Method Article

経頭蓋磁気刺激と筋電図検査の組み合わせによる一次運動皮質の興奮性と興奮性調節の評価

DOI:

10.3791/68897

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October 7th, 2025

 ,  ,  ,  ,  ,  ,  , 
1Champalimaud Research and Clinical Centre, Champalimaud Foundation, 2Department of Psychiatry and Mental Health, ULS Loures-Odivelas, Hospital Beatriz Ângelo, 3Lisbon School of Medicine, University of Lisbon, FMUL, 4Institute for Systems and Robotics-Lisbon (LARSyS), Instituto Superior Técnico, Universidade de Lisboa, 5Portuguese Red Cross Health School, 6Faculty of Medicine, University of Porto, FMUP, 7Department of Psychiatry and Mental Health, Centro Hospitalar Universitário de São João, CHUSJ, 8NOVA Medical School, Faculdade de Ciências Médicas, NMS, FCM, Universidade NOVA de Lisboa

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Summary

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ここでは、筋電図検査 (EMG) と組み合わせた経頭蓋磁気刺激 (TMS) を使用して、一次運動皮質の興奮性と興奮性調節を評価する方法論を概説するプロトコルを提示します。

Abstract

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

一次運動皮質 (M1) の筋電図検査 (EMG) と反復経頭蓋磁気刺激 (TMS) を組み合わせて使用することにより、運動皮質の興奮性とその調節を評価するプロトコルについて説明します。EMG 記録はカスタムビルドのシステムを使用し、表面電極は右背側骨間筋 (FDI) の上に配置され、接地電極は左肘に配置されます。TMS は、ニューロナビゲーション システムによって誘導される 8 の字コイルを備えた磁気刺激装置を使用して実行されます。FDIのモーターホットスポットは、コイルの配置を調整しながら単一のTMSパルスを体系的に適用することによって識別され、すべてのTMS手順のターゲットとして使用されます。安静時運動閾値 (rMT) は、10 回の試行のうち少なくとも 5 回で、EMG 記録で 50 μV ≥運動誘発電位 (MEP) を誘発するために必要な最小強度として定義されますが、アクティブ モーター閾値 (aMT) は、参加者が最大随意筋活性化の 10-20% を維持しながら、10 パルス中少なくとも 5 回で 200 μV ≥ MEP を誘発するために必要な最小強度です。ベースラインの皮質興奮性は、120% rMT で適用された 40 の単一 TMS パルスから得られた平均 MEP 振幅として定義され、パルスはランダムな間隔 (6-10 秒) で配信されます。運動皮質の興奮性調節は、断続的なシータバースト刺激 (iTBS) プロトコル (50 Hz パルス トリプレット、80% aMT、5 Hz で 2 秒オン/8 秒オフ、20 回繰り返される、合計 600 パルス) を使用して達成されます。興奮性の調節は、刺激後の 4 つの時点で MEP 振幅測定を繰り返すことによって評価されます: 即時 (T0)、10 分 (T10)、20 分 (T20)、および 30 分 (T30)。このプロトコルは、運動皮質の興奮性の正確で再現性のある評価を保証し、iTBSから生じる調節効果のピークをキャプチャします。

Introduction

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経頭蓋磁気刺激 (TMS) は、頭皮と頭蓋骨を貫通できる磁場を誘導し、皮質組織に到達するとニューロンの活動を誘発する非侵襲的な神経刺激技術です1。TMS は、ヒトの中枢神経系 (CNS) 神経生理学の in vivo 評価を可能にします 2,3,4。TMS は、特定の皮質領域に繰り返しトレーニング (反復 TMS、または rTMS) で送達されると、適用されたプロトコルのパラメーターに応じて、刺激の持続時間を超えて広がる皮質標的の興奮性の変化を誘発する可能性があります5。シングルパルスTMSは、皮質の興奮性を測定するために一般的に使用され、rTMSの前後に適用すると、TMSによって誘発される皮質興奮性調節の定量化が可能になります2,3,4。一次運動皮質(M1)は、その機能的出力が筋電図(EMG)記録6,7を通じて容易に定量化できるため、そのようなプロトコルの主要なターゲットの1つであった。脳波検査 (EEG) や機能的磁気共鳴画像法 (fMRI) などの他の神経生理学的および神経画像技術と比較して、TMS-EMG は臨床実装により多くの利点をもたらします。EEGには、広範な電極のセットアップ、慎重なアーティファクト管理、および高度な信号処理8が必要ですが、fMRIはコストが高く、アクセスが制限され、時間分解能が低くなります9。TMS-EMG は比較的単純な表面 EMG 記録に依存しており、運動誘発電位 (MEP) の振幅や潜伏時間などの単純で客観的な指標を中心に分析されます。この取得と処理の単純さは、セットアップ時間の短縮とインフラストラクチャの要求の低減と相まって、TMS-EMGは、迅速で信頼性が高く、再現性のあるバイオマーカーが要求される臨床現場への翻訳に特に適しています10。

