は、従来の後腹膜後腹膜アクセスルートよりも明確な利点を提供します。

腹部の正中線切開を 1 回行うことで、外科医は腹腔全体へのアクセスを妨げずにアクセスできるようになり、腹腔内臓器の包括的な探索と操作が容易になります。この拡張された手術分野は、腎摘出術の手順を合理化するだけでなく、特定の実験プロトコル、例えば、結紮、切除、再建などの尿管の処置に必要な追加の介入を同時に実行することを可能にし、閉塞性尿路障害の病態生理学を研究するために不可欠である可能性があります。さらに、このアプローチにより、肝臓、脾臓、消化管などの他の腹部臓器の同時切除または操作が可能になり、それにより、多臓器相互作用または全身性疾患モデルに関する実験的研究の範囲が広がります。

さらに、正中線開腹術は、回腸導管または新膀胱の構築を促進し、回腸の一部を使用して尿路を作り出す外科的処置であり、これは膀胱機能障害や再建泌尿器科技術を調査する研究に特に関連します。腎摘出術を同じ手術野内の他の外科的介入と組み合わせるこの汎用性は、実験プロトコルを合理化するだけでなく、累積的な外科的外傷と動物被験者への関連するリスクを最小限に抑えます。したがって、単病期の両側腎手術または同時の追加腹腔内処置の場合、正中線開腹術による腹側アクセスが好ましい選択肢であるべきです。

現在、この外科的戦略を説明する出版物やプロトコルはありません。したがって、この作業では、ラットの正中線開腹術による腎切除およびCKDの外科的導入を実施するための詳細な手順ガイドを提示することを目的としています。この実験モデルは、臨床的に重要なシナリオを模倣して、CKDの複雑なダイナミクスを調査するのに役立つ制御された環境を作り出します。このプロトコルは、外科的技術を説明するために特別に設計されました。したがって、介入は、10匹の雄ラットの均質なグループに対して非生存環境で行われました。ベースラインまたは代替介入との比較に意味のある理由はなかったため、対照群を含める必要はなかった。5/6腎摘出術は、外科的実質切除の範囲を明示的に指しています。これは確かに、糸球体濾過率の低下という意味での機能的減少につながります。しかし、正確な機能度を予測することはできず、例えば、必要に応じてイヌリンまたはp-アミノ馬尿酸クリアランス23,24を使用することにより、各動物について個別に測定しなければならない。

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プロトコル

この文書で概説されているすべての動物手順は、認定施設内で実施され、ドイツのカールスルーエにあるバーデン・ヴュルテンベルク州地域評議会の動物管理および使用委員会(IACUC)によって承認されています(35-9185.81/G-62/23)。実験動物は、動物福祉を規定するドイツの法律を遵守し、欧州共同体理事会(2010/63/EU)が定めたガイドラインおよびARRIVEガイドラインを遵守して、制度上のプロトコルに従って取り扱われました。初期体重400gの雄Sprague Dawleyラットを、1週間の順応期間後に利用した。

1.麻酔と鎮痛

  1. ラットモデルを選択した医薬品で麻薬化します。このプロトコルに従うには、イソフルランによる鎮静の揮発性誘導を行い、続いて解離性麻酔用の 100 mg/kg 体重ケタミンと 4 mg/kg 体重キシラジンの腹腔内注射を行います。5 mg / kg体重カルプロフェンの皮下注射で鎮痛を達成します。.
    注:詳細なプロトコルは、引用文献25に見出すことができる。
  2. 外科的鉗子によるつま先つま先つまみテスト中に痛みの反射を探して適切な鎮痛深さを確保し、処置中の麻酔の深さを定期的に再評価します。
  3. 角膜の乾燥を防ぐために、眼科用潤滑剤を目に塗布します。

