方法論記事

老化マウスモデルにおけるフレイル評価

DOI：

10.3791/69076

⸱

2025年9月23日

 ,  , 
1Dept. of Anesthesiology & Perioperative Medicine, Mayo Clinic, 2Dept. of Physiology & Biomedical Engineering, Mayo Clinic

この記事について

サマリー

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

現在のプロトコルの目的は、C57Bl/6x129J 実験用マウスの身体的フレイルを評価するための指示とガイドラインを提供することです。身体的フレイル指数で使用される各尺度に関する具体的な詳細が説明されています。フレイルの結果を報告するためのいくつかの方法も提示されます。

要約

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

フレイル指数 (FI) は、老化の動物モデルを評価する強力な方法であり、生物学的年齢と健康寿命の代理尺度として機能します。フレイルは、自立を制限する健康障害の蓄積により、有害な結果に対する脆弱性が高まっている状態を表します。この概念は、人間の老年科学に情報を提供する動物研究にとって価値があります。たとえば、FIスコアを使用すると、実年齢が似ている動物を生物学的年齢によって区別できます。したがって、FI は前臨床研究で生物学的年齢を測定し、フレイルを縦断的に追跡し、健康寿命を評価するために使用できます。

最近、31の健康関連の欠陥を使用してマウスフレイル指数が開発されました。ただし、その長さと特殊な機器の要件により、実際の使用には制限があります。ここでは、特別な機器または侵襲的検査を必要とするパラメーターを除外した、適応された 16 項目のフレイル指数を提示します。選択された欠損は簡単に観察または測定可能であり、外皮系、筋骨格系、神経筋系、感覚系、泌尿生殖器系、および呼吸器系を評価します。体重は縦方向の追跡のために測定されますが、FI 計算からは除外されます。各赤字は、重症度に基づいて 0、0.5、または 1 として採点され、FI は 16 の赤字スコアの平均として計算されます。

この合理化されたFIは、大規模なコホートの迅速な評価を可能にし、同じ動物に縦方向に適用でき、特別な機器を必要としません。C57BL/6×129マウスでその実現可能性を実証し、加齢に伴うフレイルの増加、個々のマウス間の変動、および複数のシステムにわたる欠陥を検出する能力を示しています。このツールにより、研究室はフレイルを多様な実験計画に組み込むことができ、健康寿命を評価するための実用的なアプローチを提供し、老年科学におけるトランスレーショナル関連性を高めることができます。このフレイル指数は、以前に検証されたマウスの臨床フレイル方法論から適応されており、進行中の研究と並行して直接的かつ縦断的な使用を目的としています。

概要

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

フレイルは、通常、高齢に関連する健康への悪影響に対する感受性の増加を含む 1,2,3。これは、ストレッサーに対する回復力の低下と正常な生理学的機能の喪失として現れ、自立性を制限し、高齢者を併存疾患や死亡率の素因にする可能性があります 3,4,5。フレイルは、同じ年齢の人の間で一般的に見られる健康転帰の違いを説明するのに役立つかもしれません6。ヒトの場合、フレイル評価にはフレイル表現型 7,8 とフレイル指数 9,10,11 が含まれ、それぞれ身体能力 (脱力感、持久力、体重減少など) と臓器系全体の欠損の数を評価します。動物実験には、5 つの身体的基準フレイル スコアと 31 項目のフレイル インデックス12、13、14 が組み込まれています。どちらのアプローチにも長所と短所があります。フレイル表現型解析により、身体能力の低下を優れた特徴付けが可能になり、サルコペニア、神経運動機能障害、またはその他の加齢に関連した身体機能の変化に関心のあるプロジェクトにとって価値があります。表現型解析は非侵襲的で非終末的です。ただし、フレイルを定量化するこの方法には特殊な機器 (げっ歯類のトレッドミル、ロータロッド、ランニング ホイール、グリップ メーターなど) が必要であり、非常に時間がかかります。身体機能に焦点を当てたフレイル表現型は、さまざまな身体システムにわたるフレイルを考慮した指標の堅牢性に欠けています。したがって、複数のシステムにわたる赤字を評価するために開発されたフレイル指数は、フレイルのより包括的な評価を作成します。また、一般に非侵襲的で管理が簡単で、特殊な機器や長時間の時間を必要としません。赤字の蓄積に基づくフレイル指数は、特に複数の評価者が使用されている場合、認知機能を容易に評価せず、欠陥のスコアリングに主観性をもたらしますが、この主観性の影響は、評価手法を議論し、洗練させることで最小限に抑えることができます15。

