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研究記事

コレステロールとステアラミドは全身性エリテマトーデスにおけるリンパ球アポトーシスとサイトカイン分泌を媒介する

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DOI:

10.3791/69038

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2025年10月17日

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1Anhui University of Science & Technology, The First Hospital, 2Department of Rheumatism and Immunology, Peking University Shenzhen Hospital, 3School of Computer Science and Engineering, Anhui University of Science & Technology, 4Taizhou University of Medicine, 5School of Medicine, Anhui University of Science & Technology, 6Department of Radiotherapy, Shenzhen Traditional Chinese Hospital, the Fourth Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, the Clinical Medical Research Center of Shenzhen People's Hospital, 7Anhui Provincial Academician Workstation of Anhui University of Science & Technology for Autoimmune Disease Diagnostic Technology, 8Departments of Nephrology, Shenzhen People's Hospital

この記事について

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サマリー

ここでは、脂質関連バイオマーカーを特定し、SLEにおける免疫調節の役割を調査することを目的として、2サンプルのメンデルランダム化、液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)ベースのメタボロミクス検証、および全身性エリテマトーデス(SLE)患者由来リンパ球を使用した機能アッセイを統合して、代謝物刺激後のアポトーシスとサイトカイン応答を評価する研究を紹介します。

要約

血清代謝産物組成の変化は、全身性エリテマトーデス (SLE) との関連性が増えていますが、免疫細胞機能に対するこれらの代謝産物の直接的な影響は依然として十分に定義されていません。この研究は、SLE に関連する末梢血代謝産物を特定し、SLE 患者由来のリンパ球におけるアポトーシスとサイトカイン分泌への影響を評価することを目的としていました。

2サンプルのメンデルランダム化(MR)分析を実施し、逆分散加重モデルを主要な分析アプローチとして使用して、565の血清代謝物とSLEとの関係を調査しました。重要な発見は、液体クロマトグラフィー質量分析(LC-MS)に基づく以前に発表された非標的メタボロミクスデータを使用して交差検証されました。機能実験では、SLE患者から単離されたリンパ球を標的代謝産物で刺激し、続いてアポトーシスとサイトカイン分泌を評価しました。

MR 分析により、SLE に有意に関連する 28 の代謝産物が同定されました。このうち、コレステロール(OR = 1.462、95%CI:1.100-1.940、P = 0.008)およびステアラミド(OR = 0.125、95%CI:0.020-0.660、P = 0.014)は、LC-MSによって検証され、SLE患者で上昇することがわかりました。受信者の動作特性分析により、強力な診断性能が示されました (コレステロールの AUC = 0.999;ステアラミドの場合はAUC = 1.000)。機能的には、両方の代謝産物が SLE リンパ球におけるアポトーシスの増加と TNF-α、IFN-γ、および TGF-β1 の分泌の増加を誘導しました。

要約すると、遺伝的関連、代謝物プロファイリング、および機能アッセイを組み合わせた統合アプローチにより、コレステロールが SLE の免疫調節不全に寄与する可能性があることが明らかになりました。ステアラミドはMR分析でSLEリスクと負の関連を示しましたが、そのin vitro効果はコレステロールの効果を反映しており、複雑で状況依存的な役割を示唆しています。これらの発見は、SLE における脂質代謝の重要性を強調し、その免疫学的影響に関するさらなる機構的および臨床的調査をサポートします。

概要

全身性エリテマトーデス (SLE) は、複雑な病因と多様な臨床症状によって区別される慢性自己免疫疾患であり、世界中で何百万人もの人々が罹患しています1。SLEの不均一性(症状は個人差が大きく異なり、時間の経過とともに進化する)は、診断、疾患活動性のモニタリング、個別化された治療計画の調整において大きな課題を生み出しています2,3。2019 年の欧州リウマチ連盟および米国リウマチ学会 (EULAR/ACR) の SLE 分類基準により診断精度が向上しましたが4、これらの基準はすべての疾患症状を捉えているわけではなく、腎生検などの侵襲的処置に依存することが多く、これは非現実的で患者にとって負担になる可能性があります。