2. 手続きの準備

  1. ポリフィラメント結紮糸、シリコン血管ループ、鈍いオーバーホルトクランプ、細かい準備はさみと鉗子、0.8 x 0.6 cmの小片にカットされた止血パッチなど、必要なすべての材料と器具を使用して手術部位を準備します(図1A-G)。げっ歯類の外科的曝露装置、加熱パッド、および外科的製剤フックを、引用文献25に規定されているように調製する。
  2. 所望のアクセスの長さを剃り、70%エタノールとヨウ素ベースまたはクロルヘキシジンベースのスクラブスワブを円を描くように交互に3回スクラブして手術部位を消毒し、新生児フェイスマスクを使用して100%酸素を吸入することで適切な酸素化を実現します(図1H-J)。手術現場の外側の体の残りの部分をドレープで覆い、汚染を防ぎます。
    注:図の画像を取得するために使用された代表的な動物は、より良い解剖学的ランドマークの視覚化を可能にするためにドレープされませんでした。
  3. 最初の中央皮膚切開を所望の腹部長~3cmにわたって行い、その後、白筋線に沿って筋膜をわずかに小さく切開することにより、中央ミニ開腹術を行います(図1K-M)。
  4. 外科的湿布と外科的製剤フックを使用して、腎臓の外科的露出を達成します(図1N-O)。腎実質には、湿らせた綿棒や鉗子または鈍いオーバーホルトクランプを使用した湿布などの非外傷性の準備器具でのみ触れてください。.

figure-protocol-1
図1:実験器具、材料、およびセットアップ(A)必要な手術器具。(b)ポリフィラメント合字;(c)シリコーン容器ループ;(D)細かい準備はさみ。(E-G)止血パッチを0.8×0.6cmの小片にカット。(H-J)ラットモデルは、フェイスマスクで剃り、酸素化されています。図の画像を取得するために使用された代表的な動物は、解剖学的ランドマークの視覚化を改善するためにドレープされませんでした。(K,L)~3cmの望ましい腹部の長さにわたる中央の皮膚切開。(N)外科的湿布、外科的製剤フック、および金属製のスタンドを使用した左腎臓の露出;(O)右腎臓の類似の露出とジェロタ筋膜の切除。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

3.腎部分切除術

  1. それぞれの腎臓を露出させ、細いGerotaの筋膜に付着している腎周囲脂肪をつかみ、筋膜を腎実質から局所的に持ち上げるためにいくらかの張力を加えます(図2A、B.2)。
  2. 1つのハサミの刃の鋭い端で筋膜を切開して弱体化させ、ゲロタの筋膜の縦方向の解剖を続けます(図2B)。
  3. 閉じたハサミを使用して、実質全体の筋膜を徐々に弱体化させ、筋膜嚢を内側に折りたたむことにより、ジェロタの筋膜を鈍く除去します(図2C)。
  4. シリコン血管ループを使用して腎門をスリングし、血管制御を改善します(図2D)。
  5. 鉗子の先端を後腹膜腔に配置して腎臓を安定させ、切断プロセス中の腎臓の背側脱出を回避し、はさみを使用して頭蓋の鋭い1/3腎ポレクトミーを1回の正確な狙いを定めたストロークで実行します(図2E)。
    注: 解剖線は、臓器を頭蓋と尾側に臓器の高さの 1/3 で分離するように、臨床評価によって選択する必要があります。
  6. 止血パッチを適用することにより、手動圧迫、鈍器を使用した圧迫、またはシリコーン血管ループを介した肺門張力によって止血を達成し、肺門血流を効果的に減少させます(図2F-J)。
    注:止血は、血管ループを同時に引っ張り、止血パッチを2.5〜3分間適用することで定期的に達成されました。
  7. その後、同様の方法で尾側シャープ1/3腎瘢痕切除術を行います(図2K-N)。どちらのハサミストロークでも、意図しない肺門損傷を回避し、骨盤内系からの尿漏れを減らすために、肺門側により多くの腎実質を残し、外側側の組織が少なくなる、わずかに角度のある解剖面を目指します(図2O)。精密な5/6実質切除のより高い標準化が望ましい場合は、以下でさらに説明する反対側の人工腎全摘出術の切除物を計量し、部分的な2/3腎摘出術の切除物を計量し、重量のちょうど2/3が得られるまで「サラミスライス」技術で解剖を繰り返します。

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図2:腎部分切除術 (A)片方の腎臓の外科的曝露。(B)鋭利なハサミを使用してGerotaの筋膜の縦方向の切開。(C)閉じたハサミを使用してジェロタの筋膜を鈍くデグロブします。(D)シリコン血管ループを使用して腎門をスリングします。(E)はさみと鉗子をガイダンスとして使用した頭蓋の鋭い1/3疱切除術。(F)止血パッチを貼ることによる止血の達成;(g)手動圧迫による止血の達成と、(H-J) 鈍器を用いた圧迫とシリコーン血管ループによる肺門張力による止血の達成。(K-N)類推で尾側鋭い1/3極切除術。 (O)意図しない肺門損傷を避けるために推奨される解剖面の概略図(黒い線)。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