現在の方法の目標は、シンプルで実用的なツールを使用してフレイルを定量化し、既存および将来のプロジェクトに長期的な結果としてフレイルを追加できるようにすることです。この目標に適合するフレイル対策を開発する際には、複数の考慮事項が考慮されましたが、その 1 つは特殊な機器への依存です。いくつかのフレイル表現型解析方法が提案されていますが、一部の人がアクセスできない、または頻繁に使用するには実用的ではない可能性のある機器が必要です。たとえば、オープンフィールドモニタリングは、探索的行動と自発的な身体活動を測定するために、いくつかのフレイル表現型研究で使用されます16,17。オープンフィールドモニタリングによる表現型解析には、特殊なカメラとコンピューター機器の両方が必要であり、マウスが個別に順応と観察期間を経るため、かなりの時間を費やす必要があります。他の表現型では、げっ歯類のトレッドミルやロタロッド13、18、19 などの特殊な機器の使用が必要です。これらやその他の測定を含む一連の検査が動物被験者に課すという要求は、それぞれに必要な動物の順応と研究者のトレーニングは言うまでもなく、縦断的研究デザインで必要とされる頻繁で反復的な検査には大きすぎます。したがって、私たちの目標と一致していませんが、フレイル表現型解析と使用される一般的なテストは、断面的でまれな縦断的観察を必要とする実験に適用できます。

フレイル指数は一般に非侵襲的であり、プロジェクトに統合するのに実用的であり、時間効率が高くなります12,20。インデックスを使用すると、再現性と信頼性が示されている既存の方法論から詳細を引き出すこともできます15,21。マウスの虚弱性を評価した経験を持つ複数の獣医スタッフと協力して、外皮の基準(脱毛症、毛皮の色の喪失、皮膚炎、被毛の状態)、筋骨格系 (後弯症、尾の硬化、腫瘍、腹部膨満、体調スコア)、神経筋 (歩行障害、振戦)、感覚 (白内障、眼の分泌物/腫れ)、 泌尿生殖器 (直腸および膣/陰茎脱)、および呼吸器 (呼吸数/深さ) システム。これらの欠陥は、包括的なシステムをカバーしており、オープンフィールド検査や手動検査以外の機器や特殊な検査なしで評価できるため、特別に選択されました。これらが引き出された特定のリストは臨床的に検証されており12 、複数の検査グループによって発見されたように、評価者間の信頼性が高いことが確認されています15,21。これは、選択された赤字の多くが主観的な性質を持っていることを考えると、重要な考慮事項でした。欠損が短縮された指数から除外される理由には、この単純な指標の望ましい範囲を超えた何らかの形の機器 (握力、温度) の専門化の必要性 (ひげの喪失、前庭障害、角膜混濁、視力および難聴、小眼球症、鼻汁、立毛)、および施設の人道的エンドポイント (下痢、不正咬合、マウスのしかめっ面スケール)。したがって、本ツールは、検証済みの 31 項目インデックスの実用的なサブセットを表しており、マルチシステム カバレッジを維持しながら、機器のニーズと時間的負担を最小限に抑えるように調整されています。本プロトコルは、マウスのフレイルを評価するための簡素化またはカスタマイズされたツールに関心のある研究者のガイドとして、特定の実験の目標に合わせてより大きなフレイル指数を適応させることができる方法の1つを説明していることに注意することが重要です。体重も評価に含まれましたが、相反する報告が体重の増加と減少の両方がフレイルに及ぼすさまざまな影響を示唆しているため、フレイル指数の推定には含まれていません 12,14,22,23。フレイル指数の決定に使用される赤字のリストを短縮する目的は、測定ツールを選択した基準に簡素化し、C57Bl/6x129Jマウスのフレイルの包括的な評価を維持しながら、そのような指標の柔軟性と適応性を強調することでした。この変更により、機器を大量に使用する方法や複雑な検査を行わずに、フレイルを完全に評価できるようになります。ある程度のトレーニングにより、研究者は、1 匹のマウスでこの身体的フレイルの包括的な評価にかかる時間が 2 分未満であることが期待できますが、より長い 31 項目のインデックス12 では 4 分近くかかります。

