脳卒中後の上肢リハビリテーションのための閉ループTA-VNSシステム(BCIベースの運動トレーニングと同期)

サマリー

本研究は、BCIベースの運動訓練と同期したクローズドループTA-VNSシステムの標準化されたプロトコルを示します。さらに、閉ループTA-VNSシステムをBCIベースの運動訓練と同期させたものと、偽TA-VNSの有効性を比較し、脳卒中リハビリテーションにおける臨床応用に関する重要な証拠を提供しています。

要約

経皮的耳腔迷走神経刺激(ta-VNS)は、耳蓋に電極を用いて電気刺激を施すものです。これにより迷走神経求心性線維が活性化され、末梢から脳幹への上昇経路が始まり、最終的には中心迷走神経の投射を刺激し神経可塑性を促進します。過去の研究では、ta-VNSと運動トレーニングを組み合わせることで、脳卒中後の運動回復に相乗効果があることが示されています。しかし、これらの複合アプローチは通常、固定パラメータを用いたオープンループ刺激を用いており、動的神経活動に対するリアルタイムのクローズドループ応答性を欠いています。この制限に対処するため、脳波(EEG)による起動運動訓練と同期した新規のクローズドループTA-VNSシステムを開発しました。このシステムは皮質脊髄の結合を促進し、シナプス可塑性を促進するために設計されました。脳卒中患者に対して、BCIベースの運動トレーニングと同期したこの閉ループTA-VNSシステムを適用するための標準化されたプロトコルを確立しました。EEGベースの機能評価を用いて、閉ループ型TA-VNSシステムとBCIベースの運動訓練と同期した偽型TA-VNSの効果を比較しました。本研究は、脳卒中リハビリテーションにおけるこのアプローチの臨床応用のための方法論的および理論的基盤を提供します。

概要

経皮的耳心神経刺激(ta-VNS)は、脳卒中後の運動障害を緩和するために用いられる非侵襲的な神経調節技術^です。この方法は、耳蓋を電極で刺激し、迷走神経の耳の枝を活性化させるものです。この刺激は、孤立核(NTS)-核環(LC)経路2^{を開始し、運動}皮質、前頭葉、視床、小脳の中央迷走神経突出部へと上昇します。この過程は神経可塑性とネットワーク再編成を促進します。³.従来の侵襲的迷走神経刺激と比較して、ta-VNSは治療効果を維持しつつ、手術リスクや合併症率を軽減します^。これらの利点により、リハビリテーション科学の重要な研究焦点となっています^5,6,7。

臨床的証拠は、ta-VNSと運動訓練の併用が脳卒中後の運動機能向上に有効であることを支持しています。Changら8は、上肢障害のある脳卒中患者36名を2つのグループにランダム化しました。ロボット運動トレーニングと組み合わせたアクティブTA-VNSと、ロボットトレーニングを伴う偽TA-VNSです。アクティブta-VNS群は、上肢の痙縮および筋電図活動において、偽グループよりも有意に大きな改善を示し、運動回復の促進を示しました。これらの発見を補完するために、Zhengら9は運動誘発電^位を用いて、ロボット訓練と同期したta-VNSを受けた脳卒中患者が、ロボット訓練単独を受けた者と比較して一次運動皮質(M1)の興奮性(振幅)が増加し、伝導効率(遅延の減少)が向上したことを示しました。これは、結合したta-VNSが機能的な皮質再編成を促進し運動回復を促進することを示唆しています。

