肺がん骨転移に対する八魏愛軍粒:代表症例を含むランダム化二重盲検プラセボ対照試験プロトコル

サマリー

本プロトコルは、肺がん骨転移患者における骨関連イベントに対する補助的介入として、八為愛槍顆粒を補助的介入として評価する、前向きな多施設・ランダム化・二重盲検プラセボ対照臨床試験を記述しています。また、代表的な参加者による現在利用可能な記述的観察も紹介しています。

要約

骨転移(BM)はしばしば骨格関連イベント(SRE)や肺がん患者に強い痛みを引き起こし、より効果的な支援的管理戦略が必要です。我々は、標準的な骨標的療法と組み合わせて八尾愛軍顆粒(BWAGN)を評価するために、前向き・多施設・無作為・二重盲検・プラセボ対照試験を設計しました。合計156名の患者が6つのセンターに無作為に割り当てられます。主要評価項目はSREの1年間の発症率です。二次評価項目には、初発SREまでの時間、痛み評価、生活の質、生存率、伝統中国医学の症状スコア、骨のターンオーバーマーカーが含まれます。安全性は、有害事象に関する共通用語基準v5.0に基づいて評価されます。試験プロトコルとともに、本原稿は代表参加者からの現在利用可能な記述的観察を提示しています。追跡調査ではSREは記録されず、連続的な電子断層撮影(ECT)検査でも骨の進行やSRE関連変化を示唆する明らかな新たな画像異常は認められませんでした。機能状態、症状負荷、腫瘍マーカーは時間とともに好転を示し、通常の安全性評価は概ね安定しており、有害事象や重篤な有害事象は記録されませんでした。これらの観察はあくまで記述的なものであり、慎重に解釈されるべきです。有効性と安全性に関する決定的な結論を得るには、プロトコルで定義された追跡調査と全研究コホートの正式な分析の完了が必要です。

概要

肺がんは世界的に最も一般的な悪性腫瘍であり、がん関連死亡の主要な原因であり続けています。年間約250万件の新規感染と180万人の死亡が報告^{されています。}その高い死亡率は主に遠隔転移3に起因^{しており、骨}が最も一般的な転移部位の一つです。患者の約30〜40%が^病変経過中に排便を発症^します。BMが起こると、患者の中央値生存期間は約^9か月4,7,8ヶ月です。重度の骨痛、病的骨折、脊髄圧迫、高カルシウム血症を含むSREの発生は、生存期間を約7か月にさらに低下させ、患者の生活の質(QoL)および治療遵守率^を著しく低下^{させます。}

現在の肺がんによる排便治療法には主にビスホスホネート、デノスマブ、放射線療法、手術、支持療法が含まれます¹²。現在の骨標的治療は骨格合併症を軽減しますが、不完全な症状制御には制限があり、潜在的な副作用があり、経済的負担も大きいです(13,14,15,16)。したがって、患者転後を改善するために新規で効果的かつ耐容性の高い補助療法の緊急性が依然として求められています。

伝統中国医学(TCM)は長らくがん治療の補助療法として用いられており、症状のコントロールや免疫調節におけるその役割は、証拠17,18,19,20によってますます支持されています。八尾愛軍寧粒(BWAGN)は8種類の植物薬で構成されています:黄気(黄気)、硝人参根(三気)、乾菊根(グッスイブ)、リグストリ・ルシディ・フルクトゥス(Nv-zhen-zi)、木丹皮(ムーダン-ピ)、クレマチディス・ラディックス・エ・リゾマ(魏霊仙)、スパソロビ・カリス(ジシュエテン)、およびチネンシス・フェロデンドリ(黄白)。中医の治療原理によれば、この薬の組み合わせは腎を強健させ、脾臓を強化し、経絡循環を促進し、痛みを和らげることで相乗効果を発揮します。したがって、この処方は骨代謝バランスを回復し、腫瘍微小環境を調整し、がん関連の痛みを緩和することが提案されています。

主に破^{骨細胞活性}を標的とする既存の治療薬と比較すると、BWAGNのハーブ配合に含まれる有効成分は、骨代謝の平衡を回復しつつ同時に腫瘍微小環境を調節することで多標的効果をもたらすと期待されています^21,22。さらに、鍼治療やリハビリテーションなど頻繁に対面診察が必要で標準化が欠如している他のTCM介入とは異なり、標準化されたBWAGNの使用は多施設での実施を促進し、厳格な投与管理を保証します 23,24,25。

しかし、BMを伴う肺がん患者に対するTCM介入の有効性と安全性を評価する高品質なランダム化比較試験(RCT)は依然として不足しています^26,27。このギャップを埋めるために、前向き・多施設・無作為・二重盲検・プラセボ対照試験を設計し、BWAGNが1年以内にSREの発生率を減少させ、初発SREまでの時間を遅らせ、骨関連の痛みを緩和し、患者の生活の質を向上させるか、かつ良好な安全性プロファイルを維持できるかを体系的に評価しました。本研究はまた、BWAGNを伴随療法として統合し、この分野でのTCMの標準化された応用を促進し、臨床医および一般の価値認識を高めることを目指しています。

