方法論記事

うつ病に対する従来の反復経頭蓋磁気刺激:段階的なプロトコル

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DOI：

10.3791/68891

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2025年11月21日

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1Champalimaud Research and Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 2NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, NMS, FCM, Universidade NOVA de Lisboa, 3Institute for Systems and Robotics-Lisbon (LARSyS), Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, 4Portuguese Red Cross Health School

この記事について

サマリー

本プロトコルは、治療抵抗性大うつ病に対する反復経頭蓋磁気刺激の正確かつ患者中心の適用ガイドを提供します。正確なコイル定位、可調整刺激用量、厳格な安全対策、急性期および維持セッションにおける快適さ、再現性、長期的な臨床効果を最大化する戦略の詳細が示されています。

要約

反復経頭蓋磁気刺激(rTMS)は、非侵襲的な脳刺激法であり、特に抗うつ薬に反応しないエピソードに対して、大うつ病性障害(MDD)の治療に効果と有効性が証明されています。精密さ、快適さ、安全性を重視した構造化された患者中心の経頭蓋磁気刺激(TMS)プロトコルが、MDD治療のTMSクリニックで提供されるべきです。処置は、患者が頭と足のサポートを備えたリクライニングチェアに快適に座ることから始まります。患者の首には枕が置かれ、頭部の安定性と快適さを確保します。ライクラキャップが患者の頭に装着され、治療部位がキャップに示されて電磁コイルの正しい位置を確保します。治療部位を特定するために、各患者の頭部ランドマークに依拠する主な2つの戦略が広く用いられています:5cmルールとビームF3法です。処理を開始するために、コイルを治療ターゲットに配置し、一連の電磁パルスを照射します。患者はカチカチという音を聞き、頭皮に軽いタップ感を感じます。音響保護のために、セッション開始前に耳栓が提供されます。刺激自体は通常不快感を伴わず、セッション後は通常の日常生活に戻ることができます。ただし、治療後はすぐに運転を控えています。MDD治療のためのrTMSプロトコルは、4〜6週間にわたり1日20〜30回のセッションを行い、精神科医との定期的な相談を通じて経過を追跡し、必要に応じて調整を行います。臨床効果を維持するためにメンテナンスセッションが行われることがあります。この段階的なプロトコルにより、rTMS治療を受ける患者の快適さ、一貫性、効果的な治療提供が保証されます。

概要

経頭蓋磁気刺激(TMS)は、電磁誘導の原理に基づく非侵襲的な神経調節技術です。電流がTMSコイルを通過すると、電流の方向1に垂直な電磁場が発生します。この電場が神経組織などの導電性物質と相互作用すると、電気活動1。これにより、大脳皮質の離散領域における神経活動の標的調節が可能となり、神経科学的研究と臨床応用の両方に新たな道が開かれます2.TMS技術の進化により、繰り返し電磁パルスをあらかじめ定められた周波数3で標的皮質領域に送る反復TMS(rTMS)の開発が進みました。高周波rTMS(≥ 5 Hz)は通常皮質興奮性を促進し、低周波rTMS(≤ 1 Hz)はこれを3 抑制します。rTMSのより複雑なプロトコル、例えば間欠的シータバースト刺激(iTBS)や連続シータバースト刺激(cTBS)も脳活動の調節を可能にし、臨床実践に統合されています。

精神疾患に対するrTMSの治療的可能性は1990年代に初めて探求され、薬剤抵抗性うつ病患者に対する効果が示されました。それ以来、多数の臨床試験やメタアナリシスにより、rTMSが神経精神疾患の安全かつ効果的な治療法であることが確立されています。2008年、米国食品医薬品局(FDA)は治療抵抗性うつ病(TRD)のエピソードに対して高頻度rTMSを承認し、この技術が神経精神医学的に初めて公式に適用されたこととなりました。その後、2018年に従来のTMSプロトコルと同等の有効性が証明されたことを受けて、TRDに対するiTBSの承認、2019年の強迫性障害(OCD)に対するrTMSの承認、さらに双極性うつ病の画期的治療法としてのrTMS指定など、規制決定が続きました。欧州の規制枠組みは、Conformité Européenne(CE)マークを通じて、臨床利用のために複数のTMS機器およびプロトコルを同様に認証しています。

専門家の合意や臨床ガイドラインからのエビデンスに基づく推奨は、うつ病におけるrTMSの治療的役割を強化しています12。TRDにおける有効性は堅牢な臨床データで支持されており、反応率は39.5%から70%、寛解率は16.6%から76.9%の間です13。重要なのは、TMSの抗うつ効果が持続していることが示されており、反応者の53%が治療後6ヶ月、46%が治療後1年で改善を維持していることです。左背外側前頭前野(L-DLPFC)はうつ病治療の対象として認められていますが、右側DLPFC刺激や両側性アプローチを用いた代替プロトコルも検討されています15。従来の治療法では数週間にわたる毎日の刺激セッションが提供され、最近では1日複数回の短い期間で加速されたプロトコルが開発されています。本研究では、既存のガイドライン17に加え、構造化された段階的な段階的なrTMSの適用方法を導入し、構造化された段階的なアプローチ戦略、あらかじめ定められた心理測定評価のタイムライン、詳細な快適さと安全対策などの要素を取り入れ、臨床現場で一貫性、効果的な治療提供、規制クリアランスや推奨事項の遵守を確保することを目指しています11.したがって、うつ病治療におけるTMSの臨床応用に関する指針を提供し、治療法の適用のばらつきを緩和しつつ、耐容性、一貫性、そして実際の実装を向上させることを目指しています。