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プロトコル

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すべてのマウス(C57Bl / 6x129J)は、メイヨークリニックで維持されているコロニーで繁殖しました。マウスは性別別に同腹仔とグループ収容され、特定の病原体のない条件下で12時間の明暗スケジュールで維持され、食物と水に自由にアクセスできました。生後12〜30か月のマウス(n = 46;雌36匹)のコンビニエンスサンプルを、8か月間2週間ごとにフレイルについて評価しました。すべてのプロトコルと動物ケアガイドラインは、国立衛生研究所のガイドラインに従って、メイヨークリニックの施設動物ケアおよび使用委員会(プロトコルA00003349、2023年10月5日に承認)によって承認されました。

1. セットアップ

注: 身体的虚弱性評価中は、マウスを扱うための清潔で危険のない作業スペースを確保し、適切な個人用保護具を着用してください。

  1. 必要な機器(スケール、データを記録するためのノートブックまたはラップトップ、マウスケージ)を収集します。

2. 身体的虚弱さの評価

  1. 評価は、オープンフィールド検査、手動検査、計量の 3 つの部分に分けます。一貫した場所と時間帯で評価を完了し、不安や周囲関連の赤字への影響を最小限に抑えます。
    1. 野外検査:目的のマウスをオープン環境に移し、脱毛症の存在、毛皮の色の喪失、皮膚炎、被毛の状態の悪化、後弯症、尾の硬直、歩行障害、振戦、呼吸異常など、いくつかの身体的特徴を調べます。
    2. 手動検査:マウスをそっとかすくめて、実験者が脱毛症の存在、毛皮の色の喪失、皮膚炎、腫瘍、腹部膨満、白内障、眼の分泌物、直腸脱、膣/子宮/陰茎脱、および体調スコアの低下などの身体的特徴をさらに調べることができます。
    3. オープンフィールド検査と手動検査の後、マウスの体重を量ります。各動物間のスケールをゼロにし、体重を 0.1 g 単位で記録します。繰り返しになりますが、自然な概日の不一致を最小限に抑えるために、評価の時間帯の一貫性を確保します。
  2. 各マウスケージの評価に続いて、表面に消毒剤またはその他の適切な洗浄剤をスプレーし、ペーパータオルで拭いて、スケールとオープンフィールドを洗浄します。