しかし、既存の複合介入は通常、固定パラメータの開ループ刺激を用いており、神経状態に対する動的な閉ループ応答性を欠いています。この制約に対処するため、私たちはta-VNSと脳コンピュータインターフェース(BCI)ベースの運動訓練を統合した新しい脳波(EEG)トリガー閉ループシステムを設計しました(図1)。このシステムは、同期システム、EEG取得装置、手のリハビリ用の空気圧手袋、そしてta-VNS装置の4つのコンポーネントで構成されています。EEG取得ユニットは、EEG信号を復号し、リアルタイムの関与特性をバイオマーカーとして利用し、空気圧グローブおよびTA-VNSデバイス¹⁰をトリガーし、運動意図に関連する脳の関与を捉えます。両デバイスは有線シリアルポートを介して同期ホストに接続します。脳の関与があらかじめ定められた閾値に達すると、デバイスは同期的に作動し、運動トレーニングに正確に合わせたクローズドループTA-VNS介入が可能になります。この同期は、運動皮質と脊髄運動ニューロン間のシナプス効率を高めると仮説されており、過去の研究ではta-VNSと運動訓練の組み合わせが皮質の興奮性やシナプス機能を調節できることが示唆されています¹¹。逆に、脳の関与値が閾値未満の場合はta-VNSは発動しません。閉ループTA-VNSが運動回復の成果向上に有望であることから、このシステムは皮質脊髄の結合を強化しシナプス可塑性を促進すると期待^{されており、神経}リハビリテーション研究に大きな期待を秘めています。

このシステムは主に上肢の運動機能障害を経験する脳卒中患者に適しています。適格性には、患者がタスク遵守のための十分な認知能力と安定したバイタルサインを持つことが求められます。主な禁忌には、埋め込み型電子機器の存在、耳刺激部位の皮膚病変や異常、診断された頸椎迷走神経の病理、または特定の不整脈が含まれます。運用上の制約としては、訓練を受けた人員が介入を実施し、初期セッション中に継続的なモニタリングを行い、刺激耐性と手順の安全性を確保する必要があります。

この統合システムの新規性を考えると、標準化されたアプリケーションプロトコルが、メソッドの一貫した運用と再現を確保するために極めて重要です。したがって、本方法論論文の主な目的は、BCIベースの運動トレーニングと同期したクローズドループTA-VNSシステムの標準化されたプロトコルを提示することです。さらに、代表的なケースにおいてEEGベースの機能評価を用い、BCIベースの運動訓練と同期した閉ループTA-VNSシステムの神経調節効果を、BCIベースの運動訓練と同期した偽TA-VNSと比較して予備的に調査することを目指しました。本研究は方法論的基盤を確立し、この同期介入を臨床現場で適用する初期の実現可能性を示しています。

プロトコル

本研究は、2025年4月30日に中山大学第七附属病院(中国、深圳)医療倫理協会(承認番号:KY-2025-318-01)によって承認されました。この試験は2025年6月16日に中国臨床試験登録簿(登録番号:ChiCTR2500104317)に登録されました。被験者はインフォームドコンセントフォームに署名しました。

1. 採用

1. 参加基準
   1. 第4回全国脳血管疾患学術会議で定められた脳出血および梗塞を含む脳卒中診断の被験者を募集します。
   2. 初回発作で脳出血または脳梗塞が確認された被験者を、頭蓋CTまたはMRIで2週間経≤、病期≤6か月。
   3. 対象者は18歳から80歳の対象者です。
   4. ミニメンタルステート検査(MMSE)≥21を対象に被験者を募集します。
   5. 上肢および手の脳卒中後運動機能障害を持つ被験者を募集します。
   6. バイタルサインが安定した被験者を募集してください。
   7. 被験者は自発的に署名したインフォームドコンセントをもって対象者を募集します。
2. 除外基準
   1. 両側性または片側迷走神経損傷や手術の既往歴がある被験者は除外します。
   2. ペースメーカーや神経刺激装置を使用している被験者は除外します。
   3. 認知機能障害のある被験者は除外します。
   4. 刺激部位に感染、潰瘍、瘢痕がある被験者は除外します。
   5. 心拍数<60 bpmの被験者は除外します。
   6. 妊娠中および授乳中の女性は除外してください。
   7. 実験の手がかりの知覚を妨げる重度の視覚または聴覚障害を持つ被験者は除外します。

