方法論記事

ネットワーク薬理学と慢性拘束ストレス誘発性うつ病ラットモデルにおけるQiangzhifangの抗うつ薬序の検証

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DOI：

10.3791/68198

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2025年6月6日

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1College of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 2Innovation Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Shandong University of Traditional Chinese Medicine, 3Office of Shandong College of Traditional Chinese Medicine

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究では、慢性拘束ストレス誘発性うつ病のラットモデルにおいて、Qiangzhifangの抗うつ薬の有効性を評価し、ネットワーク薬理学と分子ドッキング解析により、HIF-1およびJAK-STAT経路に対するその調節効果を解明しました。

要約

うつ病は、治療に重大な課題をもたらす複雑な精神疾患です。伝統的な中国医学で使用される化合物であるQiangzhifang(QZF)は、うつ病の治療における潜在的な臨床効果を示しています。しかし、QZFの作用機序や有効成分は十分に解明されていません。この研究の主な目的は、ネットワーク薬理学の予測と実験的検証を統合することにより、うつ病の緩和のためのQZFの効果的な有効成分と潜在的な分子メカニズムを解明することでした。

本研究では、慢性拘束ストレス(CRS)ラットモデルを採用し、オープンフィールド試験(OFT)、ショ糖選好試験(SPT)、強制水泳試験(FST)などの行動試験を実施し、QZFのうつ病に対する治療効果を評価しました。行動パラメータに関しては、QZF群はモデル群と比較して有意に高い体重、ショ糖選好比、および中心ゾーン滞留時間を示し(P < 0.01、 P < 0.01、 P < 0.01)、強制遊泳試験では動けない時間が有意に短縮されました(P < 0.001)。ネットワーク薬理学および分子ドッキング研究は、QZFがHIF-1およびJAK-STAT経路を調節することにより抗うつ効果を有する可能性があることを示唆しており、AKT1、IL-6、MTOR、TP53などの主要な標的遺伝子が炎症、神経保護、およびアポトーシスに関与しています。結論として、この研究は、うつ病の包括的な治療のための漢方薬化合物の近代化と開発に関する新たな洞察を提供します。

概要

うつ病は、世界的に蔓延している健康上の課題であり、持続的な気分の落ち込み、興味と喜びの低下、認知障害と神経障害を特徴としています1。世界保健機関(WHO)の報告によると、うつ病は世界中で約3億8000万人に影響を及ぼしており、この数字は増加すると予想されています2。うつ病は、複雑で多因子性の精神障害であり、患者の生活の質に影響を及ぼし、高い発生率、再発率、障害率を特徴とする社会にかなりの経済的および医学的負担をもたらします3。

うつ病の病因は複雑で、正確なメカニズムはまだ完全には理解されていません。この分野の研究が進むにつれ、神経炎症、酸化ストレス、アポトーシスなどの要因が注目されています。研究によると、うつ病の患者は健康な人と比較してTNFやインターロイキン-1βなどの炎症誘発性サイトカインのレベルが高く、炎症状態の患者ではうつ病の有病率が高いことが観察されています4。酸化ストレスでは、有害な刺激に反応して活性酸素種(ROS)が過剰に生成され、体の抗酸化防御を圧倒し、酸化システムと抗酸化システムのバランスが崩れ、組織に損傷を与えます。うつ病における酸化ストレスの上昇は、脂質の過酸化を促進し、細胞の遺伝子やタンパク質への損傷を悪化させ、ニューロンの機能に影響を与え、ニューロンの変性、アポトーシス、および可塑性の障害に寄与する可能性があります5。さらに、うつ病患者の臨床症状、生化学的マーカー、および脳構造で観察される変化は、アポトーシスに関連しています。画像検査では、うつ病患者の海馬容積の減少と萎縮が明らかになり、ニューロンのアポトーシスがこれらの変化に重要な役割を果たす可能性があります6。

現在、薬物治療はうつ病を管理するための主要なアプローチであり、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)とノルエピネフリン再取り込み阻害薬(NRI)が臨床診療で頻繁に採用されています7。しかし、これらの薬には重大な副作用が伴います。頭痛や不眠症などの中枢神経系の症状に加えて、ほとんどの抗うつ薬は、吐き気や下痢などの胃腸の副作用もよく示します8,9。一部の抗うつ薬はまた、性機能障害を引き起こすことがあり10、これは治療結果に深刻な影響を及ぼし、うつ病患者の服薬アドヒアランスを低下させます11。さらに、これらの薬の有効性は一部の患者にとって限られています。最近のメタボロミクス研究は、腸内細菌叢の個人差が薬効に影響を与える可能性があることを示しています12。したがって、より安全で効果的な治療法の開発は、うつ病研究において依然として重要な焦点です。

