アルツハイマー病診断のための 18F-AV-45および 18F-AV-1451を用いたデュアルトレーサーPET/CT画像診断

サマリー

このプロトコルは、アルツハイマー病(AD)が疑われる患者に対して、 ¹⁸F-AV-45および ¹⁸F-AV-1451を用いたデュアルトレーサーPET/CT画像診断の標準化手順を記述しています。患者準備、トレーサー投与、画像取得、解釈基準、さらにアミロイドおよびタウ病理の代表的な画像特徴が含まれます。

要約

アルツハイマー病(AD)は、進行性の神経変性疾患であり、進行性の発症と徐々の悪化を特徴としています。臨床的には、認知症は全般認知症だけでなく、認知機能の低下や行動の変化として現れます。現在、ADの診断精度は、神経心理学的評価、脳波検査(EEG)、コンピュータ断層撮影(CT)、磁気共鳴画像法(MRI)などの従来の検査の特異性が低いため、非特異的な臨床症状のため限定的なままです。陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)は、詳細な構造的および機能的情報と特定の分子分布を提供し、ADの診断や研究においてますます価値が高まっています。放射性トレー ^サー18F-AV-45(フロルベタピル)および ¹⁸F-AV-1451(フロルタウシピル)を用いたPET/CTスキャンを実施しました。これらのトレーサーの主な違いは分子標的にあります。 ¹⁸F-AV-45はβ-アミロイド(Aβ)に結合し、 ¹⁸F-AV-1451は特異的にタウタンパク質を標的化します。本研究では、患者準備手順、画像取得技術、解釈基準、およびそれらの共同適用の臨床的重要性を含む、両方のトレーサーを併用するプロトコルについて詳述します。この二重トレーサープロトコルは、アミロイドおよびタウの病理を検出するための感度が高く包括的かつ非侵襲的な方法を提供し、早期診断、病期整理、疾患進行の研究を向上させます。

概要

アルツハイマー病(AD)は、認知機能の進行がゆっくりと進行し、進行性に特徴づけられる神経変性疾患です。臨床的には、主観的認知機能低下(SCD)、軽度認知障害(MCI)、記憶障害、実行機能障害、失語症、行動変化を伴います^。1. ADの特徴的な病理学的特徴には、βアミロイド(Aβ)プラークの沈着や、高リン酸化したタウタンパク質からなる神経線維絡まりの形成が含まれます。これらの病理マーカーはADの主要な診断基準であり、画像診断やバイオマーカー研究の主要な分子標的として機能します。ADの有病率は年齢とともに急激に増加します。世界的には5,000万人以上が影響を受けており、認知症の症例数は2050年までに3倍に増加すると予想^{されています。}ADは高齢者の死因の主要な原因の一つであり、非常に大きな社会経済的負担となっています。しかし、アルツ病の早期発見は依然として世界^{的な課題となっています}。この状況を踏まえ、より正確な早期診断戦略を確立する緊急の必要性があります。

認知機能評価はAD認知症の診断に推奨される方法ですが、一部の尺度では最適なカットオフ値や教育調整基準について合意がありません。コンピュータ断層撮影(CT)や磁気共鳴画像法(MRI)は、脳萎縮やその他の構造的変化を検出するために、通常の神経画像法として用いられます。認知検査、CT、MRIの使用にもかかわらず、構造画像診断は通常中等度から進行期の変化を検出し、疾患特異性が欠けるため、早期診断は依然として困難です^。陽電子放出断層撮影/コンピュータ断層撮影(PET/CT)は、非侵襲的な分子イメージング技術として、脳代謝およびタンパク質沈着の半定量的解析を可能にします。アミロイドとタウPETトレーサーの併用は、疾患の病態生理に関する補完的な情報^{を提供します。}

異常な代謝とAβの沈着は、ADの病理進行における発火および中心的な推進力を表します。遺伝的要因(例:APP遺伝子やPSEN1/2遺伝子の変異)や加齢に関連する要因の影響下で、Aβ(特にAβ42)の産生が増加したり、クリアランスが減少したりすることで、濃度が上昇します。可溶性Aβモノマーは最初に可溶性オリゴマーに凝集し、これが主要な神経毒性種として広く認識されています。これらのAβオリゴマーはさらに不溶性線維に重合し、最終的に脳実質に細胞外に沈着して老年斑を形成します。^これはAD脳の特徴的な病理的特徴^{の一つです。}Aβの沈着および神経毒性作用は、下流の病理学的カスケードを引き起こし、特にTauタンパク質の過剰リン酸化による神経線維絡まりや持続的な神経炎症を引き起こし、これにより広範な神経細胞喪失と脳萎縮を引き起こし^ます。タウタンパク質の過剰リン酸化による神経線維絡まりの形成は、AD¹²の病理的特徴の一つであり、神経変性の発症や臨床症状と強い時空間的相関があります。タウタンパク質は体内で最も豊富な微小管関連タンパク質であり、末梢神経系と中枢神経系の両方に広く分布しています。その病態的蓄積は認知障害の重症度と強く相関しており、AD患者にとって有望な治療標的となっています。

