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研究記事

肺がん骨髄抑制に対する改変ピーナッツスキン煎じ薬の有効性

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DOI：

10.3791/68880

⸱

2025年9月16日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Traditional Chinese Medicine, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 2Department of Cardiothoracic Surgery, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 3Department of Stomatology, The First Affiliated Hospital of Hebei North University, 4College of Traditional Chinese Medicine, Hebei North University, 5Department of Geriatrics, The First Affiliated Hospital of Hebei North University

この記事について

サマリー

この研究では、化学免疫療法を受けている進行性肺扁平上皮癌患者の骨髄抑制の緩和における修正ピーナッツスキン煎じ薬(PSD)の有効性を評価します。臨床転帰とネットワーク薬理学により、ホスホイノシチド 3-キナーゼ プロテイン キナーゼ B/低酸素誘導因子 1 経路 を介した PSD のメカニズムが明らかになります。

要約

この研究では、化学療法と免疫療法を受けている進行性扁平上皮肺癌患者 60 人を対象に、骨髄抑制を予防するための改良ピーナッツ スキン デコクション (PSD) の有効性と安全性を評価するためにランダム化比較試験を実施しました。患者は 1:1 で無作為に割り付けられ、標準的な支持療法顆粒球コロニー刺激因子 (5 μg/kg) を受けるか、必要に応じて修正された PSD を補給されました。主要評価項目には、白血球数、好中球数、ヘモグロビン値、血小板数、および 4、8、12、および 20 日目に測定された世界保健機関の生活の質簡易版 (WHOQOL-BREF) アンケート スコアが含まれていました。副次評価項目は、発症時間、期間、およびグレードIII-IVの骨髄抑制の回復、累積輸血量、および有害事象率でした。結果は、PSD がグレード III-IV の骨髄抑制の発症を大幅に遅らせたことを示しました (5.63 ± 1.10 対 4.10 ± 1.24 日。p < 0.001)、期間を短縮しました(7.07日±1.72日9.97日±1.16日。p < 0.001)、有害事象発生率を増加させることなく WHOQOL-BREF スコアを改善します。ネットワーク薬理学により、主要な有効成分がホスホイノシチド 3-キナーゼ プロテイン キナーゼ B および低酸素誘導因子 1 シグナル伝達経路を介してインターロイキン-6、腫瘍壊死因子、および血管内皮増殖因子 A を標的とし、骨髄抑制に対する PSD の保護効果を支えていることが明らかになりました。全体として、PSD は化学療法による骨髄抑制を効果的に軽減し、患者の生活の質を向上させます。

概要

肺がんは、中国で最も発生率と死亡率が高い悪性腫瘍としてランク付けされています。予測によると、2025 年までに中国の肺がん患者数は 100 万人を超えると予測されており、中国は肺がん負担の世界的な震源地としての地位を確立しています。非小細胞肺がん (NSCLC) は、すべての肺がん症例の 80%-85% を占め1、肺の扁平上皮癌はこれらの症例の 20%-30% を占めます2。近年、免疫チェックポイント阻害剤 (ICI) の出現により、進行性扁平上皮肺がんの治療状況が大きく変化し、臨床診療が大きく変化しました。KEYNOTE-024 研究は、プログラム死リガンド 1 (PD-L1) 発現が高い進行性 NSCLC における ICI の強力な有効性を初めて明らかにした研究でしたが (PD-L1 ≥50%)、参加者のわずか 18.4% が扁平上皮組織型を持っていました3。EXPRESS II研究では、中国の現実世界における進行性NSCLC患者のうち、PD-L1≥50%4)を示した進行性NSCLC患者はわずか21.5%であることが判明した。

化学療法は、腫瘍関連抗原を放出し、免疫微小環境を再構築し、T 細胞機能を調節することにより、ICI と相乗効果を発揮します。その結果、ICIと化学療法の併用は現在、進行性扁平上皮肺癌の第一選択標準となっています。全体的な血液毒性は化学療法よりも ICI 単独の方が低いですが、骨髄抑制は依然として一般的な化学療法関連の副作用であり、骨髄細胞の増殖と成熟を妨げます。重症の場合、感染症、貧血、出血などの合併症を引き起こし、減量が必要になったり、治療スケジュールに影響を与えたりして、患者の予後に悪影響を及ぼし、さらには命を危険にさらす可能性があります5.好中球減少症の治療に一般的に使用される顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) は、作用は速いですが効果の持続時間が短く、一部の患者は発熱、骨痛、倦怠感などの副作用を経験することがあります6。重度の貧血または続発性血小板減少症では、高価で希少な血液製剤の輸血が必要になります。

