研究記事

高血圧ラットの子孫における母体有酸素運動が心筋および脳の虚血/再灌流損傷に与える影響

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DOI：

10.3791/69142

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2025年11月21日

 ,  ,  ,  ,  , 
1Department of Exercise Physiology, Beijing Sport University, 2Laboratory of Sports Stress and Adaptation of General Administration of Sport, Beijing Sport University, 3Key Laboratory of Physical Fitness and Exercise, Ministry of Education, Beijing Sport University

* These authors contributed equally

この記事について

サマリー

本研究は、自然高血圧ラットにおける妊娠中の母体有酸素運動が、子孫の虚血や再灌流損傷に対する感受性を低減させるかどうかを評価することを目的としています。これを実現するために、外科的モデルと生理学的評価が子孫に適用されます。

要約

高血圧介在性臓器損傷(HMOD)は心臓や脳などの重要な臓器に影響を及ぼし、悪影響を及ぼし、人間の健康に深刻な脅威をもたらします。母体の運動は子宮内環境を改善し、胎児の成長と発達を促進し、病気のリスクを減らし、子孫の健康を向上させます。本研究は、妊娠中の母体運動が、高血圧に関連する虚血/再灌流(I/R)損傷に対する子孫の心臓および脳の感受性を減らす可能性があるかどうかを調査し、母体運動が早期生命の介入として保護効果を持つかどうかを評価します。妊娠中の正常血圧のウィスター・京都(WKY)ラットおよび自然高血圧ラット(SHR)は、妊娠期間中、座りがちなグループ(p-WKY-SED、p-SHR-SED)または運動グループ(p-WKY-EX、p-SHR-EX)のいずれかにランダムに割り当てられました。妊娠中に母体による水泳運動モデルが確立されました。研究対象として3か月齢(3ヶ月の雄)の子が選ばれました。この期間中、血圧が監視され、虚血/再灌流損傷(MI/RI)および中大脳動脈閉塞(MCAO)手術が行われ、虚血/再灌流(I/R)損傷を誘発しました。妊娠中の母体運動により、MI/RIおよびMCAO後の高血圧ラットのオス・メスの子孫の梗塞サイズが有意に減少しました。MI/RIモデルでは、男性で梗塞の大きさが60.9%、女性で55.9%減少しました。MCAOモデルでは、男性で梗塞の大きさが31.0%、女性で35.9%減少しました。さらに、母体運動は男性の子孫の心筋梗塞後(MI)心機能を改善し、心臓および脳の虚血損傷に対する全体的な感受性を減少させました。妊娠中の遺伝性高血圧の文脈では、母体による有酸素運動が心臓や脳のI/R損傷を軽減し、成体の子孫に有意な保護効果をもたらすことが示されています。これらの発見は、母体運動がHMODの感受性を減らすための早期介入における効果的な非薬物的介入戦略としての可能性を強調しています。

概要

心血管疾患(CVD)の世界的な発症率と死亡率は上昇を続けており、心血管疾患の主要リスク因子である高血圧も世界的に着実に増加しています1。高血圧介在性臓器損傷(HMOD)は心臓や脳に頻繁に影響を及ぼし、左心室肥大、心筋梗塞、脳卒中を引き起こします。これらの合併症は血管再構築、内皮機能障害、臓器灌流障害によって引き起こされます。

1986年に、バーカー らは「健康と疾患の発達的起源」(DOHaD)理論3を導入し、子宮内環境と成人期の子孫の慢性疾患に対する感受性を結びつけました。母体高血圧の場合、胎児はしばしば虚血や低酸素症4にさらされ、正常な心臓発達を妨げ、成人期に早期発症性高血圧、心血管疾患、代謝機能障害の素因となる可能性があります。運動は、主要な非薬物的介入として注目を集めています。妊娠中の母体運動が子孫に与える有益な効果には、胎盤血流の改善6、自律神経調節の強化7、インスリン感受性の向上8、血糖ホメオスタシスの改善9が含まれます。薬物療法や食事介入と比較して、母体運動は非侵襲的で広く適用可能であり、母体と胎児の両方に最小限のリスクをもたらします。さまざまな運動方法の中で、水泳は怪我のリスクが低く、ストレスコントロールが良く、再現性が高いため、特に齧歯類モデルに適しています。これまでの研究では、母体運動が高血圧の子孫の心血管機能を改善することは示されていますが、虚血性損傷から直接的な臓器保護を与える能力はまだ明確ではありません。これは、高血圧子孫における心臓および脳の虚血/再灌流(I/R)損傷に対する保護的介入として母体有酸素運動を評価する初の研究です。