プロトコル

このプロトコルは、経頭蓋磁気刺激(TMS)の従来のプロトコルを用いたうつ病治療の標準化されたアプローチを提供します。TMSセッションは、ファーストセッション、通常セッション、アセスメントセッションの3種類に分類されます。このプロトコルの手順は、Champalimaud財団でMagVenture MagPro X100磁気刺激装置とCool-B65のフィギュア・オブ・エイトコイルを用いて実施されます。SINGERの安全装置 B38 耳栓は、すべての参加者およびTMS技術者に提供されています。

1. TMSの処方(処方医師による)

  1. 臨床面接時にTMS治療の適格性を評価し、現在および過去の病歴を詳細に記載します。
    1. 現在の大うつ病エピソードの診断を確認し、承認された使用を行ってください。
    2. 副作用リスク(例:けいれん)および治療禁忌のスクリーニング17,18。rTMSの絶対的な禁忌は、脳内に電子または金属インプラントが存在することです。治療を断念する絶対的な理由ではありませんが、即時の対応が必要な制御不能な活動性疾患、電磁場と相容れない電子または金属インプラント、てんかん、妊娠、授乳、妊娠を計画する女性、精神病性または気分障害で即時入院が必要な場合には、慎重なリスクと利益の評価が必要です。
  2. 手順、リスク、発作、および適応外使用について明確に説明したインフォームドコンセントを取得してください。
  3. 承認済み、適応外および新興適応症を考慮しながら、患者との共同意思決定の過程でTMSを処方します。11.

2. TMSクリニックとスタッフ

  1. TMS刺激装置、TMSコイル、TMS冷却システムなど、規制クリアランスのある機器を使用してください。
  2. 失神やけいれん発作に対する生命維持装置と緊急計画を立ててください。19,20。
  3. すべてのスタッフがTMSメカニズム、リスク、緊急管理について訓練を受け、少なくとも基本的な生命維持スキル(17、18、21)を備えていることを確実にしてください。
  4. 治療を監督する有資格医師を含め、セッション17、18、21の間は少なくとも電話で連絡が取れる必要があります。

3. 最初のTMSセッション

  1. 到着および管理チェックイン(管理スタッフ)
    1. TMSクリニックに到着したら、患者さんを迎えてください。
    2. 入院に必要な書類(TMS処方箋、完全なインフォームドコンセント書類、安全確認など)を確認しましょう。
    3. 患者さんをTMS技師に紹介してください。
      1. TMS技術者に一般的な手順を説明してもらいましょう。
      2. 患者に、社会人口統計学的変数の評価と自己申告による心理測定データの収集のためのクリップボードを患者に提供してください(TMS技術者による)。i) 社会人口統計的質問票:年齢、性別、教育、職業、利き手、治療への移動手段、習慣など、特定の文脈に関連する情報を収集するための自己申告式質問票。ii) ベックうつ病検査II(BDI-II):うつ症状の重症度を評価する20項目の尺度で、患者が22号に記入。うつ病の重症度を評価するための他にも自己申告式の尺度があります。少なくとも1つの自己申告尺度には、自殺念慮や意図を評価するための項目を1つ以上含めることが推奨されます。iii) 視覚アナログスケール(VAS):患者の気分を評価するために用いられる10cmの線で、0は最悪の気分、10は最良の気分を表します。
  2. セッション前の機器チェック(TMS技術者による)
    1. 刺激装置とコイルの完全性を確認し、確認してください。
    2. アクティブ冷却の完全性(該当する場合)を確認してください。
      注:TMS装置の定期的な技術検査と校正が推奨されます。メンテナンススケジュールはメーカーのガイドラインに従うべきであり、機器の年式や状態によって異なる場合があります。具体的な推奨事項については、機器提供者にお問い合わせください。
  3. TMS入門(TMS技術者による)
    1. 患者を治療室に呼びなさい。通常、セッションは技術者と患者のみで行われます。患者の明確な同意があれば、付き添い(例:家族)や研修生が同席することもあります。
    2. TMS技術を紹介し、既知の作用機序を分かりやすく説明します。
    3. 潜在的な副作用について議論してください。
  4. デモンストレーション(TMS技術者による):
    1. 患者に前腕での刺激を体験させ、コイルの正しい位置を確認し、短いタッピングやチクチク感について患者に伝えてください。
    2. 患者の前腕、通常は手首と肘の中間あたりにTMSの感覚を、低強度の単一のパルス(例:最大刺激出力の30〜40%)で示します。
      注意:この慣れ親しみのステップは、不安を軽減し、信頼関係を築き、処置中の快適さを高めるのに役立ちます。電子インプラント(例:ペースメーカー、神経刺激装置)を使用している患者や妊婦ではこのデモンストレーションは避けてください。周辺部の電磁場曝露は安全と考えられていますが、理論的にはリスクを伴う可能性があります。そのような場合は、直接的な刺激の代わりに口頭での説明や安心感を用いたり、電気器具や腹部から離れた別の部位(例:足首)を刺激してください。
  5. 臨床面接(TMS技術者による):症状の重症度を評価するために半構造化された臨床面接を実施します。心理測定ツールは、治療の進捗を監視するための基準パラメータを設定する役割を果たします。以下は臨床医が実施する尺度の2つの例です。
    1. モンゴメリー・アスバーグうつ評価尺度(MADRS):うつ症状の重症度を評価するために使用してください。MADRS(およびBDI-II)は治療成果の評価を支援するために用いられます。最終的な評価は患者と処方医師が共同で行うが、反応と寛解の定量的定義は文献上で比較的合意的である。
      注:部分的反応者とは、うつ症状が少なくとも25%減少した患者と定義され、フル反応者は50%以上の減少を示します。これらの定義は臨床および研究の場の両方で使用されています。寛解とは、うつ症状が正常範囲内と考えられるレベルまで減少し、うつエピソードのほぼまたは完全な解消を示す状態と定義され、通常は器具固有の閾値以下の総合スコア(例:MADRS ≤ 10)16,26として運用されます。
    2. ヤングマニア評価尺度(YMRS):躁または軽躁症状の重症度を評価するために使います。躁状態は双極性障害の既知診断を持つ患者に懸念されますが、以前に双極性障害と診断されていない患者でも発症する可能性があります。YMRSのようなスケールは、治療の副作用として躁状態の発生を監視するために用いられます。
      注:基準評価が完了すると、TMS技術者がTMS機器の使用を必要とするすべての手続きを開始します。臨床評価は利用可能な資源や患者のニーズに応じて変動的な間隔で繰り返し行われます。自己申告尺度や臨床面接は、TMSセッション終了後少なくとも再実施され、治療への反応評価を支援します。