4. 腎全摘出術

  1. 上記の手順と同様に腎臓を動員し、鈍いオーバーホルトクランプを使用して腎門をトンネルします(図3A、B)。
  2. ポリフィラメント結紮糸を使用して腎門を吊り下げ、腹部血管にかなり近い腎門にしっかりとスライドする結び目を配置して、腎血流と尿管を閉塞します(図3C、D)。
  3. ハサミを使用して門を鋭く解剖し、腎臓を取り出します(図3E、F)。
  4. 止血を制御し、結紮糸の端を切り取ります(図3G-J)。

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図3:腎全摘出術 (A)対側腎臓の外科的曝露;(B)鈍いオーバーホルトクランプを使用したGerotaの筋膜の類似の除去および腎門のトンネル化。(c)ポリフィラメント結紮糸を使用して門を投げる。(D)腎門へのスライドノット結紮糸の配置。(E、F)ハサミを使用した門の鋭い解剖および腎臓の除去。(G-I)結紮糸端の止血および切断のための制御。(J)推奨される結紮高さ(破線)と解剖面(黒線)の概略図。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

5.腹壁閉鎖

  1. ポリフィラメント縫合糸を使用して、腹部筋膜にコーナー縫合糸を配置します(図4A-D)。
  2. 各咬合で~2 mmの組織をつかみ、咬合間約4 mmでランニング縫合糸で腹部筋膜を縫合し続けます(図4E-I)。
  3. 一咬ごとに ~3 mm の組織をつかみ、咬合の間に ~6 mm の組織をつかむシングルステッチを使用して皮膚層を縫合します (図 4J-Q)。

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図4:腹壁の閉鎖 (A-D) ポリフィラメント縫合糸を使用して腹部筋膜に角縫合糸を留置する。(E-I)腹部筋膜のランニング縫合;(J-Q)シングルステッチを使用した皮膚層の縫合。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

6. 今後のステップ

  1. 望ましいシナリオ、研究目的、および望ましい腎不全の程度に応じて、切除された腎実質の量の変動を含む、このプロトコルからの逸脱を考慮してください、例えば、片側全腎摘出術(3/6腎摘出術)、両側全腎摘出術(6/6腎摘出術)、片側単極子切除術(1/6腎摘出術)、両側単極摘出術(2/6腎摘出術)、片側双極子切除術(2/6腎摘出術)、および両側双極子切除術(4/6腎摘出術)。
  2. 一般に、非生存適用のために事前の腹壁閉鎖なしに鋭い心臓切除術によって動物を安楽死させるか、またはフォローアップを伴う計画生存実験の場合には上記のように段階的な腹部閉鎖を行うかのいずれかです。
  3. サバイバルアプリケーションの場合、手術中は常に無菌状態を維持してください。手術前に、スクラブ(ヨウ素ベースまたはクロルヘキシジンベース)とアルコールの両方を使用して、手術部位で皮膚を無菌的に準備します。各動物には、新しいオートクレーブ処理された器具のパックを使用してください。
  4. 手術後、動物が胸骨の横臥を維持するのに十分な意識を持つまで動物を監視し、完全に回復するまで隔離します。
  5. 動物の術後治療として、医療スタッフによる毎日の訪問と、5 mg / kg体重カルプロフェンの皮下注射を1日2回2日間行う術後の痛みの治療が含まれます。.
  6. 術後完全に回復するまでの期間について、明確に定義された終了基準を備えたスコアシートを使用してください。引用文献のラットしかめっ面スケール26 または体調スコア27 を使用します。カルプロフェンの塗布後にしかめっ面スコアが 6 ≥または身体状態スコア = 1 の場合は、実験を終了します。さらに、術後の創傷感染や腹壁閉鎖不全などの外科的合併症の場合は終了します。

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結果

このプロトコルは、非生存環境の 10 匹の雄ラット (平均体重 398 ± 35 g) で実施され、手順は 3 年目の外科研修医によって行われました。腹壁閉鎖後20分以上の生存率で定義される成功率は100%でした。皮膚切開から皮膚閉鎖までの調製の平均時間は18分34秒±7分31秒であった。

残念ながら、この原稿の非生存性の性質により、術後の腎機能に関するデータはありません。生存環境を用いた将来の動物実験では、実施された腎切除の量に対応する腎不全の程度と変動をよりよく理解するために、実質喪失の程度を腎機能パラメータと関連付けるべきである。

腎実質残存物の生存率を検証するために、生理学的腎臓(切除前)、灌流残存物、および切除された臓器実質の酸素化(StO2)および灌流(NIR)の指標パラメータをハイパースペクトルイメージング(HSI)を使用して測定し、比較しました(図5)。値は任意の単位で提供され、残存物の生理学的値を示し、残りの腎実質の生存率を示し...