皮質の興奮性調節の尺度は、内因性または外因性の刺激に応答して機能的および構造的変化を受ける脳の能力として定義される神経可塑性の間接的な指標と見なされます11,12。神経可塑性の変化は、大うつ病性障害(MDD)13、14、15、16などのさまざまな神経精神疾患に関与しています。神経可塑性メカニズムを調査する能力、in vivo、および臨床文脈での実用的な適用性を考慮すると、TMS-EMG に由来する皮質興奮性調節の評価は、神経精神障害の潜在的なバイオマーカーとして研究されています 17,18,19。これらの測定は、診断バイオマーカー18として、および治療結果の予測因子として期待できる可能性があります14,15。シングルパルスまたはペアパルスTMSは通常、安静時運動閾値(rMT)のパーセンテージ、すなわち運動反応を生成するために必要な最小強度(rMT;一般的には110〜130%rMT)として表される強度で送達され、プロトコルでは、皮質脊髄の興奮性を確実に推定するために20〜40パルスを使用し、介入前後の調節を評価するために数百パルスを異なる時点で採用することがよくあります20.キャリーオーバー効果を最小限に抑え、連続するMEPの独立性を確保するために、パルス間間隔(IPI)は一般に>4秒にする必要があります21。皮質興奮性の調節に使用される場合、プロトコルはほとんどの場合、低周波rTMS(rTMS;≈1 Hz、600〜1800パルス)または連続シータバースト刺激(cTBS;50 Hzで3パルス、200ミリ秒ごとに繰り返し、40秒間連続)に依存して、抑制性後遺症を誘発します。皮質の興奮性を促進するために、プロトコルはほとんどの場合、高周波rTMS(rTMS;≥5 Hz、通常は5〜20 Hz、600〜2000パルス)または断続的なシータバースト刺激(iTBS)22に依存しています。iTBSは通常、50 Hzで3つの刺激のバーストとして配信される600パルスで構成され、5 Hzで2秒間繰り返され、10秒ごとに、アクティブモーター閾値(aMT)の約80%の強度で断続的に適用されます。このパターンは、その効率性、持続時間が短い、および皮質可塑性の強力な促進により、実験目的と臨床目的の両方で最も広く採用されています23,24。

しかし、臨床的有用性は、未解決の方法論的課題によって依然として制限されています。これらの課題に対処するための努力は、主に測定の信頼性を調べて改善することによって、一貫性のない結果をもたらしました25,26,27,28,29。これらの不一致は、少なくとも部分的には、rTMSパラメータの変動性を含む、研究間の実質的な方法論的落とし穴と異質性に起因する可能性があります、例えば、パルス数は低周波パラダイム22で20〜1800パルスの範囲であり、600パルスのiTBS列から1200パルスの修正バージョンまで30.また、ニューロナビゲーションを使用しない研究では、ニューロナビゲーションを備えたプロトコルと比較した場合、MEP 振幅の変動性と rTMS プロトコルの調節効果が低いことが示されています31。発表された研究のサンプルサイズも比較的控えめで、多くの場合、10〜25人の参加者であり、統計的検出力が制限されています32。さらに、信頼性を評価するための限られた統計的アプローチが実施されており、一部の研究はクラス内相関係数(ICC)24,33以外の尺度に依存しており、これは一般にテストと再テストの信頼性に最も適切な指標と見なされています26。

TMS-EMG パラダイムを使用した皮質興奮性の取得と分析のためのプロトコルも、さらなる変動に寄与する可能性があります。投与される TMS パルスの数などの特定の方法論的要因は、信頼性が低い可能性があり、20 未満の MEP に基づく推定値ですが、平均 ≥30 MEP は皮質脊髄興奮性の安定した尺度を提供します。同様に、IPIは2秒以下の間隔で興奮性に影響を与え、刺激の累積効果による皮質興奮性の変化を誘発することが示されていますが、4秒を超えるより保守的な間隔はこれらの交絡を減少させます21。EMG取得技術34,35も測定の信頼性に影響を与える可能性があり、例えば、バイポーラ構成は、単極構成34,35と比較して空間選択性が向上し、近くの筋肉の活動による汚染が減少します。したがって、データ収集および処理プロトコルの標準化は、皮質興奮性調節の評価を改善し、その安定性を決定するために不可欠です - 信頼できるバイオマーカーの重要な属性36。

したがって、神経生物学的評価の候補マーカーとして皮質興奮性調節測定の使用を追求し、臨床応用のための信頼性を確立するために、方法論的不均一性の潜在的な影響を最小限に抑え、運動皮質の興奮性とその調節の正確で再現性のある測定を保証するために、この分野で入手可能な最良の証拠に基づいた体系的なアプローチから生じるプロトコルを提示します37、38.これには、適切なEMG取得プロトコル34の実装、ニューロナビゲーションシステム39の使用、十分な数のMEPの収集20、適切なIPIの採用21、および取得手順と信号処理方法の包括的な報告34が含まれていました。私たちの結果は、文献の既存のベストプラクティスと比較した場合、シグナルの安定性が向上したことを示し、それによって堅牢な神経生理学的バイオマーカーの開発に必要な方法論的厳密さに貢献しました。

Protocol

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ここに記載されている手順は、Seybert et al.37 および Faro Viana et al.38 によって報告されたデータを収集するために開発されました。すべての参加者は、参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究の目的、手順、リスク、およびいつでも撤回する権利を説明しました。このプロトコルは、シャンパリモー未知センターの倫理委員会によって承認され、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。他の研究または場所でのこのプロトコルの使用は、関連する地域の倫理委員会および/またはその他の管轄当局から承認を得た後にのみ行う必要があります。特定の研究設定に適応できる参照フレームワークとして国際ガイドライン40,41 を使用して、望ましくない副作用のリスクを最小限に抑えるために、TMS の前に標準化された安全性チェックリストを適用する必要があります。このプロトコルは、~1時間15分の持続時間で設計されています(図1)。