3. 以下の17の特徴と行動を含む検査

  1. 脱毛症-脱毛および/または薄毛の兆候
    1. オープンフィールド検査と手動検査の両方で脱毛症を評価します。抜け毛や薄毛の一般的な部位には、首の後ろ/背中上部、首と脇の下、お腹などがあります。マウスの下側、特に関節の近くには、毛が薄くなる自然な領域があることに注意してください。脱毛症と薄毛が、若くて虚弱ではないマウスで観察される自然なパターンを超えている場合にのみ、脱毛症を数えます。
    2. 脱毛症のスコアは次のようになります: 0 = 正常な毛皮密度。0.5 ≤ 体表面の 25% が毛皮の損失を示しています。1.0 ≥ 体表面の25%が毛皮の損失を示している
  2. 毛皮の色の喪失 - 毛皮の色の変化、例えば、黒から灰色、茶色、または白へ
    1. オープンフィールド検査と手動検査の両方で毛皮の色の損失を評価します。毛皮の色の変化は、多くの場合、マウスの下側から始まりますが、フレイルが進行するにつれて全身の変化に進行します。
    2. 毛皮の色のスコア損失は次のとおりです: 0 = 通常の色。0.5 = 斑状、焦点の灰色、茶色、または白の変化。1.0 = 体表面の>25%の灰色、茶色、または白の毛皮
  3. 皮膚炎-皮膚病変の存在
    1. オープンフィールド検査と手動検査の両方で皮膚炎を評価します。皮膚炎を示す皮膚病変の存在、ほとんどの限局性病変は首、脇腹、あごの下に見られます。
    2. 皮膚炎のスコアは次のとおりです: 0 = なし。0.5 = 小さなサイズの限局性病変。1.0 = 多巣性または広範囲の病変
  4. コートの状態-身だしなみが悪い兆候
    1. 野外検査中にコートの状態を評価します。通常、若くて虚弱ではないマウスに存在する正常な被毛の状態には、滑らかで滑らかで光沢のある被毛が含まれます。フリル、つや消し、および/または手入れされていない毛皮は、被毛の状態が悪い兆候であり、脱毛症や毛皮の色の変化を伴うことがよくあります。
    2. コートの状態を次のようにスコア付けします: 0 = 滑らかで滑らかで光沢のあるコート。0.5 = わずかに波立っている。1.0 = ボサボサで手入れが行き届いておらず、つや消しの外観
  5. 後弯症-脊椎の湾曲または猫背姿勢の存在
    1. 野外検査中に後弯症を評価します。後弯症は背中上部に最も多く存在し、若くて虚弱ではないマウスに見られるものを超える明確な凹面の湾曲として現れます。後弯症の存在を確認するには、脊椎上部を触診して後弯の曲がりを調べます。後弯症後の永久的な猫背の姿勢を探し、より局所的な後弯の曲がりとは対照的に、全身の予感として目立ちます。
    2. 後弯症を次のようにスコア付けします: 0 = 頸部から胸部への脊椎の湾曲なし (約 180° から 150°)。0.5 = 頸部から胸部へのわずかな脊椎の湾曲 (約 150° から 130°);1.0 = 有意な曲率 (<130°) とそれに伴う猫背姿勢
  6. テールの硬直 - 軽いタッチに対するカール反応の欠如
    1. 野外検査中の尾の硬化を評価します。マウスが自由に動いている間に、指で尻尾を優しく撫でます。健康なマウスの尻尾は、触れると指に巻きつきます。これは、マウスがリラックスしているときに最もよく観察されます。
    2. スコアテールの硬化は次のようになります: 0 = なし。0.5 = テールに反応しますが、カールしません。1.0 = 尾がタッチに反応しない
  7. 歩行障害-移動中の異常
    1. オープンフィールド検査中に歩行障害の存在を評価します。歩行の一般的な変化には、手足を引きずる、旋回する、ぐらつく、広いスタンスなどがあります。クライミング能力を使用して、マウスを大きなケージの蓋の上に置き、蓋を傾け、マウスの後部を軽くブラッシングして登山の動機付けを行うことで、歩行を評価します。
    2. 歩行障害を次のようにスコアリングします: 0 = なし。0.5 = 異常な歩行ですが、マウスは歩くことができます。1.0 = 自由に動く能力を損なう顕著な歩行異常
  8. 震え-原因のない震えまたは震え
    1. オープンフィールド観察中の振戦を評価します。通常、足の震えとして現れる振戦の存在がないか、休息中および運動中にマウスを監視します。
    2. 振戦のスコアは次のとおりです: 0 = 振戦なし。0.5 = 歩行中または高レベルの活動中の足の震えまたは震え。1.0 = 自由に動く能力が損なわれた顕著な振戦
  9. 呼吸数/深さ-異常な呼吸努力