伝統的な漢方薬(TCM)製剤は、複数の成分、標的、および経路を含む相乗効果に起因するうつ病の治療において大きな可能性を示しています13。TCMは、活発な陽気が体の活力を維持するために不可欠であると仮定しています。したがって、Yuanqing Ding教授は、TCMの診断と治療の独自の原則と広範な臨床経験を活用して、「yang yu shen tui」がうつ病の基本的な病因であると提案しました。この概念に基づいて、彼はこの病因に特異的に対処するためにQiangzhifang(QZF)を開発しました14。うつ病の治療におけるQZFの臨床応用は、有意な有効性を示しており、総有効率は71.43%15です。QZFは、 Ramulus cinnamomi (gui zhi、GZ)、 Polygala tenuifolia (yuan zhi、YZ)、 Alpinia oxyphylla miq (yi zhi ren、YZR)、 Paeonia lactiflora (bai shao、BS)、 Fritillariae cirrhosae bulbus (chuan bei mu、CBM)、 オタネニンジン (ren shen、RS)、 Rhodiola rosea L (hong jing tian、HJT)、 甘草 (gan cao、GC)(補足ファイル1)など、さまざまな伝統的な中国の薬用材料で構成されています。).研究によると、 Polygala tenuifolia はサポニンが豊富で、神経保護効果を示すことが示されています16。同様に、 Ramulus Cinnamomi-Paeonia lactiflora ハーブペアは、痛みやうつ病の緩和に潜在的な有効性を示しています17。さらに、高麗人参の総サポニンは、ラットの海馬炎症性サイトカインレベルを低下させ、抑うつ行動を改善し、海馬神経損傷を弱めることができます18。甘草には主にトリテルペノイドとフラボノイドが含まれています。甘草の総フラボノイド(LF)は、抑うつ行動を改善し、BDNF / TrkBシグナル伝達経路を調節し、シナプス可塑性を高めることにより、抗うつ薬の役割を果たすことができます19。しかし、QZFの抗うつ効果の根底にある特定のメカニズムは不明のままであり、したがって、その広範な適用は限られています。

そこで、本研究では、CRS抑制ラットモデルを確立し、行動実験を通じてラットのうつ病に対するQZFの治療効果を実証し、ネットワーク薬理学と分子ドッキング技術を用いてQZFの抗うつメカニズムを系統的に評価することを目指している20。QZFの有効成分と潜在的な標的を明らかにすることで、うつ病の核となる標的を正確に特定することができます。QZFの作用機序を深く探求することで、うつ病患者により安全で効果的な治療選択肢を提供できるだけでなく、うつ病の治療におけるTCMの適用に科学的根拠を提供できると信じています。

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プロトコル

すべての実験プロトコルは、山東中医薬大学の動物実験倫理委員会(承認番号:YYLW2023000327)によって承認され、国立衛生研究所が発行した実験動物のケアと使用に関するガイドに準拠していました。この実験では、平均体重が(140 ± 10)gのSPFグレードの健康な雄Wistarラット40匹を使用しました(図1)。このプロトコルで使用されるすべての材料、機器、およびソフトウェアのリストについては、 資料の表 を参照してください。

1.ラットうつ病モデル

  1. 動物の飼育とグループ化
    1. 動物と一緒に飼育室に入り、テールマーキング器具を使って番号を付けます。
    2. ラットをケージに個別に収容し、21±2°Cの温度と12時間/12時間の明暗サイクルを維持します。
    3. ラットを実験室で7日間順応させ、餌と水 を自由に利用できるように しながら、適応のために毎日ネズミを扱います。
    4. 順応期間終了後、体重を測定し、ショ糖選好試験(SPT)とオープンフィールド試験(OFT)を実施します。
    5. 実験データに基づいて、ラットを4つのグループに分け、各グループが10匹のラットで構成されるようにします:コントロール(CON)グループ、モデル(CRS)グループ、QZFグループ、およびフルオキセチン(F)グループ)。
  2. 慢性拘束ストレス(CRS)ラットモデルの確立
    1. ラット拘束装置を構築します。ラットのサイズ21に適した直径と長さの透明なプラスチックチューブを選択し、ラットが逃げないようにしながら立って内側に向きを変えることができます。電気はんだごて穴あけ器を使用して、プラスチックチューブの側面と蓋に穴を開け、適切な空気循環を確保します。
    2. 薬物の毎日の胃内投与の1時間後にラットを拘束装置(グループCのものを除く)にそっと置き、ラットが快適な位置にあることを確認します。.
    3. 拘束期間中は、すべての群れのネズミから餌と水を奪う。拘束期間終了後は、十分な餌と水を均一に与えてください。毎日の拘束時間を6時間(9時30分から15時30分まで)に固定し、連続して28日間維持します。