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ディスカッション

CKDは、原因に関係なく、少なくとも3か月間の腎障害または腎機能の低下によって定義されます28,29。腎障害には、画像診断、生検、またはアルブミン尿の増加(アルブミンとクレアチニン>比が30 mg/gまたは3.4 mg/mmol)や尿沈渣の変化などの臨床マーカーから推定される、天然腎臓または移植腎臓の病理学的異常が含まれます。腎機能の低下は、糸球体濾過率の低下を意味し、これは通常、クレアチニンの血清濃度から推定されます。

米国疾病管理予防センター(CDC)によると、米国だけでも~3,700万人がCKD29に罹患しており、これは米国の成人人口の~15%に相当し、CKD29 は多額の医療費と関連していると推定されており、末期腎疾患だけでも米国のメディケア受給者に300億ドル以上の超過費用が発生しています30。...

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開示事項

著者は、宣言する利益相反を持っていません。

謝辞

このプロジェクトには特別な資金はありませんでした。著者らは、バーデン・ヴュルテンベルク州科学研究芸術省(MWK)とドイツ研究財団(DFG)が助成金INST 35/1314-1 FUGGおよびINST 35/1503-1 FUGGを通じて支援しているデータストレージサービスに感謝SDS@hd。さらに、著者らは、NCT(ドイツのハイデルベルクにある国立腫瘍疾患センター)から、構造化されたポスドクプログラムと外科腫瘍学プログラムを通じて支援されていることに感謝しています。また、バーデン・ヴュルテンベルク州議会が承認したイノベーション・キャンパス・ヘルス+ライフサイエンス・アライアンス・ハイデルベルク・マンハイムの支援を、Alexander Studier-Fischer: Artificial Intelligence in Health(AIH)の構造化ポスドク・プログラムから受けたものに感謝します - DKFZ、EMBL、ハイデルベルク大学、ハイデルベルク大学病院、マンハイム大学病院、メンタルヘルス中央研究所の協力 マックスプランク医学研究所。さらに、マンハイム大学医療センターのDKFZヘクターがん研究所を通じた支援に感謝します。出版料については、Deutsche Forschungsgemeinschaftが「Open Access Publikationskosten」の資金提供プログラム内およびハイデルベルク大学から財政的支援を受けていることを認めます。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
非外傷性調製鉗子AesculapFB395RDE BAKEY ATRAUMATA 非外傷性鉗子、ストレート
ブラント オーバーホルト クランプAesculapBJ012RBABY-MIXTER 調製および結紮クランプ、曲げ、180 mm
カニューレBD (Beckton, Dickinson)301300BD Microlance 3 カニューレ 20 G
固定ロッドlegefirm‎Y字型の金属固定ロッドとして使用される500343896音叉
加熱パッドRoyal GardineerIP67Royal Gardineer 加熱パッド サイズ S、20ワット
プラスチック灌流管M. Schilling GmbHS702NC150接続管 COEX 150 cm
ポリフィラメント縫合糸CovidienCL-769Covidien Polysorb 編組吸収性縫合糸 2-0 75 cm
準備はさみAesculapBC177RJAMESON 準備はさみ、曲がった、細かいモデル、鈍い/鈍い、150 mm (6")
シーリング止血パッチBaxter1506257Hemopatch シーリング ヘモパッチ Baxter 45 x 90 mm
シリコン血管ループタイSERAG WIESSNERSL26シリコン血管ループタイ 2.5 mm 赤
Spraque Dawley ラットJanvier LabsRN-SD-MSpraque Dawley ラット
鋼プレートMaschinenbau Feld GmbHC010206亜鉛メッキシートプレート、40 x 50 cm、厚さ 4.0 mm
ヤサルギル クリップAesculapFE795KYASARGIL 動脈瘤クリップ System
Phynox 一時的 (標準) クリップ
Yasargil クリップ アプリケーターAesculapFE558KYASARGIL 動脈瘤クリップ アプリケーター
Phynox (標準)

参考文献

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