2. 基本情報収集

1. 年齢、性別、疾患期間、脳卒中の種類、片麻痺側、手のブルンストロム期、上肢運動機能のフグル・マイヤー評価(FMA-UE)などの基本情報を収集・記録します。
2. 被験者内クロスオーバー設計を実施し、被験者が両方の介入条件を修了します。すなわち、BCIベースの運動訓練と同期したクローズドループのta-VNSと、BCIベースの運動訓練と同期した偽のTA-VNSを6日間のウォッシュアウト期間で分離しています。

3. 閉ループta-VNSシステムはBCIベースの運動トレーニングと同期しています

1. 科目準備
   1. 正式な介入前に、すべての参加者は実験手順の包括的な説明を受け、運動イメージ課題を理解し、すべての視覚および聴覚の手がかりを明確に認識できるかを確認するための短い練習セッションを完了しました。
2. 事前試験準備
   1. 塩化ナトリウム4.5gを純水150mLに加え、3%のNaCl電解質溶液を準備し、完全に溶けるまで激しく振る。
   2. 電解質溶液を容器に準備し、綿パッド32枚を浸して室温で3〜5分間浸します。
   3. 綿パッドの余分な水分を絞り出します。
   4. コットンパッドホルダーをカードスロット沿いの電極ベースに差し込みます。
   5. 電極のベースをつまみながら時計回りに回転させ、カチッという音が聞こえるまで続けます。
   6. 順に30個のEEG電極と2個のEOG電極を設置し、基準電極をCPz、接地電極をFPzに配置します。
   7. EEGキャップを着用し、国際的な10-10システムを使ってCzポイントを特定してください。
      1. 32チャンネルの生理食塩水ベースの無線多チャンネルEEG取得・解析システムを用いてEEG信号を取得します。国際的な10-10システムに従い、基準電極はA1(左耳たぶ)に位置し、接地電極はAFz(前頭正中線)に置きます。セットアップには30本の記録電極と2本のEOG電極が含まれていました。
      2. アンプの仕様は以下の通りに設定されます:入力インピーダンス1 GΩ、入力ノイズ<0.4 μV、コモンモードリジェクション比は-120 dB。記録中は電極-スキン界面インピーダンスを5 kΩ以下に保ち、EEG信号は250 Hzでサンプリングします。
   8. Cz電極を頂点、すなわち耳耳垂をつなぐ耳間線と鼻端から標本まで伸びる鼻-波紋線の交点に位置させます
   9. アンプをEEGコンデンサのプラグに優しく差し込み、コンデンサに固定して取り付けます。
   10. イヤークリップ刺激電極をta-VNSホストに接続します。
   11. アルコール綿棒を取り出し、被験者の耳蓋を洗浄します。
   12. 刺激電極を耳蓋に当てます。
   13. 空気圧手袋を着用し、快適なフィット感に調整して、締めすぎたり緩めたりしてトレーニング結果に影響を及ぼさないようにしましょう。
3. ソフトウェア実装
   1. ta-VNSホストデバイスの右側にある緑のボタンを押しながら電源を入れます。
   2. ta-VNS刺激器をUSBインターフェースを通じてBCIベースの運動トレーニングシステムに接続します。
      注:ta-VNS刺激装置はUSB-to-TTLモジュールに接続されており、USBケーブルを介してPCとシリアル通信を行い、BCIベースの運動訓練システムと同期していました。シリアルポートは38400 bpsのボーレート、1ストップビット、パリティなしに設定されていました。
   3. 脳機能検査ソフトウェア(BCIServer-V1.0.0)を起動してください。
   4. 右上の「スタートデバイス」ボタンをクリックし、左側の「インピーダンス検出」ボタンを押すことで、電極インピーダンスが5 kΩ未満に保たれます。すべての電極が≤ 5 kΩのインピーダンスを示し、インジケーターが緑/黄になるまでは走行を進めないでください。
      1. 高インピーダンス(赤インジケーター)が検出された場合は、(1)電極のベースを優しくひねる、(2)頭皮に生理食塩水を再投与、(3)インジケーターが緑/黄に変わるまで順次最適化する。