2.薬物介入

  1. 強制経口投与:1mLの溶液/体重100g、フルオキセチン(2.7mg・kg-1・day-1)およびQZF(2g・kg-1・day-1)22。グループ C と CRS に、単一変数制御用の同等の生理食塩水を提供します。
    注:毎日の薬物投与は08:00に実施され、モデル確立と同期して開始され、28日間のモデリング期間を通じて持続しました。

3.ショ糖選好試験(SPT)

  1. 実験が始まる24時間前に、ラットから餌と水を奪います。
  2. 1%ショ糖水溶液を調製し、その溶液と純水を実験動物の飲用ボトルに充填して秤量します。純水とショ糖水の消費量を、実験前後のボトルの重量を量ることにより測定します。
  3. 各ラットケージカバーの取水口にショ糖溶液1本と純水1本を左と右に置きます。ラットが水分摂取のために片側を好むのを防ぐために、実験の30分後に左右の水筒の位置を入れ替えます。
  4. 実験の1時間後、すべての水筒を取り外し、すぐに計量し、ショ糖溶液と純水の消費量を記録します。次の式を使用して、毎週のショ糖選好比を計算します。
    ショ糖の好みの値 = figure-protocol-1 × 100%

4. 体重測定

  1. ラットが実験室に入ると、毎週ラットの体重を量り、体重を量る決まった時間を午前7:00に設定します。このスケジュールは、体重の変化を観察しやすくするために確立します。

5. オープンフィールド試験(OFT)

  1. 実験を開始する前に、ラットを行動室に1時間順応させ、オープンフィールドボックスの照明を調整して、均等に分布するようにします。追跡ソフトウェアでネズミがはっきりと見えることを確認します。
  2. ビデオ追跡および分析システムを利用して、オープンフィールドボックス(50 cm x 50 cm x 50 cm)の底面を9つの等面積の正方形グリッドに分割します。壁に隣接する 8 つの通芯を周辺領域として指定し、中央通芯を中央領域として指定します。
  3. ラットをオープンフィールドボックスの中央領域に置きます。ビデオトラッキングシステムを使用して、ラットの動きを5分間記録します。
  4. 各ラットをテストした後、75%エタノールでチャンバーを洗浄して残留臭気を除去し、次のラットの行動に干渉しないようにします。オープンフィールドアクティビティの合計距離 (mm) と、OFT レコードの中央グリッドのエントリ数を入力します。

6.強制水泳テスト(FST)

注:ラット強制水泳実験は、事前実験と形式実験で構成されています。正式な実験の24時間前に、同じ手順に従って、ラットが15分間泳いで事前実験を行います。

  1. 実験動物を実験の少なくとも30分前に行動室に運び、環境に順応できるようにします。
  2. 透明な円筒形のプレキシガラス製ウォーターシリンダー(高さ50cm、直径20cm)を用意し、23〜25°Cの水で満たします。 動物の体重に基づいて水深を調整し、動物の尾がシリンダーの底から一定の距離を保つようにします。
  3. ラットをゆっくりと水筒に入れ、実験中は静かにしてください。カメラと信号収集システムをアクティブにします。300秒以内に浮遊不動の持続時間を観察し、記録します。実験の最後には、すぐにラットを水から取り出し、乾燥させます。
  4. 各セッションの後、次のラットへの影響を防ぐために水を交換してください。