本研究は、ウィスター京都(WKY)ラットおよび自然高血圧ラット(SHR)の子孫における母体運動が標的臓器の転帰に与える影響を調査することを目的としています。生後3か月(3歳男性)の子孫が研究対象として選ばれ、心筋虚血/再灌流損傷(MI/RI)および中脳動脈閉塞(MCAO)手術を受けます。私たちのデータは、母体運動が高血圧の母体の子孫における標的臓器I/R感受性をどのように緩和するかについて貴重な洞察を提供します。

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プロトコル

すべての実験手順は北京体育大学動物倫理委員会(承認番号2022034A)によって承認されました。ラットは北京体育大学の動物施設で個別に飼育され、管理された条件(温度:22-24°C、湿度:45%-55%;12時間の明暗サイクル)で管理されました。北京Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.(ライセンス番号)から、特定無病原体(SPF)11週齢の雌と12週齢の雄SHRおよび年齢に適合した正常血圧のWKYラットを入手しました。SYXK [北京] 2021-0053)本研究で使用される試薬および機器は 材料表に記載されています。

1. 実験動物とグループ分け

妊娠したラットには標準的な齧歯類繁殖用飼料と自由な水が提供されました。すべてのラットは自然分娩で、その子は標準的な齧歯類の食事に離乳させられました。交尾では、同じ系統(WKYまたはSHR)のメスとオスラットを1:1の比率で同居させました。膣内塗抹で膣プラグと精子の存在を用いて妊娠1日目(GD1)を決定しました。妊娠が確認された後、ラットは4つのグループにランダムに割り当てられました:正常血圧運動(p-WKY-SED)、正常血圧運動(p-WKY-EX)、高血圧運動(p-SHR-SED)、または高血圧運動(p-SHR-EX)。実験解析は、妊娠21日目(GD21)のラット、胚21日目(ED21)の胎児、および各群の300万頭の雄・雌の子孫を対象に実施しました。

2. 母体有酸素運動の手順

交尾前に、メスのラットは1週間この施設に慣れ、その後、1日15分間、深さ10cmの水に34〜35°Cで維持される5日間の水適応期間が行われました。 交尾が成功した後、運動グループのラットたちは構造化された水泳の習慣を始めました。プロトコルは4日間の適応フェーズから始まり、水深40cm(34-35°C)で、1日の泳ぎ時間は最初20分から10分ずつ徐々に延長されました。5日目からGD20まで、これらのラットは週6日、1日60分泳いでいました。水没によるストレスを制御するため、定着型グループのラットは同じ時間浅い水(深さ10cm、34〜35°C)に置かれ、アクティブに泳ぐことはありません。

3. 血圧の測定

収縮期血圧(SBP)、拡張期血圧(DBP)、平均動脈圧(MAP)を、意識的かつ安静状態の状態でCODA Monitor尾カフシステムを用いて3Mの子孫ラット(オス・メス両方)で測定しました。すべての測定は午前8時から正午まで、周囲温度約25°Cの静かな環境で行われました。
加熱パッドは測定前に1時間前にオンになり、37〜38°Cに設定されて必要な温度に達しました。各ラットの体重に応じて適切なサイズの拘束具が選ばれ、動物は優しく拘束装置に誘導されました。固定後、ラットは尾部への十分な血流を確保するために5分間温熱パッドの上に置かれました。適切なサイズの閉塞カフ(O-Cuff)と体積圧記録カフ(VPR-Cuff)が、ラットの尾の大きさに基づいて選ばれました。運用中、Oカフは尾部の基部から約1cmの位置に慎重に配置され、その後VPRカフが尾翼の上に装着されました。5分間の慣熟期間の後、ラットは意識があり安静な状態で血圧測定を開始しました。各ラットは5回の順応サイクルを経て、その後10回連続で測定を行い血圧データを記録しました。手術全体を通じて動物は厳重に監視され、測定プロトコル完了後は迅速に拘束装置から取り出されました。