      2. どの電極でも持続的に高いインピーダンスが続く場合は、綿パッドのトレイを取り外し、再び生理食塩水で飽和させ、電極の底面に再装填し、インピーダンスを低減するまで優しくねじってください。
   5. BCIベースの運動トレーニングソフトウェア(HandGame-V1.0.0)と同期したクローズドループのta-VNSシステムを起動し、被験者の人口統計情報(氏名、性別、生年月日)を入力します。
   6. トレーニング設定にアクセスして設定してください:収縮速度:高い、トレーニング部位:左手、運動イメージの難易度:低い、トレーニング時間:20分。
      注:収縮速度パラメータは空気圧手袋の指関節の角速度を定義します。「高」設定は約68°/s、低設定は30°/sに対応します。選択は患者の筋肉のトーンに基づいて調整されるべきです。例えば、「高速」は痙縮患者には適していません。本例では、患者(ブルンストロムステージI、弛緩期)が筋緊張度が低かったため、「高」設定が選ばれました。運動イメージの難易度は、5秒の課題期間内にBCIベースの運動訓練システムを活性化させるために必要な最小脳関与閾値によって定義されます。閾値は「低」レベルが50、「中」レベルが60、「高レベル」が80に設定されています。この患者の初回トレーニングでは「低難易度」が選択されました。難易度の調整は患者のパフォーマンスに基づいて行われ、主にトレーニングセッション中に達成された運動イメージトリガーの数を考慮します。
   7. 現在の強度をデフォルトの開始時1 mAと許容範囲0〜8.0 mAで調整し、0.2 mAずつ電流を増やし、患者が痛みや不快感なく強いが心地よいチクチク感を報告するまで続けます。痛みや不快感(例:焼けるような感覚、筋肉のけいれん、めまい、動悸、呼吸困難など)を感じた場合は、直ちに刺激を中止してください。
      注:ta-VNSのプリセットパラメータは、周波数:20 Hz、パルス幅:300 μs、刺激時間:5秒に固定されています。
   8. 訓練を開始しろ。
   9. 周期運動イメージトレーニングを実施してください。
   10. 個々の運動イメージトレーニング課題を、図2に示すように構造化されたサイクルで順次進行させます。
   11. 休息期間(5秒):この段階でベースラインEEGデータを記録し、その後の校正と解析に備えます。
   12. 運動画像と脳波取得(5秒):
       1. 同期EEG取得を用いて視覚・聴覚手がかりによる手握りイメージトレーニングを行います。脳の関与は、運動画像中の注意集中を定量化するためにEEG信号から導き出された無次元指標です。
       2. EEG信号を250Hzでサンプリングし、8〜30Hzのバンドパスフィルターで処理して、関心のある周波数を保持します。スライディングウィンドウ(長さ:4秒、ステップ:1秒)を適用します。
       3. 各ウィンドウに対して高速フーリエ変換(FFT)を用いてパワースペクトル密度(PSD)を計算します。アルファ(8-13 Hz)とベータ(14-30 Hz)(E_α と E_β)のエネルギーを計算し、その比 R = E_β / E_α を導出します。次に、比率Rを0から100の値に正規化しました。その後、脳関与値を次の式で計算します:脳関与=100×(R - min) / (max - min)。ここで経験定数max = 3.50およびmin = 0.35は、事前の校正データセットから決定^{されました。}
   13. フィードバックおよび刺激フェーズ(5秒、成功に依存):タスク期間中に脳の関与値があらかじめ定められた閾値50以上であれば、空気グローブの動きとverum ta-VNSを同時に5秒間開始し、これが同期BCI-ta-VNS介入を構成します。それ以外は空気フィードバックやTA-VNSは発生せず、聴覚的な手がかりで患者を促しました。
   14. トレーニング後、BCIベースの運動トレーニングソフトウェアと同期したクローズドループTA-VNSシステムを終了します。