7. ネットワーク薬理学的予測

  1. QZF化合物と推定ターゲットのコレクション
    1. Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology(TCMSP)データベース(https://old.tcmsp-e.com/)23、HERBデータベース24、およびTCMIDデータベース(https://www.bidd.group/TCMID/)にアクセスします。QZFのGZ、YZ、YZR、BS、CBM、RS、HJT、ZGCの8つのTCM名をキーワードとして、ハーブの活性化合物やターゲットを検索します。TCMSP と Swiss のターゲット予測 (http://www.swisstargetprediction.ch/) からターゲットを収集します。フィルター値を Probability* > 0 に設定します。
      注:通常、成分は、薬物動態学的特性に基づいて有効成分として含まれていました:経口バイオアベイラビリティ(OB)≥30%および薬物様特性(DL)≥0.1825。
  2. 疾患ターゲットの予測
    1. GeneCardsデータベース(https://www.genecards.org/)でキーワード「うつ病」を検索し、うつ病に関連する遺伝子標的を取得し、疾患標的の電子スプレッドシートをダウンロードし、平均値よりも高い遺伝子スコアをフィルタリングし、うつ病ターゲット26のリストをコンパイルする。
  3. 薬物-成分-疾患-標的ネットワーク
    1. 新しいスプレッドシートを作成し、うつ病関連のターゲットと薬物ターゲットを同じ列に入力します。メニューバーの [スタート ]をクリックします |条件付き書式 |セルの強調表示ルール |重複する値。表示されるダイアログボックスで形式(たとえば、「ライトレッドフィル」)を選択します27、 クリック OK 結果を表示します。
    2. ネットワーク分析ソフトウェアを起動し、メニューバーの[ファイル]をクリックしてスプレッドシートファイルをインポートします|インポート |ネットワーク。左側のコントロールパネルにあるスタイルパネルでノードのサイズと色を調整することにより、ネットワークの外観を最適化します。ネットワークトポロジ解析を実行するには、メニューバーの[ツール]をクリックします。 |ネットワークの解析27.
  4. タンパク質間相互作用(PPI)ネットワーク
    1. Jvenn(https://jvenn.toulouse.inrae.fr/app/example.html)ツールにアクセスし、化合物ターゲットと疾患ターゲットを別々にアップロードし、化合物推定ターゲットと疾患ターゲット間の重複遺伝子(OGE)をプロットします。画像内の数値をクリックしてスプレッドシートにコピーし、ベン図の画像をダウンロードします。
    2. STRING データベース (https://stringdb.org/)28 にアクセスし、スプレッドシートの OGE をデータベースに入力します。具体的には、QZF 抗うつ病のオーバーラップ ターゲット リストを [名前のリスト] ダイアログ ボックスに貼り付けます。「生物」セクションで「ホモ・サピエンス」を選択し、「検索」をクリックします。続ける。タイトルバーから[エクスポート]オプションを選択し、PNG形式とTSV形式の両方でPPIネットワークの概要テーブルをダウンロードします29。
  5. コアタンパク質のスクリーニング
    1. ネットワーク解析ソフトウェア(https://cytoscape.org/)を起動します。次に、メニューバーで、[ファイル] |インポート |ネットワーク |[ファイル ]は、前の手順30で生成したTSV形式のファイルをインポートする。
    2. メニューバーで 「ネットワークの解析 」を選択し、「 解析 」ボタンをクリックします。次に、解析結果を表示し、ノード数、エッジ数、平均次数など、ネットワークの全体的な構造特性を理解します。
    3. [アプリ] |メニューバーのアプリマネージャー。MCODE を検索し、プラグインをインストールし、プラグインを実行してハブ ターゲットを取得します。次に、CytoNCAを検索し、プラグインをインストールして、Degree、Closeness centrality (CC)、Betweenness centriity (BC)の3つのパラメータ値に注目します。これらのパラメータの値に従って、一般的にコアタンパク質31と考えられているDegree、CC、およびBCが高いノードをスクリーニングする。
  6. Gene ontology(GO)および京都遺伝子・ゲノム大百科事典(KEGG)のエンリッチメント解析
    1. バイオインフォマティクスプラットフォーム(https://www.omicshare.com/)を開きます。[ツール ]メニューをクリックし、ID 遺伝子変換ツールを見つけてクリックします。次に、 アップロードファイル ボタンをクリックし、ターゲット遺伝子のコアで生成されたステップを選択し、変換されたファイルIDリストをダウンロードします。
    2. [ツール] メニューで、[Dynamic KEGG enrichment Analysis] ツールをクリックします。遺伝子IDリストをアップロードします。「Species」オプションで、「Homo sapiens」を選択し、「Submit」ボタンをクリックします。
    3. [ツール] メニューで、[動的 GO エンリッチメント分析] ツール |遺伝子オプション |ファイルのアップロードオプション。遺伝子IDリストを選択し、SpeciesオプションでHomo sapiensを選択します。解析用の GO タイプ(生物学的プロセス、分子機能、細胞成分など)を選択します。
    4. KEGGおよびGOエンリッチメント解析の結果について、 フィルタリングしきい値 を p < 0.05に設定します。カウントを降順に並べます。