4. ラットにおけるMI/RI手術

ラットは手術前に12時間断食され、水は自由に利用されました。麻酔前に体重を測定しました。麻酔は5%イソフルランで誘導され、手術中は2%イソフルランで維持されました。各ラットは仰向けにされ、37°Cに設定された温熱パッドに固定されました。

口腔気管挿管は16Gカテーテルを用いて行われ、気管内に優しく挿入され固定されました。カテーテルは統合された麻酔・換気システムに接続されました。換気パラメータは呼吸数70回/分、潮流量8 mL/kg、吸気と呼気の比率を1:2に設定されました。

電極はラットの四肢に皮下挿入され、標準的なリード配置に従い、右前肢は黒、右後肢は緑、左後肢は赤色でした。電極は生物学的機能実験システムと生体増幅器に接続され、LabChartソフトウェアを用いて心電図(ECG)モニタリングが行われました。

ラットの胸毛は剃られ、手術部位はアルコールで消毒されました。胸骨の左側、心臓に対応する皮膚に切開が行われました。肋骨を露出させるために鈍的解離術が行われました。胸腔を開くために、第3肋骨と第4肋骨の間に胸部牽引器が挿入されました。心膜は慎重に引き裂かれ、心臓を完全に露出させるために分離されました。伴随する大心臓静脈がランドマークとして用いられました。左心房付属肢の約1〜2mm下、8-0縫合糸は心外膜を通し、左前降行冠動脈(LAD)を結紮しました。結び目には小さな木製の管が置かれ、血流を塞ぐためにスリップノットが結ばれました。その後、胸腔は急速に閉じられました。結紮の成功は、心電図でのST節の上昇と虚血性心筋領域での目に見えるチアノーゼによって確認された。

閉塞45分後、スリップノットを緩め、木製のチューブを取り除いて再灌流を開始しました。胸腔から空気を排出し、その後胸腔を閉じて縫合しました。手術部位はポビドンヨードで消毒され、手術が完了しました。

これにより、24時間の再灌流後にMI/RIモデルが確立されました。自然呼吸が再開すると、気管内チューブを抜き、ラットは清潔なケージに戻されました。

5. 心エコー

心エコー評価は、L22-8K3高周波線形アレイプローブ(中心周波数:15 MHz)を搭載した小動物カラードップラー超音波イメージングシステムを用いて実施されました。誘導時には5%イソフルランで麻酔され、検査中は2%未満に抑えられました。各ラットは仰向けにされ、手術台に固定され、温度は37°Cに保たれました。 呼吸状態は継続的にモニタリングされ、心臓超音波測定の精度を損なう可能性のある過度または浅い麻酔を避けるため、必要に応じてイソフルランの流量を調整しました。

胸部を剃った後、適切な量の超音波カップリングジェルが塗布されました。超音波プローブは左前胸壁の上に設置され、左心室の副胸骨長軸および短軸からのMモード心エコー画像を取得しました。各パラメータに対して、6回連続の心臓サイクルの平均値を算出しました。心機能は、収縮期内左心室内径(LVIDs)、拡張期内左心室内径(LVIDd)、分数短縮率(FS)、および駆出率(EF)を測定することで評価されました。

6. ラットにおけるMCAO手術

ラットは手術前に12時間空腹にしていましたが、水は自由に利用できました。MCAOモデルは最適化されたZea-Longa縫合法を用いて確立されました。麻酔は5%イソフルランで誘発され、2%イソフルランで維持されました。筋弛緩が観察され、呼吸と心拍数が安定すると、ラットは仰向けにされ、温度制御された温熱パッドに固定されました。