4. BCIベースの運動トレーニングと同期した偽のta-VNS

1. ステップ3.1から3.3は同じように進めますが、ステップ3.3.7ではBCIベースの運動トレーニングにおけるta-VNSの電流強度をゼロに減らします。ta-VNS電流を除くすべてのパラメータは第3節で説明されているものと同じです。訓練期間は20分でした。

5. オフラインのEEGデータ処理と解析

注:オフラインのEEGデータ処理および解析は、EEGLAB(v2024.2)およびERPLAB(v12.00)ツールボックスと連携してMATLAB R2021aを用いて実施されました。処理パイプラインは主に前処理と分析の2つの段階で構成されていました。

1. データ前処理
   1. データインポートおよびチャネル設定の実行:
      1. 取得した連続EEGデータを.csv形式に変換し、EEGLABにインポートします。サンプリングレートを250Hzに設定してください。
      2. EEGキャップに対応するチャネル位置ファイルを読み込み、電極の位置をプロットして座標を検証します。未使用のEOG電極を取り外してください。
   2. フィルタリング:両介入のタスクステートEEGデータに双方向FIRバンドパスフィルター(0.1–40 Hz)を適用し、ベースラインドリフトを除去し高周波ノイズを抑制します。
   3. エポッホージング(時間点分析)を行います。
      1. イベントマーカーに基づいてデータをセグメント化します。マーカー1は運動画像タスクの開始を示しました。マーカー1に対して-2000 msから+5000 msまでのエポックを抽出し、成功裏にトリガーされた試験(すなわち、主要な解析は効果的な試験中の脳状態に焦点を当てていたため「成功」結果に至った試験)のみを選択し、後続の分析に用いられます。
      2. 刺激前の-2000msから-1000msまでの間隔を基線補正します。マーカーの数とタイミングを記録するためにEVENTLISTをエクスポートしてください。
   4. アーティファクトを除去してください。
      1. 時代データを視覚的に検査し、異常なセグメントや不良チャネルを特定し、拒否します。補間は悪質なチャネルを特定しました。その後、データを独立成分分析(ICA)にかけます。
      2. ICLabelツールボックスを使って、独立した成分を自動的に分類し、90%を超える確率で眼や筋肉のアーティファクトと特定されたものを除去します。この自動拒否の後、人工物関連部品の除去を確認するための手動検査が行われました。
   5. リリファレンス:すべてのチャネルの平均値にデータを再参照します。
2. データ分析
   1. 時間周波数解析:タスクステートEEGデータにウェーブレット変換を適用し、時間周波数解析を行います。基準補正として-2000msから-1000msまでの期間を用いてください。0msから5000msの時間範囲内で、電極C4におけるイベント関連非同期(ERD)現象を解析します。
   2. パワースペクトルおよび地形図解析:キューから500msから3000msの時間範囲でFFTを用いて、アルファおよびベータバンド(8–30Hz)の平均パワーを計算します。平均バンドパワーのトポグラフィーマップをプロットし、感覚運動皮質の活性化の空間的分布を可視化します。

結果

37歳の男性脳卒中患者は、BCIベースの運動トレーニングと同期したクローズドループのTA-VNSシステムと、BCIベースの運動トレーニングと同期した偽のTA-VNSシステムという2つの介入を連続して受けました。基準的特徴 は表1に示されています。システム介入パラメータは 表2に示されています。

脳卒中患者については、両介入プロトコルで運動画像試験の成功数が記録されました。BCIベースの運動訓練と同期した20分間のクローズドループTA-VNSでは、54回の成功したトリガーが記録され、それぞれ5秒の同時空気圧手袋運動とverum ta-VNSが開始され、合計有効刺激時間は270秒(成功したトリガーの数×5秒で計算)となりました。20分間のシャムta-VNSとBCIベースの運動訓練を同期させた中で、43回の成功したトリガーで空気圧手袋が1回あたり5秒作動し、同時にシャムTA-VNS(0 mA)も同時に行い、合計215秒の有効手袋起動時間を実現しました。<...