欧州医薬品庁(EMA)のガイドラインによると、脳脊髄液(CSF)中のβアミロイド(Aβ)ペプチドおよび総tauタンパク質レベルの測定は、アルツハイマー病(AD)^13,14の診断および治療的モニタリングに役立ちます。この方法は比較的低コストですが、侵襲的であり、不快感や合併症を引き起こす可能性があります。Aβ42/40比率、総タウ値、リン酸化型タウを含む血漿バイオ^{マーカー15,16}は非侵襲的かつ費用対効果の高い代替手段を提供し、臨床スクリーニングへの応用が増えています。しかし、PET画像は生体内でのアミロイドおよびタウ病変の空間分布を可視化するために依然として不可欠であり、詳細な地形情報^{を提供し、液体}バイオマーカーを補完し、鑑別診断や予後評価を改善する¹⁹。

特定の脳領域におけるタウタンパク質沈着の非侵襲的検出は、早期疾患の予測と診断において非常に重要な価値を持っています。タウ放射性トレーサーの適用により、脳のタウ沈着を視覚的に定位でき、鑑別診断や疾患モニタリングに迅速かつ正確な支援を提供するとともに、実験的臨床介入の評価に重要な証拠を提供します。

¹⁸F-AV-45(フロルベタピル)はAβタンパク質²⁰に対して高い結合親和性を示します。βアミロイドタンパク質に関連する臨床研究で広く利用されています。 ¹⁸F-AV-45 PET画像診断は、脳Aβ沈着の非侵襲的な可視化を可能にし、ある程度アルツハイマー病患者の臨床認知状態を反映しています。 ¹⁸F-AV-1451(フロルタウチピル)は、脳内の凝集したタウ神経線維絡まり(NFT)の密度と分布を研究するために用いられます²¹。PET画像検査のためのタウ特異的分子プローブとして、認知機能低下の検出やAD患者の疾患進行追跡に大きな可能性を秘めています。これらのトレーサーは個別に十分に確立されていますが、アミロイドとタウの同時評価に関する報告は依然として限られています。このプロトコルは、アルツハイマー病のより正確かつ包括的な診断モデルを提供するために設計された二重トレーサーPET/CT画像ワークフローを導入します。

プロトコル

本研究は浙江大学医学院第一附属病院医療倫理委員会(Ref. IIT20210007C-R2)により承認されました。すべての参加者は参加前に書面によるインフォームドコンセントを提供し、研究はヘルシンキ宣言に従って実施されました。試薬および使用機器は 材料表に記載されています。

1. 専門資格

1. 評価医師が神経学または精神医学の専門的な訓練を受けていること、そして臨床実務の少なくとも50%が認知障害や認知症、ADの疑いを含む患者の評価と管理に関わっていることを確認してください。

2. 患者選択

1. 対象条件:以下の1つ以上の条件を満たす患者を含める:
   1. 認知症専門医によって主観的な認知障害を呈する個人。
   2. 包括的評価の結果、原因不明の認知障害を持つ患者。
   3. NIA-AA基準²²に基づき、ADによる軽度認知障害(MCI)患者は、診断信頼を高めるためにアミロイドまたはタウ画像診断の恩恵を受ける可能性があります。
   4. ADの臨床基準を満たしているが、非定型または混合の特徴を示す患者。
   5. 進行性または早期発症型認知症(65歳未満で発症)の方で、疾患のサブタイプの明確化が必要です。
   6. 認知症の重症度評価のための画像診断を受けている患者。
2. 除外基準
   1. 血管性認知症、大うつ病性障害、外傷性脳損傷、精神疾患、または認知機能低下に寄与する可能性のあるその他の医療状態を持つ方は除外します。

3. トレーサーの調製と放射線線量

1. 確立されたプロトコル^23、24に従い、¹⁸個のF-AV-45および¹⁸個のF-AV-1451を合成します。放射化学純度が95%を超えることを確実にしてください。
2. 各トレーサーを1〜2 mL/sの制御された速度で静脈内投与し、各トレーサーを370〜400 MBq(10 ± 1 mCi)投与します。
3. 残留放射能を最小限に抑えるために、静脈内生理食塩水で洗浄してください。
4. 正確な注射量、注射時間、注射部位を記録してください。