ラットの子宮頸部は定期的に剃られ、消毒されていました。首のやや左側に中央線切開を行い、左総頸動脈(CCA)、外頸動脈(ECA)、内頸動脈(ICA)を露出・隔離するために筋肉層を鈍く剥離しました。ECAは細縫合糸で結紮され、CCAとICAは一時的に動脈クリップでクランプされました。ECAに切開を入れ、縫合塞栓をECAの開口部からCCAに挿入しました。ECAを切断した後、ICAに合わせて優しく下に引っ張られ、塞栓挿入のための直線的な経路が可能になりました。塞栓は慎重にICAの頭蓋内セグメントに進められました。挿入はわずかな抵抗に遭遇し、適切な位置を示唆したため停止されました。この時点で、塞栓はECAとICAの分岐点から18〜20mmの位置(あらかじめ示された深さに対応し)に挿入され、先端が中大脳動脈(MCA)の起点を塞ぎました。

塞栓先端の直径はラットの体重に基づいて選ばれました。ラット<200gで0.31〜0.32mm、体重281〜330gで0.38〜0.40mmです。正しい位置を確認した後、塞栓を固定し、動脈クリップを外し、皮膚切開部を縫合し、手術部位をポビドンヨウ素で消毒しました。

縫合の成功は、影響を受けた側の血液灌流が50%以上減少することで確認されました。虚血が2時間経った後、塞栓を抜いて再灌流を開始しました。再灌流24時間後に脳虚血再灌流損傷モデルが確立されました。

MCAO後24時間後にZea Longaスコアリングシステムを用いてラットの神経学的欠損が評価されました。得点基準は以下の通りです(表1)。

その後の分析にはZea Longaスコアが1から3のラットのみが含まれました。スコア0または4のラットは、それぞれ有効閉塞の欠如または過度な脳損傷の欠如により除外されました。

7. レーザースペックルコントラストイメージング(LSCI)

実験前にラットは12時間の断食が行われましたが、水は自由に利用できました。麻酔は5%イソフルランで誘導され、2%イソフルランで維持されました。

その後、ラットは伏せの状態に置かれ、立体誘導装置で固定されました。頭皮を剃り消毒した後、矢状縫合線に沿って中央線切開を行い、頭蓋骨を露出させました。頭蓋骨表面の結合組織と骨膜は慎重に除去されました。硬膜の完全性を保ちつつ、頭蓋骨の両側を頭蓋ドリルで薄くし、骨が透明になるまで続けました。8mm×15mmの頭蓋窓が作られ、顕微鏡で皮質血管を明確に観察できるようになりました。

LSCIシステムが作動され、装置の位置と焦点距離を調整し、頭蓋窓が明確に見えるまで調整されました。波長780 nmのレーザー光源が使用されました。照明領域は、露光時間15ミリ秒、フレームレート15fpsの電荷結合装置でキャプチャされました。15〜30秒間の連続監視が行われ、解像度1280×960ピクセルの画像を取得しました。その後、システムは元のスペックル画像を血流マップや定量的な灌流データに変換しました。

両半球のMCA供給領域における基礎的な脳血流は、虚血発生前に初めて記録されました。その後、頭皮を縫合・消毒し、MCAO手術を開始しました。閉塞直後、虚血後2時間、24時間後に両半球の脳血流を継続的にモニタリングしました。

モニタリング期間中、麻酔はイソフルランで維持され、温熱パッドはラットの体温を37°Cで一定に保つように調整されました。 動物が安定した呼吸と心拍数を示した時点でデータ収集が開始されました。

8. 2,3,5-トリフェニルテトラゾリウム塩化物(TTC)染色

2%(w/v)TTC溶液は、0.2gのTTC粉末をリン酸塩緩衝生理食塩水10 mL(PBS、pH 7.4)に溶かして製製しました。溶液はホイルで包まれた遠心分離機チューブに移され、完全に溶解するために十分に渦を巻き起こし、その後37°Cに予熱された水浴に入れられました。