1. セットアップ要件と準備

  1. セッションを最適に実施するために 2 人の技術者が対応できるようにし、1 人が TMS 手順を適用し、もう 1 人が追加のステップでサポートを提供します。
  2. 次の機器が利用可能であることを確認してください: ニューロナビゲーション システム。快適な椅子。それぞれの接点と電極を備えたEMGデバイス。8 字型コイルを備えた TMS 刺激装置で、iTBS、シングルパルス プロトコルの入力、およびニューロナビゲーションおよび EMG システムとの接続が可能です。EMG ソフトウェアとニューロナビゲーション ソフトウェアを同時に観察できるように、1 台または 2 台のコンピューターが利用可能であることを確認してください。コンピューターにEMG信号を受信するためのBluetooth信号受容体があることを確認してください。
  3. 次の消耗品が利用可能であることを確認してください:アルコールとガーゼの湿布。水サンドペーパーでゲル電極が配置される皮膚をきれいにします。参加者用の水泳帽。参加者と技術者の両方のための耳栓。
  4. 参加者が到着する約 30 分前にセットアップの準備を開始し、ニューロナビゲーション システム、EMG ボード、TMS マシン、および生理学的データの取得に必要なソフトウェアを適切にセットアップします。
  5. EMGシステムを準備します。
    1. EMGボードが完全に充電されていることを確認し(該当する場合)、それぞれの接点を準備します-1つは基準として(単極-左肘に配置されます)、もう1つは登録のためにターゲット筋肉に配置されます(バイポーラ-右背側骨間)。TMSパルス出力をEMG信号に同期させ、TMSデバイスをEMGボードに接続するには、追加のケーブルが必要です。
    2. 医療グレードの銀/塩化銀(Ag/AgCl)電極を接点に差し込みます(3つの電極が必要です)。また、TMSマシンからEMGボードにケーブルを接続して、各TMSパルスのトリガー信号を出力します。
    3. 社内のEMG装置の場合は、ベルクロを安定した表面に剥がします。接点をそれぞれのエントリポイントのEMG装置に差し込みます。
    4. モニター/コンピュータの1つで、BONSAIソフトウェア42 とそれぞれのEMGデータ取得スクリプトを開きます。データ収集の準備ができたときにのみ、 開始 ボタンを押します(詳細については、 補足ファイル1のステップ1を参照してください)。
  6. TMSデバイスを準備します。
    1. TMS デバイスで興奮性評価プロトコルを定義します。これは、120% rMT で 40 のシングル パルスで構成され、以前の刺激からのキャリーオーバー効果を避けるために、少なくとも 6 秒のランダム IPI があります。
    2. デバイス内の所定の刺激パラメータに従って、アプリ オリに iTBS プロトコルを挿入します: 50 Hz パルス トリプレット、80% aMT、5 Hz で 2 秒オン/8 秒オフ、20 回繰り返し、合計 600 パルス。
    3. 最大刺激出力 (MSO - %) が見える TMS マシン スクリーンのすべての部分に紙ストリップを取り付けて、rMT および aMT 評価中に技術者が盲検化されるようにします (詳細については、 補足ファイル 1、ステップ 2 を参照してください)。
  7. TMS用のANT Neuroニューロナビゲーションシステムを準備します。
    1. 必要なハードウェアコンポーネントを組み立てます。これらには、赤外線追跡カメラ、反射マーカー付き参加者のヘッドバンド、ポインター ツール、キャリブレーション ボード (TMS コイル用)、およびコイル トラッカー (リアルタイムの位置追跡のためにコイルに取り付けられる円形デバイス) が含まれます。
    2. カメラを三脚にセットし、セッション全体を通して他のすべてのニューロナビゲーションコンポーネントが明確に見える位置にカメラを配置します。
    3. コイルキャリブレーショントラッカーとボードをTMSコイルに置きます。
    4. ニューロナビゲーションシステムソフトウェアを開き、参加者のIDを挿入し、ニューロナビゲーションコンポーネントをキャリブレーションします(詳細については、 補足ファイル1のステップ3を参照してください)。