4. 参加者の準備

1. 事前検査の指示
   1. 研究手順や安全対策をまとめた情報シートを用意してください。
   2. スキャンの24時間前、参加者にアルコール、カフェイン、激しい身体活動を避けるよう指示してください。
   3. 画像の一貫性を確保するために、安定した生理状態を保ちましょう。
   4. 画像検査の前に、通常の食事と水分補給を確保してください。
   5. 検査の24〜48時間前には、向精神薬や神経活性薬(例:抗うつ薬、抗てんかん薬、鎮静薬)を中止してください。
   6. 参加者一人ひとりに介護者が同行し、関連する医療記録や薬物記録を持参することを確認しましょう。
2. スキャン当日の手順
   1. 申請書と患者識別書類を必ず確認してください。
   2. トレーサー投与前に署名済みのインフォームドコンセントフォームを取得してください。
   3. 身長、体重、バイタルサイン、服用した薬の記録を残してください。
   4. 20–22Gカテーテルを用いて静脈内アクセスを確立します。
   5. トレーサー注射前に患者情報を必ず確認してください。

5. PET/CT画像検査

1. ¹⁸F-AV-45 PET/CTイメージング
   1. ¹⁸F-AV-45(370–400 MBq)を1–2 mL/sで静脈注射します。
   2. 注射後は生理食い塩水でラインを洗浄し、5分間圧迫して漏出を防ぎます。
   3. 参加者に、薄暗い部屋(温度~26°C)で50〜70分間静かに休むよう指示し、話したり食べたり動いたりしないようにします。
   4. スキャン前に膀胱を空にするよう依頼します。
2. PET/CT画像取得
   1. ポジショニング
      1. 参加者にPET/CTテーブルに仰向けになり、眼窩の基線をテーブルに垂直にするよう指示します。
      2. 正中レーザーを鼻の正中線に合わせます。
      3. ヘッドレストやフォームパッドを使って動きを最小限にしましょう。
      4. 患者がじっとしていられない場合は、神経内科医の承認を受けて軽度の鎮静を施してください。
   2. スカウトとCTの取得
      1. 位置確認のために低線量CT偵察画像を取得。
      2. 120 kV、300 mA、スライス厚さ3.0 mm、ピッチ0.8、軸方向視野26cm(大孔から頂点まで)を用いてCTスキャンを行います。
   3. PETデータ取得
      1. CTスキャン直後20分間、静的PETデータを取得してください。
      2. 取得期間中、患者を動かさずに維持してください。
3. 画像の復元
   1. OSEM + PSF + TOFアルゴリズムを用いて、6回の反復と5つのサブセットでPETデータを再構築します。
   2. マトリックスサイズ:440×440;ボクセルサイズ:2 × 2^{× 3 mm} 3.
   3. 解剖学的参考にPETやCT画像を融合させてください。
   4. CTデータは減衰補正のみに使用してください。
   5. すべての生および再構築されたデータセットをアーカイブしてください。

6. ¹⁸F-AV-1451 PET/CT画像

1. スケジュール ¹⁸F-AV-1451 PET/CT検査は ¹⁸回F-AV-45画像検査後1週間以内(最低24時間間隔)に実施。
2. ¹⁸F-AV-45と同じ準備および画像診断手順を繰り返します。
3. 吸入期間は80〜100分で、 ¹⁸F-AV-45より約30分長くなります。
4. 18 F-AV-1451を1–2 mL/sで静脈内注射し、その後生理食塩水フラッシュを行います。
5. 前述のPET/CTスキャンパラメータ(ステップ5)を維持してください。
6. すべての画像は解釈前に匿名化されていることを確認してください。

7. 画像の解釈と解析

1. 動きのアーティファクトやアライメントの画像品質を検証します。
2. レビュー前にすべての患者情報をブラインドにしろ。
3. 2名の核医学医師による独立した解釈を行い、上級査読者の合意を得て実施します。
4. 画像を一貫したグレースケールで視覚的に分析します。
5. 前頭葉、頭頂葉、側頭葉、後頭葉、後端帯状皮質、小脳の6つの脳領域を評価する。
6. 以下の解釈基準を確保してください:
   1. 否定的:
      1. 隣接する白質よりも灰白質の取り込みを最小限、あるいは全く取り込めないようにしてください。
      2. 灰白質と白質の間に明確なコントラストを、明確な境界線で確保しましょう。
      3. 半球間裂け目が広く不規則であることを確認しましょう。
   2. 肯定的:
      1. 1つ以上の脳領域が白質と同等かそれ以上の灰白質の取り込みを示すことを確認してください。
      2. 左右側側頭葉、前頭葉、後帯状骨、前蓋葉、頭頂葉を含む半球全体の対称取り込みを確保します。
      3. 皮質Aβの沈着は主に側頭葉、前頭葉、後帯状回、前頭蓋回、頭頂葉に関与し、感覚運動皮質と視覚野には影響を最小限に抑えること。
         注:半球間の裂け目は見えません。見える場合は、細く規則的な線として現れます。 ¹⁸株のF-AV-1451のPET画像解析は以下の手法を用いて実施されました:3連続スライスにまたがる任意の脳領域で異常なタウトレーサー取り込みが観察されました。