ディスカッション

先行研究では、ta-VNSを従来の運動トレーニングと同期させることで、神経再編成を促進する精密な神経調節によって脳卒中後の運動回復の治療効果が最適化されることが確認されています(^8,14)。この証拠を基に、標準化された実験プロトコルを確立し、特に介入中のアルファバンドおよびベータバンドのトポグラフィック分布に反映される感覚運動皮質活性化パターンを監視するためにEEGバイオマーカーを用いました。

クローズドループシステムの実装と実験的完全性は、いくつかの重要な手順に依存します。まず、国際的な10-10システム(ステップ3.2.7–3.2.8)に基づく正確なEEG電極配置とインピーダンス検証(ステップ3.3.4)が不可欠です。30個のEEG電極と2個のEOG電極の最適な位置合わせにより信号品質¹⁵が決定され、運動画像の復号精度を制御し、同期したTA-VNS...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
アルコールナプキン	ステディ・メディカル・グループ株式会社		皮膚消毒
電解質ボトル	西安振泰インテリジェントテクノロジー有限公司		容量:150 mL、電解質溶液の貯蔵に使用されます
上肢運動機能のフグル・マイヤー評価	スウェーデンの学者フグル・マイヤーによって開発された標準化評価	FMA-UE	主に脳卒中患者の上肢の反射活動、運動制御、筋力の臨床評価に用いられます。
手機能リハビリテーショントレーニング・評価システム	西安振泰インテリジェントテクノロジー有限公司	ZhenTec-H1	トレーニングシステムはリハビリテーショントレーニンググローブを空気圧的に制御し、患者がマルチモードトレーニング 手の筋肉リハビリテーショントレーニングを通じて徐々にリハビリテーショントレーニングを実感できるよう支援しました。このトレーニングは非常に興味深く、没入感が高く、患者の手の機能を評価する機能も備えています<>回復状態
心拍数モニター	深圳慧英電子技術有限公司	HY-HRV-001	心拍数をモニターしてください
リンケ綿	西安振泰インテリジェントテクノロジー有限公司		塩水を吸収し信号を送信するために使われます
ミニ精神状態検査	Marshal F. Folsteinらによって開発された標準化評価	MMSE	成人認知障害の迅速スクリーニング
純粋な水	中国資源天博飲料(中国)有限公司	宜宝浄水	電解質溶液の調製には150 mLが使用されます
生理食塩水電極無線多チャンネルEEG取得解析システム	西安振泰インテリジェントテクノロジー有限公司	ZhenTec-NT1-G	EEG取得装置は、32誘導の生理食塩電極無線多チャンネルEEG取得・解析システムでした。国際的な10-10システムによると、取得用電極は30、眼科用電極は2つありました。デバイスの入力インピーダンスは1 G&Omegaで、入力ノイズは0.4 & μ未満でした。Vであり、共通モードのリジェクション比は-120 dBでした。電極の摩耗インピーダンスは5k&Omegaを下回り、EEGサンプリングレートは500Hzでした。
塩化ナトリウム	西安振泰インテリジェントテクノロジー有限公司		4.5 g、電解質溶液の調製に使用
経皮的耳細迷走神経刺激装置	深圳慧英電子技術有限公司	HY-TVNS-001	製品は主に非侵襲的迷走神経刺激ホスト、非侵襲性迷走神経刺激器表面電極、充電ケーブルで構成されています。刺激装置の電極はソフトウェアで制御可能で、刺激パラメータには周波数、パルス幅、時間、モードなどが含まれます。
濡れ瓶	西安振泰インテリジェントテクノロジー有限公司		容量:250 mL、綿の綿浸しに使用されます