2. 参加者の準備

  1. 参加者が到着したら、公開されたガイドライン40,41 に基づいてアンケートおよび/または構造化面接を使用して、TMS の適用の安全性を評価します。精神障害および神経障害の病歴、意識喪失、聴覚障害、金属または磁気インプラントの存在、進行中の投薬、および妊娠状況に関する項目を含めます。安全上の懸念が生じない場合にのみ、プロトコルを続行してください。
  2. 参加者を快適な椅子に座らせ、両前腕を休ませることができます。参加者がコイルを頭の上に快適に装着できる適切な角度にあることを確認してください。
  3. 患者に眼鏡、ヘアクリップ、ピン、イヤリング、その他の金属製および/または電子機器を取り外してもらいます。耳栓を用意し、適切かつ安定して配置されていることを確認してください。参加者に、起きて、沈黙し、リラックスした状態を保つように指示します。生理学的信号の変動を可能な限り減らすために、参加者が常に起きていることを確認します。
  4. 電極と皮膚の界面の品質を改善し、電気信号のコンダクタンスを改善するには、水サンドペーパーで領域を優しくこすり、続いてアルコールを埋め込んだガーゼ35ですばやくすすいで、FDI上の皮膚を洗浄します。反対側の肘でこの手順を繰り返します。皮膚が乾いたら、接地電極を肘の上に置いてゼロ電圧基準点を提供し、反対側の手に記録電極をFDIの上に置き、その中心を筋腱の方向に約2.5cmにします( 図2を参照)。
  5. 参加者の頭に水泳帽をかぶせて、TMS 刺激部位の位置の基準を描きます。
    1. 参加者の頭に水泳帽を前後向きにかぶせます。キャップが参加者の眉のラインの前面と両側の耳のらせんの根元に揃っていることを確認します。頭皮の上に置き、耳を空けて覆いを出したままにします。
    2. キャップに内側矢状線と耳間線を描いて、頂点のインターセプトポイントを取得します(図3A、B)。
    3. インターセプトポイントから、耳間線を左に5 cm、矢状線を前方に測定して、2つの追加ポイントを定義します(図3C、D)。
    4. 対角線を引いて、外側点を内側前点に接続します(図3E)。
    5. 外側点から始めて、対角線の前後方向に2.5cmを測定して、モーターホットスポットの初期推定値をマークします(図3F)。
    6. 最初の見積もりの周囲の半径 0.5 cm の 4 つのポイントをマークして、モーター ホットスポットの追加テスト ポイントを提供します。モーターホットスポット(赤い線)に考慮されている領域をマークします(図3E、F)。
  6. 参加者のニューロナビゲーションシステムをセットアップします。
    1. 伸縮性のあるヘッドバンドを参加者の頭に置き、マーカー ストリップがカメラに面し、セッション中ずっと所定の位置に留まる必要があるため、快適であることを確認します。
    2. ポインタを使用して、参加者の頭の主要な解剖学的ランドマーク (鼻、左右の耳珠、および頭の形状のポイント) を定義し、標準的な MNI スペースと解剖学的構造のさらなる側面を使用する場合、システムは参加者の頭部の解剖学的構造 (鼻、耳珠、頭皮のランドマーク、頭の形状) に関して刺激ターゲットを位置合わせおよび追跡できます。 個別化された MRI スキャンを使用する場合は、脳の解剖学的構造を含む。これにより、TMS手順中の個々の解剖学的構造に関してコイルの位置決めが正確になります(詳細については、 補足ファイル1のステップ3を参照してください)。