4. TMS技術者による完全なTMS手技

注:運動閾値の測定を含む全TMS手技は初回のTMSセッションで行われ、利用可能な資源や患者のニーズに応じてTMSセンター間で可変間隔で繰り返し行うことができます。一部のセンターでは急性TMS治療の初期に1回のフルセッションを実施し、他のセンターでは毎日17時27日に全ての評価を行います。エビデンスに基づくアプローチとして、すべての評価を5回(すなわち週1回)に繰り返し、通常は6、11、16、21、26回のセッションで行い、翌週27のTMS強度の定義を図ります。

  1. 初期手順:ヘルメット状コイル11 を使用するシステムには、FeifelとPappas28で詳細に説明された特定のプロトコルがあります。以下の手順は、多くの国で主流である8字コイルのTMSシステムに用いられます。
    1. 患者さんにライクラキャップをかぶせて、頭皮の注意点をマークします。キャップが患者の眉毛や耳の上部に合わせて整列されているか確認し、その後のセッションでのキャップ配置の基準点を一貫させてください。
    2. 刺激音による不快感を最小限に抑えるために、患者に耳栓を用意してください。TMSの施術中は自分の耳栓を使いましょう。
    3. これらの処置を患者の臨床カルテに記録してください。
  2. 運動ホットスポットの特定:このステップでは、左半球の手の領域の一次運動野(MH)の刺激ホットスポットを特定することが求められます。
    1. メジャーを使って鼻(鼻梁の上部)から鼻(頭蓋骨の後方に目立つ隆起)まで伸びる矢状状面の中央線を測定し、印をつけます。
    2. 耳の前(耳のすぐ前)にテープの一端を当て、反対側に伸ばして耳間の線をマークします。
    3. これら2本の線の交点を頭蓋頂点と考え、そこから運動皮質のホットスポットを特定するための追加測定が行われます。
    4. 頭蓋頂点から始まる、気管間線に沿って左に5cm、矢状面中央線に沿って前方5cmの線を伸ばして三角形をマークします。三面目は斜めに描かれ、最初の2本の線の自由な端をつなげています。ハンドモーターホットスポット探索を開始する基準点は、三角形の左端頂点から対角線2.5cmの位置にあります。
    5. この基準点から前方、後方、外側、内側に0.5cmの位置に4つの追加ポイントをマークし、探索を容易にします。
    6. モーターホットスポット検出手順の際に、TMSコイルの前端が置かれる位置として上記の5点を使用します。
    7. モーターホットスポットの捜索を開始するには、患者に腕と手を椅子の肘掛けや膝の上に置き、見えるようにリラックスさせるよう指示してください。
    8. 8字型TMSコイルのハンドルを矢状面正中線に対して45°の角度で患者の頭部に置きます(ハンドルは後方かつ左向き)。
    9. パルスをかけてコイルを上記の位置に保ちます。患者に手順を慣れさせるために、初期のパルスを低強度(例:20〜30%)で行い、患者の感覚体験を評価します。反対側の手の筋肉の収縮が目に見えるか確認してください。
      1. 前のステップの基準点でこれらの初期強度で運動反応が見られない場合は、刺激強度を5%ずつ増やし、運動反応(右手(すなわち刺激された半球の反対側の手)の目に見える収縮が引き起こされるまで続けます。
        注:患者の解剖学的特徴に応じて、TMS技師は短外転筋および/または第一指骨内骨(最初の2指の収縮)の筋肉収縮に関与する部位を特定することを目指しています29,30。
      2. 運動反応が検出されたら、いくつかの標示された基準点を探索して運動反応が最も大きい部位を特定します。
      3. 必要に応じて、異なる方位や0.5cm以上の間隔(例:1cm)に追加の基準点をマークし、使用してください。ホットスポットは収縮が最も大きな規模を示す場所です。
      4. 最適な刺激部位が特定されたら、コイルの前端に沿って凹線を描き、その中心に印をつけます。
    10. 定期的に精神状態を確認しましょう。セッション中や治療サイクル中にMHの改善が必要な場合は、患者のキャップに新しいMHをマークし、プロトコル(例:週次MH評価)やその他の理由で臨床チャートに修正の理由を記載してください。
  3. 安静運動閾値(rMT)の測定:MHが見つかったら、rMTを評価します。これはMHに届ける10回のうち少なくとも5回のパルスで手の収縮を引き起こすために必要な最低用量です。
    1. この手続きは調整期間の後に開始してください。
    2. 機械の最大強度の50%でパルスを送る。反対側の手の筋肉の筋肉収縮が10回中少なくとも5回は起きているか確認してください。
      1. 10回中5回以上手の収縮が起こらない場合は、その強度を2ポイント上げて達成してください。
      2. もしそうなったら、運動反応を引き起こす最小強度を見つけるまで強度を1%下げ、10回中少なくとも5回のパルスで反応する基準を考慮します。
    3. rMTを患者の臨床カルテに登録し、次のセッションでさらに活用してください。
    4. セッション中または治療サイクル中にrMTの再評価が必要な場合は、新しいrMTと再評価の理由を登録してください。これはプロトコル(例:週ごとのrMT評価)または予期せぬ理由(例:rMTに影響を与える可能性のある薬の変更)によるものです。