近年、SLE のバイオマーカーとしての代謝産物に関する研究が増加しており、疾患の早期診断、タイピング、および予後評価における代謝産物の大きな可能性が実証されています 5,6,7。しかし、SLE における代謝産物ベースの研究の翻訳の可能性は、いくつかの重要な課題によって依然として制限されています。まず、サンプルサイズが小さいことが大きな制約です8.これまでのほとんどのメタボロミクス研究には比較的少数の参加者が参加しており、SLE の臨床的不均一性を完全に捉える能力が制限されています。SLE は軽度の皮膚病変から重度の腎臓症状または神経症状まで多岐にわたる可能性があることを考えると、サンプルの多様性が不十分な研究では再現性が低く、一般化可能性が制限される可能性があります9。第二に、メカニズムの深さが依然として不足しています。以前の研究では、特定の代謝産物と疾患活動性、臓器損傷、または特定の臨床的特徴との関連が実証されていますが、ほとんどの発見は本質的に記述的なままです10。これらの調査は、SLE の免疫病理学における代謝産物の因果関係を調査することなく、代謝産物レベルの定量的差異と臨床指標との統計的相関関係に主に焦点を当ててきました。異常なリンパ球アポトーシスやサイトカイン分泌の不均衡を含む免疫調節不全はSLEの病因の中心であるため、代謝産物がこれらのプロセスにどのように影響するかを理解することが重要です11。現在、SLE に関連して特定の代謝産物が免疫細胞のアポトーシスまたはサイトカイン産生をどのように調節するかを直接調査した研究はほとんどありません。

ここで、この研究は、メンデルランダム化(MR)とLC-MSの非標的メタボロミクス分析の統合を通じてSLE関連代謝バイオマーカーを特定し、 図1に示すように、標的細胞ベースのアッセイを使用してリンパ球のアポトーシスと炎症性サイトカイン産生の調節におけるこれらの候補代謝産物の機能的役割を解明することを目的としています。

これは、SLE の病因における脂質代謝産物、特にコレステロールとステアラミドの因果関係と機構的役割を調査するために、MR、メタボロミクス検証、 および in vitro 機能アッセイを統合した最初の研究です。遺伝的、代謝的、実験的証拠を組み合わせることにより、この研究は、特定の脂質変化が SLE の免疫調節不全にどのような影響を与える可能性があるかについて、包括的かつ多層的な洞察を提供します。この統合的アプローチは、自己免疫疾患における潜在的な代謝バイオマーカーと治療標的を特定するための新しいフレームワークを提供します12。

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プロトコル

この研究は、2019 年の EULAR/ACR 分類基準に従って実施されました。この研究は深セン人民病院によって承認されました (倫理委員会承認番号 LL-KY-2019514)。

メンデルランダム化 (MR) 分析

GWAS データソース
SLEと565の代謝産物の遺伝的関連データは、OpenGWASデータベース(https://gwas.mrcieu.ac.uk/)から取得されました。疾患GWASデータセットを表1にまとめ、代謝産物GWASデータのソースとサンプルサイズを表2に詳述します。これらのデータセットは、代謝物とSLEの間の因果関係を調査するためのMR分析の基礎を提供しました13,14,15,16。

インストゥルメンタル変数の選択
血液代謝産物と SLE に関連する遺伝的変異が、MR 分析の機器変数 (IV) として選択されました。IV は、MR の 3 つの主要な仮定、つまり関連性、独立性、および除外制限に基づいて選択されました17。具体的には、P < 5 × 10-8のゲノムワイド有意性閾値で代謝産物に関連する一塩基多型(SNP)が選択されました18。IV間の独立性を確保するために、欧州の集団を参照パネルとして使用して、r2 < 0.001の閾値と10,000kbの物理的距離で連鎖不均衡(LD)凝集を実行しました19。このプロセスにより冗長性が最小限に抑えられ、各 IV が MR 分析に固有の情報を確実に提供するようになりました。

統計分析
MR 分析の主な統計的アプローチは、SLE20 に対する代謝産物の因果効果を推定するために複数の IV の効果を組み合わせる逆分散加重 (IVW) 法でした。潜在的な多面発現性を説明するために、MR-Egger 回帰21 を使用して感度分析を実施しました。各 IV の強度は F 統計を使用して評価され、堅牢な機器強度を確保するために F > 10 を示す SNP のみが保持されました22。弱い機器バイアスを避けるために、F統計量が低いSNPは除外されました。最終的なMR分析は、有意な不均一性または多面発現が検出されなかった場合にのみ実行され、因果推定値の信頼性が保証されました23。