    1. オープンフィールド検査中の呼吸数/深さを評価します。若くて虚弱ではないマウスで観察される、安静時の正常で規則的な呼吸からの変化が採点されます。通常、変化には呼吸速度の増加と深さの減少が含まれます。
    2. 呼吸数/深さを次のようにスコア付けします: 0 = 正常。0.5 = 速度/深さの適度な変化。1.0 = 速度/深さの顕著な変化、またはあえぎ声。
  10. 腫瘍-異常な腫瘤の存在
    1. 手動検査中に腫瘍の存在を評価します。マウスを首筋にする間、マウスに目に見える腫瘍がないか調べ、マウスの下側に沿って指を動かして、触知可能な腫瘍がないか確認します。目に見える非対称性は、潜在的な腫瘍の兆候です。腫瘍の存在は、可能であれば死 後に 確認できます。
    2. 腫瘍を次のようにスコア付けします: 0 = なし。0.5 = 体積が 1 cm3 未満の腫瘍が 1 つ。1.0 = 体積が 1 cm3 を超える単一の腫瘍、または複数の小さな腫瘍
  11. 腹部の膨満 - 胸郭の下に余分な膨らみが存在する
    1. 手動検査中に膨満した腹部を評価します。マウスを首筋にしている間、過剰な膨らみや腹液の存在を評価します。胸郭の下にわずかな膨らみがあり、腹部の顕著なW字型の膨らみがあり、検査中に触知できるかどうかを調べます。
    2. 腹部の膨満を次のようにスコア付けします: 0 = なし。0.5 = わずかな膨らみ。1.0 = 明確な膨張、リブの下の W 字型の膨らみ
  12. 白内障-曇った目/白い斑点の存在
    1. 手動検査中に白内障を評価します。首筋をかぶった状態で、マウスの目が角膜の曇りを評価します。少なくとも片方の目が完全に曇っている場合は、1.0としてカウントされます。
    2. 白内障のスコアは次のようになります: 0 = なし。0.5 = 小さな不透明な斑点/片方または両方の角膜の変化。1.0 = 両方の角膜のいずれかの重大な曇り/斑点
  13. 目の分泌物-目の周りの体液の蓄積
    1. 手動検査中に眼の分泌物を評価します。首筋をかぶった状態で、マウスの目を評価して、目の端の周りの分泌物、痂皮、または変色の証拠がないか確認します。分泌物は通常、腫れを伴って乾燥しており、若くて虚弱ではないマウスに見られる正常で滑らかな黒い目の色に変化をもたらします。
    2. 眼の分泌物を次のようにスコア付けします: 0 = 正常。0.5 = 片方または他方の目の周りのわずかな腫れおよび/または分泌物。1.0 = 片目または両眼の周りの著しい腫れおよび/または分泌物
  14. 直腸脱-直腸の異常な押し出し
    1. 手動検査中に直腸脱を評価します。首筋をかぶった状態で、明らかな緊張がない場合、組織脱出の兆候がないか調べます。肛門から脱出した直腸組織をスコアリングします。
    2. 直腸脱を次のようにスコア付けします: 0 = 脱出なし。0.5 = 脱出した組織、健康に見える。1.0 = 重大な脱出組織、不健康な組織。
  15. 膣/子宮/陰茎脱-性器の異常な押し出し
    1. 手動検査中に膣/子宮/陰茎の脱出を評価します。首筋をかぶった状態で、明らかな緊張がない場合、組織脱出の兆候がないか調べます。性器脱をスコアリングします。
    2. 膣/子宮/陰茎脱出のスコアを次のように付けます: 0 = 脱出なし。0.5 脱出した組織、健康に見える。1.0 = 重大な脱出組織、不健康な組織。
      注:脱出は取り扱いによる苦痛が原因で発生する可能性があるため、欠損が疑われる場合は、マウスをオープンフィールドに戻し、尾を持ち上げて脱出した組織の存在を確認します。
  16. 体調スコア - 過剰または最小限の脂肪の存在、および筋肉量の減少の証拠
    1. 手動検査中に体調スコアを評価します。マウスを首筋にしている間、腰と恥骨を覆う脂肪の量に注意してください。フレイルは通常、この領域の脂肪の減少を示します。若くて虚弱ではないマウスよりも骨が目立つ中程度の脂肪の減少は、0.5 とスコアリングされます。骨が非常に目立つ、さらには鋭くなったり、筋肉量が明らかに減少したりすると、スコアは 1.0 になります。
    2. 体調スコアを次のようにスコア付けします: 0 = 骨は触知できますが、目立たない。0.5 = 骨が目立つ、および/またはほとんど感じられない。1.0 = 骨が非常に目立つ、および/または感じられない。
  17. オープンフィールドおよび手動検査後の一貫した時間帯(例えば、非活動期間の開始から2〜4時間以内)での体重評価。
    1. フレイル対策後の体重を評価します。