      注:この手順は、刺激強度が機器の最大出力の割合で表されるTMSデバイス向けに特化されています。異なる単位で強度を表すデバイスについては、適切な適応が行われます。
  4. 治療部位(TS)の判定:MHを特定しrMTを決定した後、TSの所在を探ります。TSを決定する方法はいくつかあり、Dunlopらが述べた神経ナビゲーション法も含まれます。ここでは、頭皮に基づく測定に依存し、臨床実践で広く利用・支持されている非神経ナビゲート的アプローチに焦点を当てています。2つの方法が推奨されています:5cmルールとビームF3です。
    1. 5cmルール:モーターホットスポットを特定した後に引いた凹線の中央点から、前方に副矢状面線を伸ばし、左DLPFCの刺激部位をこの線の5〜6cm(最も頻繁には5.5cm)にマークします。
    2. ビームF3:この戦略を用いて、L-DLPFCの代替的なランドマークである頭皮の10-20脳波系のF3位置を特定します。患者の頭部サイズに合わせてF3をマークする指示を提供する無料のコンピュータソフトウェアに入力します( 材料表参照)32。
      1. 巻尺を使って3つの測定値を取得します。i) 鼻梁の上部(鼻梁の上部)から鼻蓋骨の突出部(鼻蓋の突出部)までのナシオン-イニオン距離を測定します。ii) 左から右の耳管までの間隔を測定する。iii) 眉毛の高さで巻尺を針の上に通して頭部の周囲を測る。
      2. これらの測定値をソフトウェアインターフェースに入力すると、2つの出力が生成されます。まず、頭部周囲(点X)に沿った中線の左側の距離です。次に、点X(点Y)と交差する直線上の頂点からの距離です。点YはビームF3法で決定されるL-DLPFC TSです。この2つの距離を使ってTSをマークしてください。
    3. TSは定期的に測定してください。セッション中や治療サイクル中にTSの調整が必要な場合は、患者のキャップに新しいTSをマークし、プロトコル(例:週次TS評価)やその他の理由で患者の臨床チャートに修正の理由を登録してください。
  5. 治療プロトコル:現在、L-DLPFC刺激のための従来のプロトコルが規制当局により承認または承認されており、ほとんどのTMSセンターで急性・誘導型TMS治療スケジュールとして利用可能で、平日に20〜30回のセッションが毎日提供されています。
    1. 高周波rTMS:rMTの120%強度、周波数10Hz(1セッションあたり3000パルス、連続サイクル4秒オン、26秒オフ、合計37.5分)でパルスを届けます。
    2. iTBS:強度120%のrMTパルスを50Hzのトリプレットバーストで5Hzで繰り返し(1セッション600パルス、連続サイクルで2秒オン、8秒オフ、合計3分9秒)を配信します。
  6. セッション中:コイルがTSのヘッド上に正しく位置しないようにしてください。患者さんが不快感を感じた場合は、感覚を正常化し、必要に応じて強度を調整してください。セッションは患者の希望により一時停止または中止されることがあります。
  7. 会後手続き
    1. めまいやバランスの乱れの兆候を観察しながら、ゆっくりと立ち上がるよう指示してください。
    2. 不快感の有無を評価する23.軽減策としては、重症または持続症状がある場合は市販の鎮痛剤の使用や担当医との接触を推奨します。

5. TMS治療セッション(TMS技術者による実施)

  1. 会期前のチェック
    1. 前回のセッションで副作用があったかどうか、患者さんに尋ねてみてください。
    2. 患者さんにrMTに影響を与える可能性のある薬の変更点について尋ねてください。薬に大きな変更があった場合は、rMTを再評価してください。
  2. ホットスポット確認
    1. マークされたライクラキャップを患者の頭に戻し、以前にマークされた部位が正確であるかを確認するためにMHをチェックしてください。
    2. 調整が必要な場合は、最初のセッションで説明された手順に従ってMHを再定義してください。
  3. 処遇
    1. コイルをTSに置き、選択した治療プロトコルと最新のrMT評価に従って刺激を投与します。
    2. セッション中に患者の頭部にあるコイルの位置を確認し、正確性を確かめてください。
  4. ランピング:初期治療セッション中に、頭皮の不快感や筋肉のけいれんが起こり、TMSプロトコルで指定された完全な刺激強度を即座に発揮できなくなることがあります。そのような場合には、患者の快適さと耐容性を高めるためにランピングを実施してください。TMSにおけるランピングとは、通常治療の最初の1週間(5回のセッション)に、刺激の強度が徐々に増加していくことを指します。
    1. 処方された強度から始めるのではなく、運動閾値の低い割合(例:100% rMT)から刺激を始めてください。
    2. セッション中およびセッションをまたいで刺激強度を増し、目標強度(すなわちrMTの120%)に達するまで効果を上げます。
      注:この方法は初期の不快感を軽減し、患者の服薬遵守を促進し、頭皮の痛みや頭痛などの副作用を最小限に抑えるのに役立ちます。ランプは特にTMS初心者や刺激に対する感受性が高い方に効果的です。
  5. セッション後の手順:上記の手順(ステップ4.7)に従います。