3. TMS-EMG生理学評価

  1. EMGデータ取得用のBONSAIスクリプト42 の実行を開始します。記録中、顔面の収縮、手足の動き、キャップの不注意な位置変更、または参加者の生理学的および生理学的データの取得に影響を与える可能性のあるその他の行動の兆候がないか参加者を監視します。
  2. モーターホットスポットを測定します。
    1. TMS コイルを参加者の頭皮に接線方向に置き、ハンドルを正中矢状線に対して 45° の角度で後方を向き、その中心をステップ 2.5 でマークされた位置に置きます - この位置はすべての TMS 手順に使用されます。
    2. 最初のモーターホットスポット推定値を超えるMSOの30%でパルスを印加します。
    3. 一貫した運動反応が観察されるまで、MSO の 5-10% のステップで刺激強度を増やします。
    4. 最初の推定値とその周囲のいくつかの場所に単一パルスを適用して、最も一貫して高振幅のMEPをもたらす場所を決定し、可能であれば、目に見える収縮がFDIに限定される場所を決定します-これがFDI(MH)のモーターホットスポットです。
    5. ニューロナビゲーション システム ソフトウェアで、MH を決定したパルスを選択して、さらなる刺激を誘導します。
  3. rMT を確立します。
    1. ニューロナビゲーションシステムを使用して、ステップ3.2で見つかったMHにコイルを誘導します-rMTは、ここで配信される10のTMSシングルパルスのうち少なくとも5つのTMSシングルパルスで、対側FDIで少なくとも50μVのMEPを誘発するために必要な最小%MSOであり、約5秒の刺激間間隔で区切られています。
    2. MH を定義するために使用される % MSO から始めて、10 TMS シングル パルスのうち 5 つ未満が対側 FDI で少なくとも 50 μV の応答を引き出すまで、2% のステップで強度を下げます。
    3. 10 の TMS シングル パルスのうち少なくとも 5 つが対側 FDI で少なくとも 50 μV の応答を引き出すまで、MSO を 1% ステップで増やします。
    4. rMT の % MSO を登録します。
  4. 最大随意筋活性化を決定します。
    1. 人差し指の爪を親指の腹に最大の力で押し付けて円の形を作ることにより、最初の背側骨間筋 (FDI) の随意筋を最大限に活性化するように患者に指示します。
    2. 参加者が筋肉の収縮を開始してから約 2 秒後に、BONSAI スクリプトを実行しているコンピューターのスペース バーを押して、対応する時点を記録し、電極の動きに起因する活動とスパイクの最初のランプアップをスキップします。
    3. 疲労を防ぎ、確実に回復するために、各収縮に 1 分間の休憩時間で間隔をあけて、このプロセスを 3 回繰り返します。
  5. aMT を確立します。
    1. ニューロナビゲーションシステムを使用して、コイルをステップ3.2で見つかったMHに誘導します-aMTは、ここで配信される10のTMSシングルパルスのうち少なくとも5つで、少なくとも200μVのピークツーピーク振幅のMEPを生成する最小%MSOです。
    2. 参加者に、EMG を使用して進行中の収縮を監視し、リアルタイムのフィードバックを提供するように、MViC の 10% から 20% の間の最大以下の収縮を維持するように依頼します (詳細については、 補足ファイル 1、ステップ 1 を参照してください)。
    3. rMTのMSOの%から始めて、10のTMSシングルパルスのうち5つ未満で少なくとも200μVのMEPが生成されるまで、2%刻みで強度を下げます。
    4. 10 個の TMS シングル パルスのうち少なくとも 5 個で少なくとも 200 μV の MEP が生成されるまで、MSO を 1% 刻みで増やします。
    5. aMT の % MSO を登録します。
  6. ベースラインの皮質興奮性を定義します。
    注: このフェーズは、参加者のベースライン MEP の振幅を確立し、その後の比較の参考として機能することを目的としています。
    1. ニューロナビゲーションシステムを使用して、ステップ3.2で定義されているように、コイルをモーターホットスポット上に正確に配置します。
    2. 表面筋電図が標的筋肉の上に正しく配置されていることを確認し(例:最初の背側骨間)、信号品質(最小限のノイズとクリアなMEP)を確認します
    3. TMSデバイスにシングルパルス刺激プロトコルをロードします。
    4. 以前に定義したrMTを挿入し、プロトコルを開始します(ステップ1.6.1で説明されている刺激パラメータ)。
    5. 40 MEP のピークツーピーク振幅を平均することにより、ベースラインの皮質興奮性を評価します。
      注:ピークツーピーク振幅は、個々のMEP波形の最小点と最大点の間の電圧の差として定義されます。さらなる分析のために、以前の文献32 で説明した手順に従って、MEP 振幅をベースライン値に正規化して個人間の変動を制御できます。
  7. 皮質興奮性調節プロトコルを適用します。
    注:このステップには、皮質の興奮性を調節するためのiTBSプロトコルの提供が含まれます。
    1. TMS デバイスに iTBS プロトコルをロードします。
    2. 以前に定義したaMTを挿入し、プロトコルを開始します(ステップ1.6.2で説明した刺激パラメータ)。
    3. iTBS プロトコルの終了直後に、ストップウォッチを開始して刺激後の間隔を監視します。
  8. 皮質の興奮性調節を評価します。
    1. T0、すなわち、皮質興奮性調節プロトコルの終了直後に、ステップ 3.6 で説明したように、120% rMT を使用してシングルパルス刺激プロトコルを再適用します。
    2. ポインターを鼻に置き、ニューロナビゲーションシステムソフトウェアでアライメントを確認することで、ニューロナビゲーションの精度を検証します。空間偏差が 5 mm <であることを確認してください。値を記録します。
    3. T10、T20、および T30、つまり皮質興奮性調節プロトコルの 10、20、および 30 分後 - ステップ 3.8.1 のようにシングルパルス刺激プロトコルを繰り返します。手順 3.8.2 のように、ニューロナビゲーションの精度を再検証します。
    4. 最後の刺激ブロックが完了したら、BONSAIスクリプトを停止します。ソフトウェアでニューロナビゲーションセッションを完了します。"bin." ファイルは、盆栽データ取得から生成されます。
    5. ベースラインと同じ手順を使用して、つまり、各時点で記録された 40 MEP のピークツーピーク振幅を平均することにより、変調後の時点 (T0、T10、T20、および T30) での皮質興奮性を評価します。これにより、変調プロトコルに従ったベースラインに対する興奮性の変化を比較することができます。
    6. 皮質興奮性調節の計算: 介入後の各時点で記録された MEP の平均振幅 (T0、T10、T20、T30) とベースラインで記録された MEP の平均振幅との差として定義されるデルタ MEP (ΔMEP) を計算することにより、刺激プロトコルによって誘発される皮質興奮性の調節を定量化し、ベースラインで記録された MEP の平均振幅によって正規化されます。この測定により、iTBS プロトコルによって誘発される皮質興奮性変化の大きさと持続時間を評価できます。
       figure-protocol-1
  9. 参加者に不快感について質問し、セッション後にニーズや質問が生じた場合は連絡手段を提供します。

Results

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このプロトコルは、さまざまな EMG システムや TMS セットアップにわたって一般化可能を維持しながら、皮質脊髄興奮性の信頼性と再現性のある評価を提供するように設計されています。代替方法(例えば、逐次試験によるパラメータ推定に基づく閾値ハンティング法など)も十分に確立されていることを認めながら、広く検証され、再現性があり、研究間で比較可能な従来の閾値ハンティング手順を選択しました43,44。合計40のシングルパルスTMS刺激を収集することで、一部のパルスが応答を引き出さない場合でも、MEP振幅を確実に推定するのに十分なMEPが記録されます20。パルス間の間隔は、以前の刺激21 からのキャリーオーバー効果を防ぎ、パルス シーケンスを予測不可能にし、予期的な筋肉の事前活性化を減らすために、最低 6 秒でランダム化されます。120% rMT のシングルパルス TMS 強度を使用することは、iTBS によって誘発される可塑性の変化を参加者間で一貫して捉えながら、測定可能な MEP を引き出す確立された標準です。フィルタリング、アーティファクト除去、バックグラウンド筋肉活動のモニタリングを含むオフラインEMG処理により、測定されたMEPがノイズではなく真の皮質脊髄興奮性を反映し、筋肉の事前活性化の影響を受けないことが保証されます(詳細については、補足ファイル1、ステップ4を参照)。このプロトコルを使用して 30 分以上 iTBS 後の MEP を取得することは可能ですが、iTBS 後の T30 でデータ収集を終了することを選択しました。全体として、このプロトコルは、特定のデバイスやソフトウェアに関係なく、再現性、信頼性、概念的な一般化可能性を重視しています。