24時間の再灌流後、ラットは5%イソフルランで麻酔され、腹部大動脈 からの出血による 安楽死処分が行われました。心臓と脳はすぐに採取され、10mLのPBSで徹底的に洗浄されました。組織は−40°Cで30分間スナップ冷凍され、その後型に埋め込まれ、前後に2〜3mmの厚さで冠状切片をしました。スライスは2%のTTC溶液で培養されました。心臓の切片は光を遮った37°Cの水浴で10分間培養され、脳の切片は同じ条件下で25分間培養されました。スライスは培養中5分ごとにひっくり返し、均一な染色を保ちました。染色後、スライスを10mLのPBSで3回洗い、10%ホルマリン10mLに24時間固定しました。

24時間の固定後、組織の断片を除去し、ガーゼで優しく吸い取って余分な水分を取り除きました。各スライスは透明なガラスプレートに置かれ、表裏両面をスキャンしました。スキャン画像では、白い領域が梗塞(虚血性)組織を示し、赤い領域は生存可能な(非虚血性)組織を示しました。画像解析はImageJソフトウェアを用いて、心筋および脳の断片の梗塞面積比を計算しました。心筋梗塞面積(%) = (心梗死面積/総心筋面積)× 100%;脳梗塞面積(%) = (MCAO側の梗塞面積/同側半球の総面積)×100%。

9. 安全注意事項および危険物取り扱い

イソフルランは吸入防止のため煙幕の中で取り扱われ、涼しく換気の良い場所に保管されていました。ホルマリンと妊活はニトリル手袋とフェイスマスクを用いて、皮膚接触や吸入リスクを最小限に抑えました。TTCは感光性として認識され、ホイルで包まれた容器で保管・使用されていました。

手術部位は75%エタノールで消毒され、すべての器具は使用前に121°Cで20分間オートクレーブ処理されました。手術中は無菌状態を維持するために、無菌手袋とガウンを着用していました。

術後モニタリングは6時間ごとに24時間にわたって行われ、動物の福祉を確保しました。継続的な震えや食事・水分摂取不足など、深刻な苦痛を示す動物は、機関の倫理ガイドラインに従い直ちに安楽死させられました。

すべてのTTCおよびホルマリン廃棄物はラベル付きのバイオハザード容器に収集され、機関の有害廃棄物管理プロトコルに従って処分されました。動物組織は大学指定のバイオ廃棄物施設を通じて焼却されました。汚染された外科用材料は廃棄前にオートクレーブ処理されました。

10. 統計解析

すべてのデータはSEM平均±提示されました。統計解析はGraphPad Prism 8ソフトウェアを使用して実施されました。4群間の差異は、分散の二方向分析(双方向ANOVA;高血圧および運動要因)を用いて評価されました。男女の子孫比較は、両側の無ペアStudent氏t検定を用いて評価されました。P値は0.05と統計的に有意<されました。

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結果

妊娠中の母体運動は、高血圧ラットの胎児体重を改善し、雄の子孫の血圧を下げます

母体運動が発達アウトカムに与える影響を調査するため、胎児および成体の子孫パラメータを評価しました。ED21では、4つのグループ間で胎児の体長に有意な差は認められませんでした(図1B)。しかし、p-SHR-SED群の胎児体重はp-WKY-SED群に比べて有意に低かった。妊娠中の母体運動はこの効果を効果的に逆転させ、p-SHR-EX群の男女胎児はp-SHR-SED群よりも有意に高い体重を示しました(図1C)。

3M時点でp-SHR-SED群は依然としてp-WKY-SED群よりも有意に体重が低かった(図1D)。この段階で、p-SHR-SEDの子孫はp-WKY-SEDと比較してSB...

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ディスカッション

本研究は、妊娠中の高血圧ラットにおける母体運動が成体子の心臓および脳への虚血性損傷に対する有意な保護効果をもたらし、性別ごとに保護度に差があるという強い証拠を提供しています。この研究では、母親の運動が雄・雌の子孫の心筋および脳梗塞量を減少させることが示されました。しかし、血圧と虚血後心臓機能の改善は男性にのみ観察されており、発生可塑性、性ホルモン、心血管病態生理の複雑な関係を反映しています。これらの発見は、運動介入が同時に2つの主要な標的臓器の損傷抵抗力を高めることを示すことで、DOHaD理論を支持し、拡張しています。

この研究の重要な発見の一つは、子孫における母体運動に対する性差でした。血圧調節と心機能の改善は男性のみに観察されました。SHRモデルでは、オスラットは主にアンドロゲン駆動のレニン-アンジオテンシン系(RAS)の活性化により重度の高血圧を示します11。過去の研究では、母体の運動がDNA高メチル化を介して雄の子孫におけるアンジオテンシンI...