8. 分子ドッキング検証

  1. PubChem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/) の Web サイトにアクセスしてください。検索バーにターゲット化合物を入力します。2Dストラクチャーをクリックしてダウンロードします。
  2. PDB (https://www.Rcsb.org/) データベースを開きます。高分解能で、元の配位子を含む結晶構造を選択します。PDB ファイルをダウンロードします。
  3. タンパク質構造を最適化するには、分子可視化ソフトウェアを開きます。ダウンロードしたPDBファイルを読み込みます。水分子を除去し、最適化されたPDBファイルを保存します。
  4. 分子ドッキングソフトウェアを開き、最適化されたPDBファイルをインポートします。 AutoDockToolsで、[ 編集]をクリックします|水 分子を削除するには、水を削除します。 [編集] |水素の添加 | タンパク質とリガンドに水素原子を追加するために加える29。
  5. AutoDockTools で、レセプタ バーを receptor.pdbqt に、リガンド バーを ligand.pdbqt に設定します。pdbqt を開きます。ファイルしてタンパク質とリガンドの結合部位を表示し、ドッキングボックスのサイズと位置を設定して、受容体タンパク質とリガンド化合物を完全に囲むことができるようにします。AutoDockToolsで、[グリッド]をクリックします|[グリッド ボックスを定義]では、ボックスの中心座標と寸法を設定し、分子ドッキングにデフォルト値を使用します。ドッキングフレームは、結合エネルギーの降順で自動的にソートされます。
  6. 結果ファイルを開き、最適な結合エネルギー値を記録します。結合エネルギーが低いほど、結合が安定していることを示します。分子可視化ソフトウェアを使用して、結果ファイルを読み込みます。リガンドと受容体の相互作用がはっきりと表示されるように、表示と色を調整します。

9. 統計分析

  1. 科学データ分析および視覚化ソフトウェアで統計分析を実施し、すべてのデータをSEM±平均として表します。2つ以上のグループ間の比較に一元配置分散分析を使用します。
  2. 0.05 < P の値を統計的に有意であるとします。

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結果

CRS誘発ラットうつ病モデルにおける行動試験結果

ショ糖選好試験結果
ベースラインでは、群間でショ糖選好係数に差はありませんでした(P > 0.05)。28日間の介入後、CRS群のショ糖選好係数はCON群よりも有意に低かった(P < 0.05)一方で、F群とQZF群はCRS群と比較して有意に高い係数を示した(ともに P < 0.01)。その結果、ストレスを受けたラットは典型的な無快感症状を示し、FおよびQZFによる治療によって緩和されたことが示されました(図2A)。

体重の結果
CRS導入前は、群間で有意差は認められませんでした(P > 0.05)。4週間のストレス後、CRS群の体重増加率はCON群よりも有意に低かった(P < 0.01...

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ディスカッション

CRSは、うつ病の動物モデルを確立するために広く使用されている方法です。このモデルは、人間の生活で遭遇する慢性的な心理的ストレスを模倣し、ラットにうつ病のような行動を誘発する35。本研究では、ラットの拘束チューブを透明なプラスチックで構成し、動物の安全性を確保しつつ、実験中の明確な観察を可能にしました。透明なチューブは長さ約18cm、直径約6cmで、直径1cmの通気孔が複数設けられ、側面と蓋に沿って均一に配置されているため、ラットに十分な空気の流れが供給されています。ストレスを受けたラットは、うつ状態やうつろな目などの抑うつ症状を示し、うつ病に特徴的な行動変化を示しました。具体的には、これらの変化には、OFTでの運動活動の低下、FSTでの動かない時間の延長、SPTでのショ糖消費量の減少が含まれていました。これらの行動症状は、臨床的うつ病の患者に観察される運動緩慢、無快感症、および興味の喪失によく似ています。

うつ病の複雑な病理学的メカニズムを研究する文脈では、ネットワ...

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開示事項

著者は、宣言する利益相反を持っていません。

謝辞

この研究は、中国国家自然科学基金会(82374311)、国家中医薬管理局高レベル伝統中国医学(TCM)基本理論主要分野建設プロジェクト(zyyzdxk-2023118)、国家伝統中国医学専門家スタジオ建設プロジェクト(全国中医学教育レターNo.75)、山東省自然科学基金会(ZR2022LZY016)の支援を受けました。QZF顆粒は、山東中医薬大学付属病院の医薬品部門によって調製されました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
動物行動分析システムShanghai Xinsoft Information Technology Co., LTDXR-スーパーメイズ
オートドックツールスクリップス研究所
サイトスケープ ソフトウェアサイトスケープコンソーシアムバージョン 3.7.2
電動はんだごて穴あけパンチャー南京ナイウェイテクノロジー株式会社
フルオキセチンリリー蘇州製薬有限公司
露天実験システムShanghai Xinsoft Information Technology Co., LTDXR-XZ301
パイモールシュルöディンガー
Qiangzhifang 山東中医薬大学付属病院、済南、中国
透明プラスチックチューブ 南通白陽プラスチック製品有限公司 

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