TMS セッションに関与するすべての担当者は、参加者の健康を確保するために、施設の安全プロトコルについて訓練を受ける必要があります。セッション中、参加者が立ちくらみなどの軽度の症状を報告した場合は、セッションを一時停止し、参加者に水を与えるか、必要に応じて足を上げて横にする必要があります。必要に応じて看護師または医師に連絡する必要があります。頭痛は、セッション中またはセッション直後に発生することがあります。参加者には、これが予想されることを知らされるべきであり、必要に応じて簡単な市販の鎮痛薬を服用してもよい。頭痛が続く場合は、研究チームに連絡する必要があります。まれに発作が発生した場合は、セッションを直ちに中止し、施設のプロトコルに従って緊急処置を開始する必要があります。

47 人の健康なボランティアからのデータは、ここで説明する構造化および標準化されたプロトコルを使用して収集されました。皮質興奮性評価の信頼性を高めるように設計されたこの方法論は、実際に 6 週間間隔で実施された 2 つの評価で一貫した結果をもたらしました37。最初の評価で T0、T10、および T20 で MEP 振幅 (ΔMEP) の iTBS 後の変化によって評価されるように、左運動皮質の興奮性の有意な調節が観察されましたが、T30 での効果は有意に達しませんでした (T0: W = 259、p < 0.01、r = 0.42;T10:W = 320、p < 0.01、r = 0.51;T20:W = 291、p < 0.01、r = 0.46;T30: W = 190、p = 0.06、r = 0.32)、および 6 週間後のすべての時点 (T0: W = 293、p < 0.01、r = 0.48;T10:W = 278、p < 0.01、r = 0.46;T20:W = 315、p < 0.01、r = 0.52;T30:W = 275、p < 0.01、r = 0.45)、時間の経過に伴う堅牢な興奮性変調を示しています(図4A)。T0での興奮性調節の安定性は、0.67(95%CI = 0.31-0.85;p < 0.01)のICCによってさらにサポートされ、iTBS後の初期の時点で中程度から良好なテスト-再テストの信頼性が実証されました(図4B)。それにもかかわらず、T10、T20、および T30 での皮質興奮性の時間的信頼性は観察されておらず、後の時点で可塑性様現象を評価するためにこのプロトコルを適用することの限界を示唆しています。さらに、aMT、rMT、ベースライン MEP 振幅などの主要な神経生理学的パラメーターは研究期間を通じて安定しており、プロトコルの内部一貫性と手順の信頼性がさらに強調されました。最後に、利き手、状態不安、TMS 効果に関する期待、性別、年齢などの潜在的な交絡因子の影響を体系的に評価しました。Seybert et al.37で報告されているように、これらの変数と皮質興奮性調節との間に有意な関連性は見つからず、観察された効果と個々の特性にわたるプロトコルの堅牢性を裏付けています。

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図1:左M1興奮性とその変調評価-実験プロトコルの概要。この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図2:第1背側骨間筋(FDI)上のEMG記録のための電極位置 。(a)人差し指;(b)腱領域。(c)FDIの筋肉腹。(d)親指。活性電極はFDIの腹部に配置され、2番目の電極は腱に向かって遠位約2.5cmに配置されます。参照電極は反対側のエルボに配置する必要があります。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

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図3:キャップマーキング手順。 (A、B)解剖学的基準線の識別:内側矢状線と耳膜間線、および頂点の決定。(C、D)頂点から、2つの基準点は、耳膜間線(左)に沿って横方向にcm、矢状線に沿って前方に5cmを測定することによってマークされます。(E)側点と前点を結ぶ対角線の構築。対角線に沿って、外側点から前後方向に2.5 cmの点がマークされており、運動ホットスポットの初期推定値を表します。 最初の推定値から半径 0.5 cm 以内に 4 つの追加ポイントをマークし、運動閾値を決定するための刺激部位のクラスターを作成することにより、ホットスポット推定を改良します。(F)モーターホットスポットの確立とキャップ上のそれぞれのマーキング(赤線)。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

figure-results-4
図4:研究の代表的な結果。 (A) ベースラインおよびフォローアップセッション中の T0、T10、および T20 での MEP 振幅 (ΔMEP) の変化によって反映される、iTBS 後の左運動皮質興奮性の調節。(B) 0.67 のクラス内相関係数 (ICC) によって示される T0 でのテストと再テストの信頼性 (95% CI: 0.31-0.85; p < 0.01)、興奮性調節の中程度から良好な一貫性をサポートします。 この図の拡大版を表示するには、ここをクリックしてください。