伝統的な中国医学 (TCM) には、骨髄抑制に関する特定の分類がありません。ただし、めまい、倦怠感、腰部や膝の脱力感、動悸、息切れ、出血、感染症への感受性、発熱などの臨床症状に基づいて、「血液欠乏症」、「血液症候群」、「内傷熱」などの TCM 症候群に分類できます7。化学療法薬は、その有害な特性により、「有毒な熱」を発生させ、臓器機能を損傷し、最終的には骨髄損傷を引き起こす傾向があります。主な病理学的メカニズムは、脾臓と腎臓の欠乏、および気と血液の不足として特定されています 8,9。臨床的には、TCM治療は脾臓と腎臓を強化し、気と血に栄養を与えることに重点を置いています。化学療法による骨髄抑制の緩和における TCM の有効性が認識されるようになるにつれ、その役割はますます評価されています。ピーナッツスキン煎じ薬(PSD)は、骨髄抑制の治療における病院チームの臨床経験から得られたフォーミュラで、ピーナッツスキン、レンゲ、ハーバアグリモニア、スパトロブススベベレクタス、コドノプシスピロスラ、コラコリアシーニ、アトラクチロデスマクロセファラ、ポリア、グリチルリザウラレンシス、アンジェリカシネンシス、レンギョウサスペンサ、ソラリアコリフォリア、トコウモロス、エクリプタプロストラ、そして中国の日付。ピーナッツの皮ポリフェノール抽出物 KK4-PSE は、化学療法と組み合わせると、より大きな腫瘍抑制を達成するだけでなく、シスプラチンと 5-FU10 の両方によって誘発される肝毒性を大幅に軽減することができ、TCM 理論と現代の薬理学的研究結果11 に沿っています。コラコリイアシーニ、ピーナッツ皮、レンゲ、ポリアなどの成分は、脾臓を強化し、気を高め、血液に栄養を与え、体の基盤を強化し、免疫力を調節します12。Ligustrum lucidum、Eclipta prostrata、および中国のナツメヤシは、腎臓を強化し、欠乏症を補充し、造血を促進します。現在の介入は、短時間作用型の G-CSF 注射と輸血に依存しており、髄質骨痛 (患者の 20%-38% で報告) を引き起こすことが多く、治療の遅延や入院が必要になる場合があります13,14。ブロンズフラボノイドが豊富なピーナッツスキンポリフェノールは、強力な抗酸化作用と抗炎症作用を示し、改変されたPSDが副作用が少なく、医療負担を軽減しながら持続的な造血サポートを提供する可能性があることを示唆しています11。

したがって、このプロトコルは、4サイクルの標準化学療法と免疫療法を受けている気血欠乏症のステージIVの扁平上皮非小細胞肺癌患者に焦点を当てています。改変 PSD (ピーナッツ皮 30 g を 100 °C の 500 mL 水で 30 分間煎じ、200 メッシュのふるいでろ過し、食後 30 分に 2 回に分けて温かく投与) は、化学療法誘発性骨髄抑制の軽減における有効性について評価されます。ネットワーク薬理学と分子ドッキング分析を使用して、フォーミュラの主要な有効成分とコア分子標的を解明し、メカニズムの洞察と臨床応用のガイダンスを提供します。

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プロトコル

このプロトコルは、河北北方大学第一付属病院の倫理委員会 (第 W2021018 号) によって承認され、ヘルシンキ宣言に準拠しています。すべての参加者に通知され、署名された同意書が提供されました。使用されている試薬、機器、ソフトウェア、データベースのURLは、 材料表に記載されています。