感度分析
MR 所見の堅牢性を評価するために、いくつかの感度分析が使用されました。IV 間の不均一性はコクランの Q 検定を使用して評価され、多面発現性は MR-Egger 回帰24 によって評価されました。さらに、MR 結果が単一の SNP25 によって不釣り合いに影響を受けるかどうかを判断するために、リーブ ワンアウト分析が実施されました。IVの個々の効果と組み合わせた効果を視覚化するために、森林プロットが生成されました。これらの分析により、MR 結果が多面発現効果や外れ値 SNP によって偏っていないことが総合的に確認されました。

メタボロミクスデータソース
この研究で使用されたメタボロミクス データは、私たちの研究グループ10 によって以前に発表された研究から得られたものです。その研究では、121 人の SLE 患者と 106 人の健康な個人からの血清サンプルに対してメタボロミクス分析を実施しました。ノンターゲットメタボロミクスプロファイリングは、超高速液体クロマトグラフィーと質量分析(UHPLC-MS)を併用して実施しました。データは、ピーク検出、アライメント、正規化などの標準的なメタボロミクスワークフローを使用して処理され、SLEに有意に関連する代謝物が同定されました。次に、これらの代謝産物をMR分析の結果と相互参照して、重複する代謝産物を特定しました。より詳細な情報は、以前の出版物10 にあります。メタボロミクス分析で有意に関連する代謝物と、MR分析で有意な因果関係のある代謝物は、MetaboAnalystプラットフォームを使用してそれぞれのHMDB IDにマッピングされました。次に、一般的な代謝産物は、HMDB IDの2つのセットを交差させることによって同定されました。

サイトカイン測定とアポトーシスアッセイ
2019 EULAR/ACR 分類基準に従って、合計 3 人の SLE 患者が登録されました (表 3)。

末梢血サンプルの採取とリンパ球の分離
抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを含む真空管を使用して、参加者から末梢血サンプル(3〜6 mL)を採取しました。末梢血単核球(PBMC)は、Ficoll-Paque密度勾配遠心分離(400〜800 × g 、20〜30分間)によって単離されました。単離された細胞を、低速遠心分離(250 × g 、10分間)を介してリン酸緩衝生理食塩水(PBS、HyClone)で2回洗浄し、10%ウシ胎児血清を添加した完全なRPMI-1640培地に再懸濁しました。細胞密度は、自動セルカウンターによって検証されたように、1 × 106 細胞/mL に調整されました。細胞懸濁液を培養プレートに播種し、接着を促進するために5%CO2雰囲気中で37°Cで2時間プレインキュベートしました。プレインキュベーション後、培養上清中の非接着細胞を注意深く収集し、リンパ球単離にかけました。回収された懸濁液をFicoll-Paqueの上に穏やかに層状に重ね、ブレーキなしで400 × gで20分間再び遠心分離しました。血漿-Ficoll界面の単核細胞層を注意深く吸引し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で2回洗浄し、10%ウシ胎児血清を含むRPMI-1640培地に再懸濁しました。自動セルカウンターを使用して細胞の生存率と濃度を評価し、リンパ球を下流のアプリケーションに使用しました。

細胞処理と培養
細胞は治療のために5つのグループに分けられました。対照群:等量のDMSOで処理しました。コレステロール治療群:1.5mmol/Lの濃度のコレステロールで治療。この研究で使用された1.5mmol/L濃度の遊離コレステロールは、生理学的レベルを超えて脂質が豊富な微小環境をシミュレートするために選択されました。健康な人の循環遊離コレステロールは通常、0.9〜1.3mmol / Lの範囲です。この実験で使用されたわずかに高濃度は、SLE の炎症を起こした組織または代謝障害組織で発生する可能性のある病理学的脂質蓄積を模倣することを目的としていました。ステアラミド処理群:5μmol/Lおよび10μmol/Lの濃度のステアアラミドで処理。ステアラミドの濃度(5および10μmol / L)は、5〜10μmol / Lの範囲のステアラミドレベルが病理学的条件下での脂質蓄積の上昇を模倣する可能性があることを示唆した以前のレポート26に基づいて選択されました。ここでの目的は、SLE リンパ球に対する高濃度脂質曝露のアポトーシス促進効果と免疫調節効果を調査し、炎症状態または代謝調節不全状態をシミュレートすることでした。コレステロールとステアラミドを最初にDMSOに溶解して高濃度ストック溶液を調製し、培地で希釈して目標濃度を達成しました。すべてのグループの最終的なDMSO濃度は0.1%(v / v)を超えませんでした。それぞれの処理を添加した後、プレートを穏やかに振とうして均一な分布を確保し、5%CO2環境で37°Cで48時間インキュベートしました。