6. 医師評価(処方医師による実施)

注:各TMSセンターの物理的および人的リソースに応じて、急性TMS治療段階を通じてTMS医師との医療予約が予定されます。

  1. 患者の進行状況を確認し、副作用に対処し、潜在的な緩和策について話し合います。
  2. 患者が4週間の治療を終えた後、臨床反応に応じてセッションの頻度を調整してください。
  3. 急性治療の後、患者の全体的な経過を評価し、今後の治療ステップについて話し合います。
  4. 臨床的適応がある場合は、センターのプロトコルやリソース、患者希望14に基づき、維持期への移行を推奨します。

結果

経頭蓋磁気刺激療法の大うつ病エピソード治療の有効性は複数のメタアナリシスで一貫して確認されており、反応率は40%から70%、寛解率は17%から77%の範囲です13。その結果、臨床および研究分野での応用は33に拡大しています。しかし、治療結果の有意なばらつきは依然として存在しており、これはTMSセンター間のプロトコルの違いによる可能性があります。ここでは、センター間の一貫性を促進し、臨床効果と患者の生活の質を向上させるための、体系化されたステップバイステップガイドを提供します。さらに、プロトコルの標準化はより堅牢な臨床データ収集を促進し、実際の環境での研究に貢献します。

例えば、当センターではこの標準化されたプロトコルを日常的に適用し、うつ病に対するTMSの有効性を評価する実世界エビデンス研究に貢献しています。この研究は複数の国の複数のセンターで500人以上の患者データを分析し、高齢者と若年成人の治療成果を比較しました。シャンパリモー財団では、この研究はシャンパリモー倫理委員会によって承認され、すべての参加者からインフォームド・コンセントが得られました。2019年5月から2021年4月の間に、当サイトで治療を受けた35名の患者が対象の適格基準を満たしました。本研究では、TRDに対するrTMS治療の適格性に加え、年齢や運動閾値データが欠如している場合、治療機器が途中で変更された場合、セッションが10回未満で完了した場合、またはセッション間の平均間隔が≥2.5日であれば除外されました。平均年齢は16歳±48.6歳で、女性は51.4%でした。紹介の最も一般的な適応は単極性うつ病(80%)で、患者の20%が双極性うつ病と診断されました。患者の大多数(88.6%)はL-DLPFCよりもiTBSを投与しました。左側プロトコルが耐えられない場合には、右側(R-DLPFC)低周波プロトコル(11.4%)が用いられました。rMTは、我々の前回研究の手順に従い、週に一度評価されました。平均ベースラインrMTは59.4±14.0%、治療終了時rMTは58.1±16.8%でした。ほとんどの患者(80%)が6週間の急性期治療を全期間完了し、そのうち8.6%、2.9%、5.7%、2.9%がそれぞれ5週間、4週間、3週間、2週間しか修了しませんでした。プロトコル関連の問題(例:コイルの不快感、ターゲットrMT到達の困難)によるドロップアウトはなく、未完了は理由不明によるドロップアウトによるものでした。臨床結果は 図1に示されています。平均MADRSの減少は9.13(± 9.82 SD)であり、ゼロとは有意に異なっていました(1標本t検定、p < 0.001)。反応率および寛解率は、うつ病治療におけるTMSの有効性を支持する既に報告された証拠と大きく異なるものではありませんでした(13)。技術者の変動性については、2段階の混合効果モデルを用いて、最初の2週間のrMT測定におけるrMT評価の絶対一致のためのクラス内相関係数(ICC)を算出しました。分析は、同じ技術者(イントラレーター)と異なる技術者(インターレーター)による測定について別々に実施されました。両方のICC値は優れた信頼性を示しました(ICCIntra = 0.92、95% CI 0.75-0.98、F[11,11] = 23.79;p < 0.001;ICCInter = 0.88、95% CI 0.75-0.95;F[22,22] = 6.4;p < 0.001)。

全体のサンプル結果に関しては、両年齢層とも抗うつ薬の全体的な反応が似ていたものの、高齢者は若年層に比べて反応が遅れた24。これらの発見は、高齢患者で同等の治療成果を得るためにはTMS治療期間の延長が必要であることを示唆し、高齢者集団におけるTMSの有効性を確認した先行研究とも一致するとともに、治療プロトコルにおける年齢特異的な適応の可能性を強調しています35。

これらの発見を臨床実践に統合するには慎重な検討が必要であり、本研究で述べたTMSプロトコルの重要な側面を直接支持しています。具体的には、治療進捗の定期的かつ長期的なモニタリングの必要性と、TMS36のさまざまな効果に関する患者の懸念や期待を効果的に管理する重要な役割を強調しています。さらに、社会人口学的要因(例:年齢)、臨床変数(例:併用薬物療法)、治療関連パラメータ(例:運動ホットスポット、運動閾値、治療部位の決定)を含む複数の決定要因を包括的かつ日常的に評価した個別治療計画の策定の重要性を強調しています17。これらの要因は、臨床的有効性と治療耐性の最適化に重要な役割を果たします。