1. 臨床試験

  1. 研究参加者
    2021年1月から2022年10月までに河北北方大学第一附属病院の漢方薬腫瘍科で治療を受けた60人の患者から、コンビニエンスサンプリングアプローチを使用してデータを収集しました。これらの患者は、シンチリマブ(1日目に200mg)、ゲムシタビン(1日目と8日目に1,000mg/m2)、シスプラチン(1日目と2日目に75mg/m2)からなる肺の進行扁平上皮癌の4サイクルの一次治療を完了していました。患者は無作為に観察群と対照群に分けられ、各グループに 30 人の患者がいました。
    選択基準は次のとおりです: (1) 一般的な悪性腫瘍の診断と治療に関する新しいガイドライン15 に基づく西洋医学診断で、原発性肺がんの診断基準を満たし、肺の扁平上皮がんの組織学的または細胞学的確認があり、画像検査によってステージ IV として評価された。(2)気と血の欠乏の鑑別と一致する、新しい伝統的な漢方薬の臨床指導原則16に沿ったTCM診断。(3) 18歳から75歳まで。(4) 推定生存期間 >3 か月。(5) 署名されたインフォームドコンセントによる研究への自発的な参加。(6) グレード III の IV 骨髄抑制、有害事象の共通用語基準 v5.0 基準に従って定義され、白血球 (WBC) 数 < 2.0 × 109/L または ANC 数 < 1.0 × 109/L グレード III および白血球数 <1.0 × 109/L またはグレード IV の ANC <0.5 × 109/L。(7) 登録前 3 日以内に完了した最後の化学療法セッション。
    除外基準は次のとおりです: (1) 研究者に協力できない精神障害のある患者、または他の部位に原発腫瘍を有する患者。(2) この研究で使用された漢方薬成分に対するアレルギー;(3) 制御不能な感染症または出血。または (4) 重度の心血管機能障害またはその他の臓器機能障害。
  2. 煎じ薬の準備
    改変されたPSDの成分は、ピーナッツ皮(30 g)、レン ゲ (30 g)、アグリモニア(30 g)、 Spatholobus suberectus (30 g)、 Codonopsis pilosula (24 g)、Colla Corii Asini(10 g)、 Atractylodes macrocephala (15 g)、ポリア(15 g)、 Glycyrrhiza uralensis (10 g)、 Angelica sinensis (6 g)、 レンギ (15 g)、 Psoralea corylifolia (10 g)、 Ligustrum lucidum (15 g)、 Eclipta prostrata (15 g)と中国のナツメヤシ(10個)。
    準備プロセスは、ハーブを 500 mL の精製水を入れたセラミック煎じ薬ポットに 30 分間浸すことから始まりました。これを沸騰(100°C)まで加熱し、10分ごとに攪拌しながら30分間維持した。混合物を200メッシュのふるいを通してろ過して滅菌容器に入れ、残留物を廃棄しました。
  3. 研究グループと治療手順
    対照群:対症療法を受けた。発熱がある場合は、感受性抗生物質が投与されました。ヘモグロビン (Hb) が <60 g/L の場合、浮遊赤血球を輸血しました。血小板 (PLT) 数が <30 × 109/L で、自然出血のリスクがある場合は、PLT 輸血が 2 週間継続されました。
    観察群:すべての対照群治療と修正PSD(ステップ1.2.1、煎じ薬の調製を参照)。煎じ薬は、患者を直立させた状態で、朝食と夕食の30分後に、2回に分けて温かい(40°C≈)投与しました(各250 mL)。患者は、各用量をアドヒアランスログに記録するように指示されました。
  4. データ収集
    データ収集については、次の手順に従いました: (1) 一般データ: 性別、年齢、病気の期間。(2) 4、8、12、および 20 日目の治療後の WBC 数、NEU 数、Hb レベル、および PLT 数の収集。(3) グレード III-IV の骨髄抑制の発生、期間、および回復時間の記録 (次の基準のいずれかによって定義: WBC 数 <2 × 109/L、NEU 数 < 1.0 × 109/L、Hb レベル <80 g/L、PLT 数 <50 × 109/L);(4) 治療前および治療後 1 週目と 2 週目の生活の質スコアの収集。世界保健機関の生活の質簡易版 (WHOQOL-BREF) アンケートを利用して、免疫療法と組み合わせた化学療法の第 4 サイクルの前後の進行性肺扁平上皮癌患者の 2 つのグループの生活の質スコアを評価しました。このアンケートは、4 つの領域 (身体的健康、心理的健康、社会的関係、環境) にわたる 26 項目、2 つの一般項目、24 項目で構成され、それぞれが 5 段階のリッカート尺度 (合計スコア範囲: 26-130) で採点されます。スコアが高いほど、生活の質が優れていることを示します17;(5) 治療前および治療後8日目の肝機能指標(アラニンアミノトランスフェラーゼ[ALT]、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ[AST])および腎機能指標(血清クレアチニン[CREA]、Na+、K+ レベル)の収集。(6) 肝機能障害(ALTおよび/またはASTの上昇)、腎機能障害(CREAの上昇)、電解質障害(血清ナトリウム、カリウム、塩化物レベルの異常)、心電図の異常(不整脈または新たに発症した心筋虚血)などの治療中の副作用。
  5. 安全と廃棄物処理
    副作用は来院のたびに監視され、煎じ薬の残留物は病院のバイオハザード手順に従って処分されました。
  6. 統計分析
    すべてのデータは、SPSS ソフトウェアを使用して統計的に分析されました。正規性検定は、コルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して実施されました。正規分布に適合する測定データについては、平均±標準偏差を提示に使用し、独立したサンプル のt検定を適用しました。反復測定データは、反復測定分散分析 (ANOVA) を使用して分析されました。列挙データは頻度 (n) またはパーセンテージ (%) で表され、χ2 検定を使用して分析されました。両側 p 値 <0.05 は、統計的に有意な差と見なされました。