8. タイミングとワークフローの概要

1. 事前検査準備:PET/CTスキャンの1〜3日前に事前検査準備を行います。この期間中にすべての適格性確認、インフォームドコンセント手続き、トレーサーのスケジューリングが完了するようにしてください。
2. スキャン当日の準備:トレーサー注射の1〜2時間前に患者への準備を行い、空腹時の確認、金属物の除去、患者の位置調整手順を含みます。
3. ¹⁸F-AV-45取り込みフェーズ:画像取得前に ¹⁸F-AV-45を静脈注射後、50〜70分のトレーサー取り込み期間を設けます。
4. ¹⁸F-AV-1451の取り込みフェーズ-画像取得前に ¹⁸F-AV-1451の静脈注射後、80〜100分のトレーサー取り込み期間を設けてください。
5. PET/CT取得:標準化されたスキャンプロトコルを用いて、1トレーサーあたり約20分間PET/CT画像を取得します。

結果

アミロイドPETの典型的な画像特徴
典型的なアミロイドPET陰性イメージングの特徴には、「リッジ符号」(灰白質と白質の取り込み差によって形成される勾配現象で、軸方向画像の側頭後頭葉に最も顕著)、「二重凸レンズ符号」(中心半楕円体の高取り込み白質が隣接する低吸収灰白質と分離によって生じるスピンドル状の現象)があります。 軸方向画像では半卵中心レベルで観察)、および「冬樹の符号」(冠状画像の前頭葉に顕着な末梢の低吸収灰白質に囲まれていない、回の高取り込み白質によって引き起こされる明確な放射状パターン)も見られます。

典型的なアミロイドPET陽性の画像特徴には、「平らな符号」(灰白質と白質の取り込み差が消失することによる均質な現象で、軸方向画像の側頭後頭葉に最も顕著)、「キッシング符号」(軸方向画像の前頭葉、頭頂葉、後頭葉で観察される;これは脳裂孔と溝の両側に高取り込み灰白質が接触することで形成される関連現象)があります。 半球間裂孔や頭頂後頭溝を含む)、そして「サマーツリーサイン」(回の高取り込み白質が末梢の高取り込み灰白質に包まれることで生じる...

ディスカッション

アルツハイマー病(AD)は、世界的に認知症の最も一般的な原因です。認知検査、CT、MRIなどの従来の診断手法は、特に疾患進行の初期段階では特異性が不足することが多いです。デュアルトレーサーPET/CTイメージングは、ADの主要な病理タンパク質であるβアミロイドとタウの生 体内 可視化を可能にする分子イメージング戦略を提供し、疾患の特徴付けと病期診断の精度を向上させます。

この二重トレーサー手法の精度は、いくつかの重要な手続き的ステップに依存します。正確な患者の位置調整とスキャン中の頭部の動きの最小化は、動作アー^{ティファクト}の削減に不可欠です^5,25。トレーサーの取り込み時間は一貫しており(¹⁸F-AV-45⁵は50–70分、¹⁸F-AV-1451²⁶

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
聴覚視覚的隔離(耳栓、アイマスク)	3M中隊	1100個の耳栓;ジェネリックアイマスク	休息期間中の感覚刺激を減らしましょう。
フォームパッドと拘束ストラップ	Qフィックス	RT-4542	頭や四肢の動きを最小限に抑えましょう。
ヘッドレスト	CIVCO放射線治療	MTAP100	スキャン中の頭部固定。
画像解析ソフトウェア	北京MedEx	MEMRS-NM-C	半定量的分析とVOIベースの評価。
画像再構築作業ステーション	シーメンス・ヘルシニアーズ	syngo.via	PET/CT再建と画像融合。
IV延長セット/3ウェイストップコック	BD	20045	注射ラインを固定し、生理食塩水洗浄を行います。
末梢IVカテーテル(20–22G)	BD	Insyte Autoguard 20G	末梢静脈アクセスを確立する。
PET/CTスキャナー	シーメンス・ヘルシニアーズ(ドイツ)	バイオグラフ・ビジョン	PETおよびCT画像の取得。
滅菌注射器(5 mL / 10 mL)	BD	参考文献309604	放射性トレーサー注射。
温度計/湿度計	テスト	608-H1	室温(~26度、C) 取り込みの過程。