アポトーシスアッセイ
アポトーシス実験では、1×106〜3 ×106細胞を採取し、予め冷却したPBSで2回洗浄しました。陽性対照群は、細胞を500 μLの予冷アポトーシス陽性対照溶液に再懸濁し、氷上で30分間インキュベートした後、別のPBS洗浄を行うことによって調製されました。実験群は、セクション 1.7 に記載されているように、対照、コレステロール (1.5 mmol/L)、およびステアラミド (10 μmol/L) 治療で治療されました。処理後、1〜10〜10×5細胞(培養上清からのものを含む)を収集し、500 μLの1×結合緩衝液(5×ストック溶液を二重蒸留水で希釈して調製)に再懸濁しました。各サンプルを同数の未処理の生細胞と混合し、事前に冷却した1×結合緩衝液で容量を1.5 mLに調整しました。次に、懸濁液を 3 つのチューブに分割しました: 1 つはブランク コントロール用、もう 2 つは単一染色補正用 (アネキシン V-FITC および PI)。各実験チューブに、5 μLのアネキシンV-FITCと10 μLのPI染色液を添加し、続いてボルテックスし、室温で暗所で5分間インキュベートしました。フローサイトメトリーは、488 nmの励起レーザーを使用して実行され、アネキシンV-FITC(530 nmでの発光)およびPI(615 nmでの発光)を検出しました。ブランクコントロールチューブは前方散乱(FSC)、側方散乱(SSC)、蛍光チャネル電圧の設定に使用され、シングルステインチューブは蛍光補償に使用されました。アポトーシスは、アポトーシス細胞の割合を評価するために、デュアルパラメータ散布図を使用して分析されました27,28。

免疫因子検出
48時間のインキュベーションに続いて、細胞懸濁液を遠心分離(250 × g 、5分間)して培養上清を回収し、分析まで-80°Cで保存しました。サイトカインの定量は、製造元の指示に従って機器を最適化し、市販のヒト必須免疫応答パネルを使用して実行しました。簡単に言うと、25 μLのアッセイバッファーと25 μLの標準試料(2.4〜10,000 pg/mLの範囲)またはサンプルをマイクロプレートの各ウェルに加えました。ビーズ混合物を30秒間ボルテックスし、ウェルに添加すると、総反応量は75 μLになりました。プレートを室温で振とう(800 rpm)して暗所で2時間インキュベートした。2回の自動洗浄(1×洗浄バッファー、250 × g で5分間)した後、25 μLのビオチン化検出抗体を各ウェルに添加し、1時間インキュベートしました。続いて、25 μLのストレプトアビジン-フィコエリトリン(SA-PE)を30分間添加して、シグナルを増幅しました。

データ収集は、488 nm 励起レーザーと PE 検出用の 575/26 nm フィルターを備えたフローサイトメーターを使用して実行されました。各実験の前に、キャリブレーションビーズを使用して、光電子増倍管の電圧とスペクトル補償を最適化しました。データは、LEGENDplex ソフトウェア v8.0 を使用して分析され、サイトカイン濃度は 5 パラメーター ロジスティック (5PL) 曲線フィッティングによって決定されました。各サイトカインの検出限界は0.68 pg/mLから1.97 pg/mLの範囲で、精度を確保するために実験を2回実施しました(ウェル間変動係数<10%)。結果は平均±±標準偏差として表され、グループ間の統計的差は、一元配置分散分析とそれに続く適切な統計分析ソフトウェアでの Tukey の事後検定を使用して評価されました。48時間の潜伏期間は、免疫応答を包括的に捉えるために、サイトカイン分泌の動的変化に基づいて選択されました。DMSO濃度(≤0.1%)の毎日の機器校正と制御により、結果の信頼性と再現性が保証されました29,30,31。