補足ファイル 1: プロトコルの追加の詳細。このファイルをダウンロードするには、ここをクリックしてください。

Discussion

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

ここでは、EMG と組み合わせた TMS を使用して M1 の皮質興奮性と興奮性調節を評価する方法論を説明する、包括的で厳密に構造化されたプロトコルを提示します。実験セットアップの準備とニューロナビゲーションシステムのキャリブレーション、TMSおよびEMG機器の構成、およびMH、rMT、およびaMTを識別するための標準化された手順など、実験セッションを最適に実施するために必要なすべての手順を詳細に説明しています。プロトコルのこれらの準備ステップは、皮質興奮性のベースライン評価、iTBS の適用による神経調節、および結果として生じる調節を定量化するための皮質興奮性の再評価を含む、一連のステップの最終段階に必要です。

この方法論の主な強みは、過去の研究で見つかった多くの制限に対処する高度な標準化と厳密さです。この分野での過去の研究は、方法論の不一致、方法の限られた説明、および被験者内および被験者間の高いばらつきに悩まされることがよくありました35。方法論的変動性には、収集されたMEPの数20、IPI21、および調査結果の再現性を損なう可能性のあるEMGフィルタリング方法が含まれます34。ここで説明するプロトコルは、正確なコイル配置を確実にするためにニューロナビゲーションを組み込むことにより39、検証済みのEMG手順34を使用し、刺激および信号取得45のための確立されたベストプラクティスを採用することにより、方法論的落とし穴を回避する。これらの各手順の具体的な寄与は定量化されていませんが、これらの要素をまとめて適用すると、以前の研究と比較して、観察された効果の安定性と信頼性が向上しました 25,26,27,28,29,30。

方法論の厳密さと標準化は信頼性の高い測定の基礎ですが、参加者の準備とセッション管理の実際的な側面は、取得したデータの品質に影響を与える最も重要なプロトコルステップの一部です。電極配置のための適切な皮膚洗浄、電極が隣接してしっかりと配置されていることを確認し、ニューロナビゲーションヘッドバンドが快適かつしっかりとフィットすることを確認することは、セッション間のばらつきを最小限に抑えるために重要です。セッション全体を通して、アーティファクトを防ぎ、高品質の記録を維持するために、注意力、手の動き、電極の安定性など、参加者の状態を継続的に監視する必要があります。TMS-EMG データの取得に問題がある場合は、コイルの位置決めまたは刺激パラメータの調整を迅速に行うことが重要です。EMG 信号品質の定期的な検証は、信号のドロップアウト、電極の剥離、軽微なナビゲーション ドリフトなどの一般的な技術的問題に対処するために不可欠です。コイルの微妙な位置変更、安定した電極接触の確保、またはニューロナビゲーション システムの再校正により、多くの場合、信号品質が回復し、一貫性を維持できます。また、最善の努力にもかかわらず、信号または参加者関連の変動の変動は避けられない可能性があることを認識することも重要です。このような場合、データの整合性を損なうのではなく、セッションを一時停止したり、重要な測定を繰り返すり、スケジュールを変更したりして、信頼性が高く解釈可能な結果が得られるようにすることが望ましい場合があります。

このプロトコルを使用して得られた結果は、iTBSが適用された後に左M1の皮質興奮性が有意に調節されたことを示しました。この調節は 6 週間後にも同様に明らかであり、興奮性調節の尺度は、iTBS 直後に評価された場合にのみ個人内の安定性を明らかにし、時間的に特異的な安定性のウィンドウを示唆しました。特に、興奮性効果は後の時点で一貫して維持されておらず、この制限は時間の経過に伴う変動性の増加によって引き起こされた可能性があります25,27。この観察は、特に診断または予測目的のバイオマーカーとしての潜在的な役割を考慮する場合、皮質興奮性測定のタイミングが重要であるという考えを強化します。実際、運動皮質の興奮性と皮質の興奮性調節 (ΔMEP) を臨床マーカーとして使用することへの長年の関心にもかかわらず、その応用は信頼性の低さとばらつきの高さによって制限されてきました。いくつかの研究では中程度の再現性が報告されていますが、他の多くの研究では、ΔMEPが臨床使用に必要な安定性を欠いていることが判明しています18,19。現在のプロトコルは、興奮性を一貫性を持って測定するための複製可能なフレームワークを提供することにより、この問題に直接立ち向かっています。堅牢な TMS-EMG 方法論は、健康と病気の両方における根底にある神経生物学的メカニズムに関する貴重な洞察も提供し、人間の運動野における神経可塑性様現象の信頼できる評価を促進します。具体的には、iTBS は長期増強様プロセスに関与し、シナプス有効性の NMDA 受容体依存性の増加を誘導し、抑制性介在ニューロンを調節し、皮質脱抑制を促進し、刺激後の MEP 振幅を集合的に増強すると考えられています24。この解釈は、動物モデルからの証拠と一致しています。げっ歯類および非ヒト霊長類では、TBSは皮質脊髄の興奮性とシナプス強度の長期にわたる増強を誘導することが示されており、種間で相同な可塑性のようなメカニズムを示しています12。したがって、ヒトのiTBS後にMEPで観察された変化は、強力な翻訳基盤を持つ可塑性関連の神経プロセスを反映している可能性があります。