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図1:治療6週間後の抗うつ効果。(A) うつ症状の重症度はモンゴメリー・アスバーグうつ評価尺度(MADRS)を用いて評価された。平均MADRS減少は9.13(± 9.82 SD)であり、ゼロとは統計的に有意に異なりました(1標本t検定、p < 0.001)。誤差バーは95%信頼区間に対応します。(B) 部分的反応者とは、うつ病の重症度が少なくとも25%減少した患者と定義され、症状の重症度が50%以上減少した場合は反応者とみなされました。最後に寛解は、MADRSの総スコアが1016.26で≤定義されました。臨床アウトカムはこれまで報告されたものとほぼ同様でした。誤差バーは95%信頼区間に対応します。この図の拡大版はこちらをクリックしてご覧ください。

ディスカッション

臨床現場での標準化されたTMSプロトコルの実施は、治療提供の一貫性を確保し、患者の転帰を最適化し、うつ病に対する治療介入の信頼性を高めることを可能にします17。本研究で示されたプロトコルは、患者の準備、運動ホットスポットの特定、治療部位の位置づけといった主要な手技要素に対応する、臨床医および技術者のための構造化された枠組みを提供します。これらの手順を遵守することで、治療適用のばらつきを減らすことができ、最適な臨床結果を達成する可能性を高める可能性があります。さらに、あらかじめ定められた間隔で心理測定評価を統合することで、患者の反応を体系的に追跡でき、実証データに基づいて治療の調整も可能となります。既存のガイドライン23とは異なり、本プロトコルは初回セッション中の患者の快適さを最適化するための構造化された段階的な段階戦略を明示し、あらかじめ定められた心理測定評価のタイムラインを組み込んで、体系的かつデータ駆動型の治療調整を導きます。

うつ病のエピソード治療にTMSを使用するかどうかの意思決定は、患者と処方する臨床医の協働による決定であるべきです。ほとんどの場合、臨床医は精神科医であり、すでに患者ケアを担当しているか、TMSの使用可能性を評価するために患者が紹介された人物です。規制承認を受けた適応には、共存不安障害の有無を問わずTRDだけでなく、OCDや物質使用障害も含まれており、最近禁煙プロトコルが承認されました。うつ病に対して規制当局により承認されたプロトコルには、高周波L-DLPFC刺激11,39が含まれます。臨床的証拠や専門家のガイドラインに基づき、適応外使用が検討されることがあります。さらに、有望なデータは、統合失調症や心的外傷後ストレス障害の陰性症状など、規制承認が未いの精神疾患への将来的な利用の可能性も支持しています(11,12)。

本記事の焦点は従来のrTMSのプロトコルですが、他のプロトコルも利用可能です。特定のTMSプロトコルの選択は、担当医が患者と臨床医の双方の希望、利用可能なTMS機器、臨床スタッフの経験レベルを考慮して指導するべきです。加速TMSプロトコル(スタンフォード神経調節治療法)は、治療抵抗性うつ病に対してFDAにより承認されていますが、発症速度に関しては非常に有望な治療法であるにもかかわらず、多くのTMSセンターでは広く利用可能ではありません。R-DLPFCを標的とした低周波rTMSやL-DLPFCおよびR-DLPFCの両方を用いた両側刺激などの他のプロトコルでは、臨床的有効性が示されています6,12。しかし、これらのアプローチは現在、推奨レベル12より低い位置にあり、規制上の承認や承認11はまだ取得していません。高周波刺激が耐えられない場合やL-DLPFCへのアクセスが困難な場合に必要となるR-DLPFCの低周波rTMSは、上記のMH、rMT、TSの判定手順を用いて行われ、右半球および左手向けに適応されています。

臨床現場におけるTMS使用には倫理的および規制上の課題が適用されるべきです17,18。基本的な要件は、治療前に無料で行うべきインフォームドコンセント(インフォームドコンセント)を取得することです。これは、手順、潜在的なリスク、不快感に関するすべての関連情報を理解しやすい形で提供することに基づいています(17,18)。インフォームドコンセントでは、特に発作などの副作用の発生可能性について明確に議論し、臨床医は患者が提供された情報を理解できるようにしなければなりません(17,18)。治療計画の完全な開示、特に適応外プロトコルの使用を含むことは、インフォームドコンセントプロセスにおいて極めて重要です。安全性も重要な考慮事項です。17,18。一般的に安全で耐容性が高いものの、最も深刻な急性副作用は発作の発生であり、推奨されるパラメータ11、17、18の範囲内で治療が行われる場合、発作は非常に稀です。てんかんの既往歴、脳病変、発作閾値を下げる薬剤の投与、睡眠不足、アルコール依存症など、特定の状態や薬剤は発作のリスクを高めることがあります。その他の副作用は、主に軽度で自己制限的で、頭皮の痛み、頭痛、筋肉のけいれん、めまい、吐き気、不安、不眠、軽躁、耳鳴りなどがあります。絶対的な禁忌には、人工内耳や埋め込み型パルスジェネレーターなどの金属ハードウェアがコイルに密接に接触していることが含まれ、装置の故障を引き起こすリスクがあるためです。妊娠や重度の心臓病など、リスクの増加や不確実な状態もあります。

患者の快適さと遵守は40,41,42が治療成功において重要な役割を果たします。プロトコルには、TMSの感覚への初期慣れ、聴覚安全性を高めるための耳栓の使用、刺激強度を徐々に上げるための段階的な強化戦略の実施など、耐容性を高めるための具体的な対策が含まれています。これらの適応は、初期セッション中に不快感を感じる方にとって特に価値があり、患者の定着率や全体的な治療効果の向上に寄与する可能性があります43。構造化されたセッション後の評価の導入により、副作用の早期発見と管理が可能となり、治療過程全体を通じて患者の安全性と関与を強化します。