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結果

SLEにおける主要な代謝産物と臨床症状との関連

この研究では、SLE を伴う 565 の代謝産物の MR 分析により、有意な因果関係が特定されました。図2に示すように、ペプチド、アミノ酸、エネルギー、脂質、炭水化物、脂肪酸などのカテゴリーを含む、SLEに有意に関連する合計28の代謝産物が同定されました。ガンマ-グルタミルフェニルアラニンやプロヒドロキシ-プロなどのペプチド、トリプトファンベタインやアスパラギンなどのアミノ酸、α-ケトグルタル酸などのエネルギー代謝産物は、SLEと負の相関がありました。逆に、非常に大きなHDLの遊離コレステロール、IDLの総コレステロール、遊離コレステロール、非常に大きなHDLのトリグリセリド、HDL粒子の平均直径、IDLの総脂質、および非常に大きなHDLの総脂質などのコレステロール関連代謝産物を含む、ほとんどの脂質代謝産物はSLEと正の相関がありました。さらに、パルミトイルカルニチン、パルミトレイン酸 (16:1n7)、2-パルミトイルグリセロホスホコリンな...

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ディスカッション

私たちの研究は、1.5 mmol/L のコレステロール、5 μmol/L ステアラミド、および 10 μmol/L のステアラミドが、大きさのばらつきが観察されたものの、SLE 患者のリンパ球で同様のパターンのアポトーシスとサイトカイン分泌を誘導することを示しています。具体的には、1.5 mmol/L のコレステロールと 5 μmol/L のステアラミドの両方が SLE リンパ球のアポトーシスを有意に増加させました。さらに、1.5 mmol/L のコレステロールと 5 μmol/L または 10 μmol/L のステアラミドを組み合わせて治療すると、関連する免疫因子の分泌がさらに促進されました。実験結果により、1.5 mmol/L のコレステロール治療群では、IFN-γ、TNF-α、TGF-β1、IL-1β、および IL-4 のレベルが上昇していることが明らかになりました。5 μmol/L ステアラミド治療群における TNF-α および TGF-β1 レベルの増加。10 μmol/L ステアラミド処理群では、TGF-β1、IFN-γ、および IL-4 のレベルが有意に上...

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開示事項

著者らは、競合する利益はないと宣言する。

謝辞

この研究は、安徽省科学技術大学の大学院イノベーション基金プロジェクト(No.2024cx2204)、安徽省学者ワークステーション(安徽省学者ワークステーション(自己免疫疾患の診断技術)、安徽省科学技術大学、淮南省、中国232001)(文書番号317 [2023]、安徽省科学技術局発行)、 広東省基礎応用基礎研究基金(No.2021A1515110250)、中国国家自然科学基金(No.82271824)。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
アネクシンV-FITC/PIアポトーシスキットマルチサイエンスAP101フローサイトメトリーによるアポトーシス検出のために
コレステロール上海金版バイオテック有限公司JP1210051PBMCs(10g)での刺激実験に使用
カウンターウェルインサートコーニングCBG10001共培養実験で細胞を物理的に分離するために使用されます
フローサイトメーターベックマン・カウルターCytoFLEXフローサイトメトリー解析
GraphPad プリズムソフトウェアグラフパッド統計解析とグラフ作成
LEGENDplex ヒト必須免疫反応パネルバイオレジェンド740390免疫関連サイトカインの多重検出
マイクロピペットセット エッペンドルフ諸液体の取り扱いと体積移動(0.1–10 & mu;L、10–100 & mu;L、100–1000 & mu;L)
末梢血液リンパ球分離培地国内メーカーB1.1420APBMC分離に使用(200 mL)
RPMI-1640 ミディアムギブコC22400500BTPBMCの培養培地
ステラミド上海金版バイオテック有限公司1267285PBMC(100g)の脂質刺激に使用
無菌24ウェルプレート国内メーカーBLJ182A細胞培養用
カウントスター上海瑞宇バイオテクノロジーCS200自動セルカウンター
PBSハイクローン10010023セル洗浄
フィコル・パケ シチバ17-5442-03滑膜細胞分離
LEGENDplexソフトウェア バイオレジェンドバージョン8フローサイトメトリーデータ解析
GraphPad プリズム 9.0GraphPadソフトウェアバージョン9統計解析

参考文献

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Formal Correction: Erratum: Cholesterol and Stearamide Mediate Lymphocyte Apoptosis and Cytokine Secretion in Systemic Lupus Erythematosus
Posted by JoVE Editors on 11/18/2025. Citeable Link.

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