2. ネットワーク薬理学

  1. 主活性成分の取得、スクリーニング、ターゲット予測
    修飾されたPSDの化学成分は、伝統的な中国医学システム薬理学データベース(TCMSP)および伝統的な中国医学百科事典(ETCM)18,19データベースから取得されました。有効成分は、薬物動態パラメーターに基づいてスクリーニングされました。有効成分の二次元構造と標準的なSMILESはPubChem20から取得し、SwissTargetPrediction21を使用して潜在的なターゲットを予測しました。予測されたすべてのターゲットは、UniProt22 に対して検証されました。
  2. 疾患標的と薬病標的予測
    「骨髄抑制」または「骨髄抑制」に関連する疾患標的は、GeneCards23 および Online Mendelian Heritageance in Man (OMIM)24データベースを介して特定され、UniProt22 を使用して検証されました。重複排除後、骨髄抑制/骨髄抑制に関連する疾患標的が得られ、これらの疾患標的と薬物有効成分標的との交差が、骨髄抑制を治療するための改変 PSD の潜在的な治療標的として特定されました。
  3. 創薬成分-標的ネットワークの構築
    骨髄抑制関連遺伝子の交差標的と修飾されたPSDの有効成分をVenny 2.1プラットフォームを使用して分析し、潜在的な治療標的を特定しました。「薬物成分と疾患標的」の関係ネットワークは、Cytoscape 3.8.2 ソフトウェアを使用して視覚化されました。
  4. 遺伝子オントロジー解析と京都遺伝子・ゲノム大百科事典経路濃縮解析
    潜在的な治療標的を遺伝子オントロジー(GO)解析と京都遺伝子ゲノム大百科事典(KEGG)経路濃縮解析にかけました。ターゲットはDAVIDデータベースにインポートされ、種と背景は「ホモ・サピエンス」に設定されました。上位10の細胞成分(CC)、生物学的プロセス(BP)、および分子機能(MF)、および 上位20の主要なシグナル伝達経路がp値でランク付けされたものが選択されました。
  5. タンパク質間相互作用ネットワーク構築
    タンパク質レベルでの修飾PSD標的と疾患標的の相乗メカニズムをさらに解明するために、Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins(STRING)データベース25 を使用して、コアターゲットのタンパク質相互作用関係を予測しました。交差ターゲットデータをSTRINGデータベースにインポートし、研究種を「ホモサピエンス」に設定し、必要最小相互作用スコアを「最高信頼度」(0.900)に設定し、離散ノードを非表示にしてタンパク質間相互作用(PPI)ネットワーク図を構築し、骨髄抑制の治療における改変PSDのコアターゲットを特定しました。
  6. 分子ドッキング
    薬物成分-標的ネットワークの上位の薬物成分とPPIネットワークの上位の標的タンパク質の間で分子ドッキングが行われました。TCMSPデータベースから薬物成分の分子構造をmol2形式で取得し、PDBデータベースからタンパク質データバンク(PDB)形式の標的タンパク質の3次元分子構造を取得しました。成分および標的遺伝子構造ファイルは、分子ドッキングのためにAutoDockToolsおよびAutoDock Vinaソフトウェアを使用して処理されました。

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結果

臨床研究セクション
一般情報
結果は、観察グループが男性 16 人、女性 14 人の 30 人の患者で構成され、平均年齢が 59.10 歳± 6.56 歳であることを示しました。対照群も男性17人、女性13人の30人の患者で構成され、平均年齢は58.97歳±6.22歳でした。表1に示すように、性別、年齢、または病気の期間に関して、2つのグループ間で統計的に有意な差は観察されませんでした(p > 0.05)。

治療後の白血球、好中球、ヘモグロビン、血小板レベルの比較
単変量反復測定 ANOVA を使用して、20 日以内の WBC、NEU、Hb、および PLT レベルに対するさまざまな治療法の影響を調査しました。Shapiro-Wilk検定は、各グループのデータがほぼ正規分布に従うことを示しました(p > 0.05)。Mauchlyの真球度検定では、各グループの分散-共分散行列が等し...