4. 身体的虚弱評価の実施

注:この評価の実装の多くは、実験者のニーズとその実験目標に合わせてカスタマイズする必要があります。ここで提供される詳細は、フレイル評価を実施する方法の例として役立ち、一般的な目的に役立つガイダンスを提供します。

  1. 頻度: 評価するマウスのコホートまたはコロニーが特定されたら、2 週間ごとに身体的虚弱の評価を行います。評価期間中は、評価の日時を一定に保ちます。
  2. データ記録: 各マウスの評価中に、各フレイル測定値のスコア (0、0.5、または 1.0) を評価し、体重を記録します。16 の赤字すべてのスコアの平均を使用して、最終的なフレイル スコアとして使用されます。マウスの健康状態と行動に関する関連するメモを取り、その後の評価や異常な後取り扱い行動でより注意を要する措置の変更を含めます。以前のスコアの再スコアは実行しません。フレイル指数を 16 の赤字スコア (0/0.5/1.0) の算術平均として計算し、体重を計算から明示的に除外します。
    注:縦断的評価期間中、正しいデータが正しいマウスに帰属していることを確認することが重要です。

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結果

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自然に老化したC57Bl / 6x129Jマウスの便利なサンプルは、ここに記載されている指標を使用してフレイルについて評価されました。生後12か月以上の各マウス(n = 46;雌36匹)を2週間ごとに評価し、評価期間は約6か月続きました。関心のある 4 つの年齢 (12、18、24、および 30 か月) の横断コホートを選択して、それぞれ 100%、95%、80%、および 30% の生存率を表す年齢層全体のフレイル指数スコアを評価しました24。年齢が進むにつれて、フレイルは一貫して増加傾向にありました(図1)。18か月と24か月のグループを使用して、年齢と性別を超えた欠損の頻度を調べました(図2)。特に、評価された16の欠損のうち、関心のある時点で特定のマウスに存在していたのは10個のみであり、存在しない6つは皮膚炎、尾の...

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ディスカッション

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このフレイル指数の成功に重要なのは、赤字に存在する可能性のある多くの主観的基準を評価する際の一貫性です。結果の品質とこのインデックスの全体的な信頼性を確保するには、いくつかの手順を実行できます。観察中に同じ研究者を使用することで、動物と時点全体で同じ赤字スコアの判断が確実に与えられます。実験計画またはロジスティクスによりこの一貫性が妨げられる場合、各研究者は、スコアとメモを比較する前に、インデックスを独自に理解して、一貫して同様に欠陥を判断するための合意に達する必要があります。赤字の蓄積に基づく同様のフレイル指数を使用する研究者間の信頼性は十分に確立されています。複数の実験グループは、Whitehead らによって開発されたフレイル指数12 の評価者間の信頼性を確認し、そこからこの単純化された指数で使用された赤字が導き出されました18,21。信頼性を確立するために不可欠なのは、現在のインデックスに選択された...

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開示事項

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すべての著者には、宣言すべき利益相反はありません。

謝辞

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,

NIH R01 AG057052によるサポート

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
デジタルスケール(多重編成)ツリーKHR3001
ペルキシガルド 使用準備完了バイロックス・テクノロジーズ社PRTU242101 消毒剤

参考文献

$$\rightleftharpoonup{xx}$$ $$\longleftharp{xx}$$, $$\longrightharp{xx}$$,
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