現地の規制承認またはクリアランス(例:EUのCEマーク、米国のFDAの承認)を持つTMS機器に加え、rTMSが提供される施設には適切な生命維持装置が整備され、外来TMS治療が行われる医療環境でも緊急医療施設へのアクセスが推奨されます18。TMSクリニックは失神やけいれんに対処する明確な計画を持っており、TMSチームの全メンバーがそれに精通している必要があります。失神の疑いがある場合は、患者を仰向けで脚を上げて横たわることが適切です。発作の場合、誤嚥などの合併症の予防や、動くのを止めた後に患者を片側に倒すこと(左側デキュービトゥス姿勢が望ましい)ことに重点を置くべきです。TMSによる発作は通常短時間で自己制限的であり、30秒を超える意識回復の遅れはさらなる医療評価が必要となります18。TMS臨床センターでは、標準プロトコルを適用する外来臨床施設では生命維持装置が用意されているべきですが、臨床TMS協会のコンセンサスでは、静脈内アクセス、心電除細動器、吸引器、酸素は必須ではないとされています。

TMSクリニックを設立する際、職員への適切な訓練は重要なステップです。必要な資格や訓練は、現場や現地の規制要件、さらにTMS申請の種類と目的によって異なります。17、18、19。当センターでは、認定されたTMSトレーニングプログラムの修了とTMSの監督付き実施が含まれます。研修生は、MHの位置特定とrMTの判定、正確なコイル位置決め、安全手順の遵守を自立運転する前に熟練度を示す必要があります。標準化を維持するために、定期的な再評価やリフレッシュトレーニングも推奨されます。特にrTMSが医療状態の治療として用いられる場合、有資格医師が医療責任を持つ臨床医として治療の適用を監督し、訓練を受けた医療助手が実施します。特に医療の訓練を受けていないTMS技術者は、脳生理学、TMSのメカニズム、潜在的リスク、治療によって引き起こされる生理学的変化について基本的な知識を持っているべきです。また、TMS技術者は心肺または基礎的な生命維持研修を受けることが推奨されています17,18。さらに、失神および発作の管理に熟練したスタッフがTMSクリニック17,18に常駐する必要があります。最後に、通常の臨床治療では、緊急時に医師が対応できる必要があります。

効果的なTMS投与のもう一つの重要な要素は刺激部位17の正確な特定です。ここでは、5cmルールやBeam F3法などの構造化された非神経ナビゲート的アプローチを用いて、うつ病治療の主要な標的としてL-DLPFCを特定する重要性を強調します(44,45)。非神経ナビゲート法は実用的ですが、個体間で固有の解剖学的差異があり、精度、正確性、再現性に影響を及ぼすなどの制約があります(45,46,47,48)。一方で、ニューロナビゲーションは最も高い精度を提供しますが、臨床現場での利用可能性が限られているため、他の方法を用いない場合アクセスが制限される可能性があります17。さらに、ニューロナビゲーションは非ニューロナビゲート法と比較して一貫した臨床的優位性を示しませんでした50。ここで示すステップバイステップのプロトコルは、後者のアプローチについて詳細な指針を提供しており、ニューロナビゲーションがなくても治療部位を一貫して確実に特定できるようにしています。今後の研究では、画像技術やリアルタイムニューロナビゲーションの進歩が、TMS介入の精度と有効性をどのようにさらに向上させるかを探るべきです。

プロトコルに組み込まれた構造化された評価セッションは、治療効果と患者の反応を監視するためのエビデンスに基づくアプローチを提供します。BDI-IIやMADRSなどの標準化されたツールを用いた定期的な心理測定評価により、臨床医は改善状況を追跡し、治療計画の修正が必要かどうかを判断できます24,27。さらに、rMTの定期的な再評価により、刺激パラメータが最適に保たれ、治療過程で生じる生理学的変化も考慮されます27,51。これはrTMSの安全性に大きく寄与すると予想されますが、最近の証拠では運動閾値とその安定性、治療強度はいずれも臨床アウトカムを確実に予測できないことが示されています27,52。最後に、YMRSのようなベースライン評価は、躁状態、軽躁状態、または混合状態のリスクを持つ患者を特定するために用いられます50。そのような場合、治療の調整には、処方医とのより密な臨床モニタリングと調整、気分転換リスクを軽減するための薬剤調整(例:気分安定薬の最適化)、rTMS治療の延期の検討などが含まれます。この体系的なアプローチは、TMS療法における客観的でデータ駆動型の意思決定の重要性を強調しています。

各TMSセンターの資源やプロトコル、患者の好みに応じて、臨床的関心が認められた場合には維持期TMSプロトコルに移行することがあります14。この決定は通常、TMSに対する臨床反応と再発リスクに基づいており、あらかじめ定められたスケジュール(例:週ごとまたは隔週のセッション)に従い、進行中の精神科的評価に応じて調整可能です。メンテナンスへの移行に関する標準化されたプロトコルは存在しませんが、セッション頻度を徐々に減らしていくのが一般的です(例:週3回、次に週2回、最終的に週1回)。目標のメンテナンススケジュール(例:隔週)に達するまでです。症状が再発した際に短期間の救急TMSセッションを行う、14、30の症状による維持プロトコルも記述されています。現時点では、特定の維持戦略を支持する証拠は14.30年分以上ありません。