iTBS などの神経調節プロトコルを評価するだけでなく、ここで詳しく説明する標準化された TMS-EMG 方法論は、多様なアプリケーションに期待されています。運動学習パラダイムでは、皮質脊髄の興奮性の変化は、スキル習得と神経可塑性のバイオマーカーとして機能します。たとえば、視覚運動学習は、根底にある神経適応を反映して、皮質脊髄の興奮性を高めることが研究で示されています46。脳卒中のリハビリテーションでは、皮質脊髄の興奮性の評価が治療戦略に情報を提供することができ、TMS ニューロフィードバックを使用して影響を受けた運動皮質の興奮性をアップレギュレートし、回復を助ける可能性があります47。薬理学的には、TMS-EMG 評価は、物質誘発性の皮質興奮性の変化を検出し、CNS への影響についての洞察を提供します48。さらに、皮質脊髄の興奮性における加齢に伴う違いが報告されており、高齢者は興奮性の低下を示すことが多く、運動能力や学習に影響を与える可能性があります49。この標準化されたプロトコルの適用をこれらの分野に拡張することで、研究者はさまざまな状況や集団にわたる皮質脊髄の動態をより包括的に理解することができます。

したがって、このプロトコルは、皮質可塑性の信頼できるバイオマーカーを確立することを目的とした将来の研究に貴重な基盤を提供することを提案します。特に、研究では、臨床グループを含む、より大規模で多様な集団でこれらの効果を再現することを目指す必要があります。今後の研究では、iTBS 直後に測定された皮質興奮性が健康プロファイルと臨床プロファイルを一貫して区別できるかどうかを評価し、診断感度や、治療反応の予測などの予後特性を理解する必要があります。結論として、ここで説明する方法論は、皮質興奮性評価の標準化における大きな進歩を表しています。このプロトコルは、変動の一般的な原因を軽減し、実験計画の精度を重視することにより、皮質可塑性様現象とその潜在的な臨床応用を研究するための堅牢で再現性のあるアプローチを提供します。

Disclosures

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

AJO-M は、認知テストの規範化と検証のために Schuhfried GmBH から助成金を受けており、Compass Pathways, Ltd が後援する治療抵抗性うつ病に対するシロシビン療法の試験 (EudraCT 番号 2017-003288-36 および 2020-001348-25) および Janssen-Cilag, Ltd が後援する治療抵抗性うつ病に対するエスケタミンの試験のポルトガルの国家コーディネーターでした (EudraCT 番号: 2019-002992-33)。MSD、Neurolite AG、Janssen Pharmaceuticals、Angelini Pharma、およびEuropean Monitoring Centre for Drugs and Drug Addictionから、会議への出席や諮問委員会への参加に対する支払い、謝礼、または支援を受け取っている。Bioprojet Pharma と NaturalX Health Ventures からコンサルタント料を受け取っています (すべて提出された作品以外)。ポルトガル精神医学・精神保健学会の副会長です。ポルトガル医師会およびポルトガル保健省の国家健康診断委員会の精神医学作業部会の責任者です。依存性行動と依存症のための公的研究所の倫理委員会の委員長です。ポルトガル強迫性障害財団の科学評議会の会長でもあります。残りの著者は、提出された作品以外の関連する財務活動や、読者が影響を与えたと認識する可能性のある、または書かれている内容に影響を与える可能性があるように見えるその他の関係や活動を含む、この作品に関連する潜在的な利益相反はないことを宣言します。これらの機関はいずれも、研究の設計と実施、データの収集、管理、分析、解釈、原稿の作成、レビュー、または承認、または原稿の提出の決定において役割を果たしていませんでした。

Acknowledgements

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

著者らは、この研究に必要なリソースと技術サポートを提供してくれたシャンパリモー財団の科学ハードウェアおよびソフトウェア開発プラットフォームの支援に感謝します。DRS(2023.05754.BD)とFFV(2024.00723.BD)は、Fundação para a Ciência e Tecnologiaの博士課程奨学金によって資金提供されています。GC は、Brain & Behavior Research Foundation からの 2023 年 NARSAD 若手研究者助成金によって支援されています。AJO-Mは、欧州連合のHorizon 2020研究イノベーションプログラムから資金提供されている欧州研究評議会からのスターティング助成金(助成金契約番号950357)とPsyPalプロジェクト(助成金契約番号875358)によって支援されています。GCとAJO-Mは、欧州研究評議会からの概念実証助成金(助成金契約番号101158262)によって支援されています。この研究の内容は著者の責任であり、必ずしも資金提供機関の公式見解を表すものではありません。

Materials

List of materials used in this article
NameCompanyCatalog NumberComments
生理学データ取得用のBONSAIソフトウェア(「MT_ACQ.bonsai」scipt)盆栽https://bonsai-rx.org/
シャンパリモー財団の科学ハードウェア開発プラットフォームによって開発された筋電図(EMG)およびnbsp;シャンパリモード研究https://www.cf-hw.org/home科学ハードウェア・ソフトウェア開発プラットフォームウェブサイト:https://www.cf-hw.org/home
Cool-B65フィギュアエイトコイル搭載のMagPro X100刺激器マグベンチャー刺激装置:9016E0731; コイル:9016E0491
Visor2ニューロナビゲーションシステムANTニューロ同じ会社のソフトウェアとハードウェア

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