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謝辞

この研究は中国国家自然科学基金(32200941および32371183)および中国大学科学基金(2025KYPT03)の支援を受けました。

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材料

この記事で使用された材料の一覧
名前会社カタログ番号コメント
10%中性緩衝ホルマリン シグマ・オルドリッチR04586TTC
2,3,5-トリフェニルテトラゾリウム塩化物シグマ・オルドリッチT8877TTC
エタノール75%山東華魯製薬有限公司該当なし手術
バイオポテンシャル増幅器ADインストゥルメンツパワーラボMI/RI手術
ブレインマトリックス深圳RWDライフテクノロジー有限公司68716TTC
円形水バケツナリヤ該当なしネズミが泳ぐ
一定温度の水浴センシンDK-S12TTC
電動強制空気乾燥オーブン上海一衡科学機器有限公司DHG-9620A手術
実験的外科器具 深圳RWDライフテクノロジー有限公司SP0001-G手術
脱毛クリームヴェート該当なし手術
ヘアドライヤーパナソニックEH-WNE5H水泳後のケア
心臓型 深圳RWDライフテクノロジー有限公司68720TTC
統合小動物麻酔・換気システムケント・サイエンティフィックSomnosuite手術
イソフルラン深圳RWDライフテクノロジー有限公司R510-22-10手術
レーザースペックル血流イメージングシステム深圳RWDライフテクノロジー有限公司RFSLI ZW/RFLSI IIIMCAO手術
求愛ケージ中科生命科学SS3ラットの交尾
MCAOモノフィラメント縫合線深圳RWDライフテクノロジー有限公司MSRC42B200PK50MCAO手術
ミニハンドヘルド頭蓋ドリルとドリルビット深圳RWDライフテクノロジー有限公司78001/78063MCAO手術
非侵襲的尾端カフ血圧モニターシステムケント・サイエンティフィックCODAモニター血圧モニタリング
リン酸塩緩衝生理食塩水サーモフィッシャー・サイエンティフィック10010023TTC
生理機能実験システム成都TMEテクノロジー株式会社PL-3504MI/RI手術
生理食塩水溶液(0.9% NaCl)山東華魯製薬有限公司該当なし手術
ポビドンヨード山東華魯製薬有限公司該当なし手術
ラット気管挿管チューブ中科生命科学16GMI/RI手術
レイザーブレードジレットQ31/0115000301C004TTC
齧歯類繁殖用飼料北京華福康バイオテクノロジー有限公司1032妊娠中のラットの摂食
齧歯類のメンテナンスフィード北京華福康バイオテクノロジー有限公司1022子孫の育成
スキャナー エプソンモデルV19IITTC
小動物心電図電極玉燕インストゥルメンツIX-BIO8MI/RI手術
小動物超音波イメージングシステムコナシリコンウェーブMI/RI手術
標準立体タキシックフレーム 深圳RWDライフテクノロジー有限公司68002MCAO手術
滅菌綿球山東華魯製薬有限公司該当なし手術
滅菌ガーゼ九福医療機器該当なし手術
糸付き縫合針ジンヘン5-0手術
結紮用の糸付き縫合針 寧波凌橋3/8サークル、8-0手術
小動物用のサーモスタット加熱パッド長沙マイユエ計器有限公司M5200手術
タオル恩寵該当なし水泳後のケア
超音波結合ゲル海獅海牛該当なしMI/RI手術
垂直オートクレーブ厦門志偉計器有限公司FD50E手術
ボルテックスミキサー 科学産業ボルテックス・ジーニー2TTC
湯沸かし器ハイアールEC6001-Q6Sネズミが泳ぐ
体重計エレクトロンLCアカーレJM。A10001体重測定
ウィスター・ラッツバイタルリバー実験動物技術株式会社該当なし実験

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