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ディスカッション

進行期扁平上皮肺癌 (ステージ IV) の患者 60 人を対象としたこのランダム化研究では、修飾された PSD は重度の血液毒性に対する有意な保護効果を示しました。具体的には、PSD 投与は、標準的な支持療法と比較して、グレード III-IV の骨髄抑制発症までの潜伏期を延長し、その期間を短縮しました。同時に、PSDを受けた患者は、有害事象の発生率を増加させることなく、生活の質の指標が臨床的に意味のある改善を示し(WHOQOL-BREFスコアは2週目に増加しました)、WBC、NEU、Hb、およびPLTレベルが上昇しました。統合されたネットワーク薬理学と分子ドッキングにより、生理活性成分、特にカンプネオシドIIとロイコセプトシドAが、PI3K-AktおよびHIF-1シグナル伝達カスケードの調節 を介して 重要な標的(IL-6、TNF、VEGF-A)に関与することが明らかになり、観察された臨床的利点の分子理論的根拠が提供されました。

化学療法と組み合わせた ICI の併用によって引き起こされる骨髄抑制...

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開示事項

著者には宣言すべき利益相反はありません。

謝辞

この研究は、河北省漢方薬管理局(2022423)の科学研究プロジェクトの支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
アンジェリカ・シネンシスXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AS-2021-10		-乾燥、1回あたり6 g
レンゲXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AM-2021-02		-乾燥、1回あたり30 g
Atractylodes macrocephalaXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-AMa-2021-07		-乾燥、1回あたり15 g
AutoDock ツールスクリップス研究所http://autodock.scripps.eduバージョン1.5.6
AutoDock Vinaスクリップス研究所http://vina.scripps.eduv1.1.2
中国の日付Xiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CZ-2021-15		-1回あたり10個
コドノプシス・ピロスラXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CP-2021-05		-乾燥、1回あたり24 g
コラ・コリイ・アシーニXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-CA-2021-06		-1回あたり10 g
サイトスケープサイトスケープコンソーシアムhttps://cytoscape.orgv3.6.0 バージョン
デビッドナイドhttps://david.ncifcrf.gov-
煎じ薬セラミックポット-容量 ≥1 L、ハーブ煎じ薬に使用
エクリプタプロストラータXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-EP-2021-14		-乾燥、1回あたり15 g
ETCMTCMIPのhttp://www.tcmip.cn/ETCM-
レンギョウXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-FS-2021-11		-乾燥、1回あたり15 g
ジーンカードワイツマン研究所https://www.genecards.org-
甘草祥雪製薬株式会社
XSQ-GU-2021-09		-乾燥、1回あたり10 g
アグリモニア・ハーバXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-HA-2021-03		-乾燥、1回あたり30 g
トウモロコシXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-LL-2021-13		-乾燥、1回あたり15 g
オミムジョンズ・ホプキンス大学https://omim.org-
PDBのRCSBのhttps://www.rcsb.org-
ピーナッツの皮Xiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-PS-2021-01		-乾燥、1回あたり30 g
血小板濃縮物ジェネリック--
ポリア祥雪製薬株式会社
XSQ-P-2021-08		-乾燥、1回あたり15 g
ソラリア・コリリフォリアXiangxue Pharmaceutical Co., Ltd.
XSQ-PC-2021-12		-乾燥、1回あたり10 g
パブケムNCBIのhttps://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov-
組換えヒトG-CSFジェネリック-5 & ムー;g/kg、皮下注射
敏感な抗生物質ジェネリック--
スパトロブス・スベレクタスXiangxue Pharmaceutical Co.,
Ltd. XSQ-SS-2021-04		-乾燥、1回あたり30 g
SPSSのアイビーエムv26.0
糸エリキシルhttps://string-db.org-
浮遊赤血球ジェネリック--
スイスのターゲット予測SIBのhttp://www.swisstargetprediction.ch-
TCMSPNWUのhttp://lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php-
ユニプロットEMBL-EBIhttps://www.uniprot.org-
ヴェニーバイオインフォGPhttps://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/v2.1
WHOQOL-BREF誰がhttps://www.who.int/tools/whoqol-

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