構造化されたプロトコルがあっても、rTMS投与中に課題が発生することがあります。運動ホットスポットの誘発や特定の困難は、コイルの向きと接触の確認、隣接する頭皮位置の探索、小規模な段階での強度の増進、患者がリラックスしていることの確認によって対処できます。17,18,36。刺激を耐えられない場合は、初回セッションで強度を上げる、コイルの位置をわずかに調整する、市販鎮痛剤の使用などが戦略として検討されます。機器の問題、患者の不快感、予期せぬ出来事によるセッション中断の場合は、正しいコイルの位置と患者の準備状況が再確認された後にのみセッションを一時停止し、問題を解決し、刺激を再開してください。適切な頭部と首のサポート、一貫したキャップのアライメント、コイル保持装置によってコイルの不安定性を最小限に抑えます。運動閾値測定の変動がある場合は、技術や機器の再評価と見直しが促されるべきです。17、18、24、36。聴覚の不快感は、適切に装着され、定期的に交換された耳栓で最も効果的に予防されます。これらの対策を適用することで、快適さ、正確性、治療の一貫性が向上します。

うつ病におけるTMSの臨床利用に関する実践的な指針を提供することを目標としていますが、いくつかの制限点も指摘しておきます。まず、非神経ナビゲートによる頭皮ターゲティング(5cmルール、Beam F3)に頼ります。これらの方法はアクセス可能で標準化されていますが、個々の解剖学的特徴に依存し、配置精度を低下させることがあります。ニューロナビゲーションはコイル配置の精度を向上させる可能性がありますが、普遍的に利用可能というわけではなく、治療結果において一貫した臨床的優位性を示しているわけではありません。第二に、rMTベースの投与量は安全性と標準化に不可欠ですが、抗うつ薬の効果を確実に予測することはできません。それにもかかわらず、これまでのところ、rMTを投与アンカーとして置き換えるほど十分に一貫した結果を示す代替投与法は存在しません。最後に、維持治療はセンターごとにスケジュールが異なり、単一の戦略が優れているわけではないため、任意として提示しています。今後の取り組みでは、より具体的でエビデンスに基づくメンテナンススケジュールを定義すべきです。

結論として、本研究で示されたプロトコルは、うつ病治療におけるrTMSの適用に関する包括的かつ段階的な枠組みを提供し、標準化と個別化ケアのバランスを取っています。臨床アウトカムのばらつきは、一貫したターゲット付け方法、明確な刺激パラメータ定義、構造化された手技ステップの用い方で対処されつつ、患者特有の調整にも柔軟性を残しています。資源が豊富な環境では、機能的画像に基づくニューロナビゲーションとターゲティングの統合により、精度と再現性がさらに高まる可能性があります。今後の研究では、刺激パラメータの最適化、ターゲティング戦略の洗練、構造化されたTMSプロトコルの長期的有効性の評価、急性期を超えた治療効果の維持における維持セッションや個別調整の役割に焦点を当てるべきです。

開示事項

AJO-Mは認知テストの規範化と検証のためにSchuhfried GmBHから助成金を受けており、治療抵抗性うつ病に対するシロシビン療法の試験(Compass Pathways, Ltd(EudraCT番号2017-003288-36および2020-001348-25)および治療抵抗性うつ病のエスケタミン試験(EudraCT番号:2019-002992-33)のポルトガル国内コーディネーターを務めました。MSD、Neurolite AG、Janssen Pharmaceuticals、Angelini Pharma、欧州薬物・薬物依存監視センターから会議出席や諮問委員会への参加に対して報酬、報酬、支援を受けています。Bioprojet PharmaおよびNaturalX Health Venturesからのコンサルタント料金(いずれも提出作品外)を受け取っています。ポルトガル精神医学・精神保健学会の副会長、ポルトガル医師会およびポルトガル保健省の国家医学試験委員会精神医学ワーキンググループの責任者を務めています。また、依存行動と依存に関する公的研究所の倫理委員会の会長を務めています。また、ポルトガル強迫性障害財団の科学評議会の会長も務めています。残りの著者たちは、本作品に関わる潜在的な利益相反はないと宣言し、提出された作品以外の関連する財務活動や、読者が影響を与えたと感じる他の関係や活動はないと述べています。これらの機関はいずれも、研究の設計・実施、データの収集、管理、分析、解釈、原稿の作成、レビュー、承認、さらには原稿提出の決定には関与していません。

謝辞

GCは、Brain and Behavior Research Foundationからの2023年NARSAD若手研究者助成金の支援を受けています。AJO-Mは欧州研究評議会からのスタート助成金(助成金契約番号950357)およびPsyPalプロジェクト(助成契約番号875358)によって支援されており、いずれも欧州連合のHorizon 2020研究イノベーションプログラムによって資金提供されています。GCおよびAJO-Mは欧州研究評議会からの概念実証助成金(助成金契約番号101158262)によって支援されています。本研究の内容は著者の責任であり、いかなる資金提供機関の公式見解を必ずしも代表するものではありません。

材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
BA9 BA8 BA43<・> ロケーションシステムウィル・ビーム&ジェフ・ボルカートウェブインターフェース
2010年6月7日開発		https://clinicalresearcher.org/F3/
コンピュータ デスクトップ/ノートパソコン無関係該当しない BeamF3のウェブサイトにアクセスするには必須です
快適な椅子無関係該当しない すべてのTMS処置が行われる間、患者が座っていること
クールB65コイルマグベンチャー9016E0491TMSコイル
Microsoft Excel マイクロソフトOffice 365 パーソナルTMS患者の臨床データを保存するのに有用です
紙関係ない該当しない 心理測定機器とスコアシートの印刷が必須です
ペン関係ない該当しない 心理測定器具の修了に必須およびnbsp;
プリンター関係ない該当しない 心理測定機器とスコアシートの印刷が必須です
経頭蓋磁気刺激(TMS)MagPro X100マグベンチャー9016D0041TMSオペラリングシステム

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