プロトコル

本研究はヘルシンキ宣言(2024年版)および良好臨床実践(GCP)ガイドラインに準拠しています。上海中医大学龍華病院倫理委員会から倫理的承認(承認番号:2023LCSY099)を取得し、試験は中国臨床試験登録簿に登録されています(登録番号:ChiCTR2400080798)。すべての参加者から書面によるインフォームドコンセントが取得され、彼らの権利とプライバシーは完全に保護されました。

前向き、多施設、無作為化、二重盲検、プラセボ対照臨床試験が設計されています。参加センターには、岳陽中西医学統合病院、龍華病院、上海胸部病院、上海肺病院、普陀区中央病院、上海第七人民病院が含まれます。合計156名の参加者が競争的募集を用いて登録されます。フローチャートは 図1に示されています。

1. 研究デザイン

1. サンプルサイズの計算
   1. PASS 11.0ソフトウェアを用いて、グループあたり71人のサンプルサイズを計算し、有意水準をα = 0.05、べき乗1−β = 0.80に設定します。
   2. BWAGNが肺がんBM患者のSRE(重複生殖・発作)の発生率を46^%から26%に減少させ、調整後の最終サンプル数を156名に設定し、10%の脱落率とします。
2. ランダム化とブラインド実装
   1. 上海臨床研究センターの臨床研究統合サービスプラットフォーム(CRISP)を用いた中央動的最小化ランダム化アルゴリズムを使用します。
   2. 全身治療(化学療法/標的療法/免疫療法)、排便期間(新たに診断された/≤3ヶ月/>3ヶ月)、骨標的療法(ゾレドロン酸/デノスマブ)に基づいてランダム化を階層化します。
   3. 独立した統計学者が研究薬剤とプラセボが同一の包装であることを確認し、パッケージ番号をマスクする二重盲検設計を採用しましょう。CRISPシステムによって薬剤コードを生成し、独立した調剤スタッフによって割り当てることで、患者、研究者、モニター、アウトカム評価者が試験期間中ずっと盲検されているようにします。
   4. 緊急盲検解除は重篤な有害事象(SAEs)や合併症がある場合のみ実施し、有効性に関する懸念がある場合のみ実施し、厳しく禁止されます。CRISPシステムで盲検解除を行い、監査記録を維持し、サイトの主任研究者の承認後24時間以内にスポンサーに通知します。

2. 患者募集

1. がんがんのBM患者は、参加するすべてのセンターの腫瘍外来クリニックおよび病棟で、臨床研究者または臨床研究コーディネーター(CRC)によってスクリーニングを行います。
2. 対象となる患者を対象に、対象となる対象患者を登録し、スクリーニング訪問時にインフォームドコンセントを提供して、試験プロトコルの遵守を確保します。

3. 適格基準

1. 参加センターの6つのセンターでの病院データベースや臨床相談を通じて、潜在的な参加者を特定します。
2. 代表性のある安全な研究集団を確保するため、臨床研究者またはCRCは以下の対象者を登録します。
   1. 放射線学的証拠を伴う肺がんの確定的な組織学的または細胞学的診断。
   2. 年齢は18歳から80歳の間です。
   3. 血清カルシウム値は2.26から2.9 mmol/Lの間で、ECOGパフォーマンスレベルは0–2、脾腎欠乏症と一致するTCM症候群の分化。
   4. 研究特有の処置前に書面によるインフォームドコンセントを取得してください。
3. 逆に、以下の基準のいずれかを満たす患者は除外します
   1. 複数の原発腫瘍または重度の心血管疾患、脳血管疾患、肝疾患、腎疾患、血液疾患の併存。
   2. 未治癒の口腔外科創やストロンチウム89治療の既往がある。
   3. 試験薬(BWAGN)またはその成分に対する既知のアレルギー、または研究期間中に他のTCMまたは非プロトコル骨標的療法を受ける予定がある場合。

4. 研究介入

1. 実験グループ
   1. 標準的な骨標的療法を用い、静脈内ゾレドロン酸(4 mgを100 mL溶液に希釈し、3〜4週間に1回>15分ずつ投与)または皮下投与デノスマブ(120 mg、4週間に1回)を用い、同時にカルシウム(1200〜1500 mg/日)とビタミンD3(400〜800 IU/日)を毎日補給します。
   2. 江陰天江製薬有限公司が製造するBWAGNを処方してください。これは定義された八本漢方の漢方(アストラガリラディックス - 18g;ノトギンゼン・ラディックス・エット・リゾマ - 6g;ドリナリアエ・リゾマ - 9g;リグストリ・ルキディ・フルクトゥス - 12g;ムータン・コルテックス - 9g;クレマチディス・ラディックス・エト・リゾマ - 9g;スパソロビ・カリス - 9g;Phellodendri chinensis Cortex - 6 g)。
   3. 患者に、6か月連続で1日2回(朝夕に)2袋を温水に溶かして服用するよう指示してください。
2. 対照群
   1. Step 4.1.1で定義された骨標的治療およびサプリメントのレジメンを遵守し、両研究群間のベースライン治療の一貫性を確保してください。
   2. 68.61%マルトデキストリン(MD20)、28.38%ラクトース、2.44%キャラメル着色料、0.50%海洋抽出物(苦味成分)、0.06%レモンイエロー、0.01%サンセットイエローからなる適配プラセボを処方し、活性薬の外観とわずかな苦味を再現します。
   3. 茶色のプラセボ顆粒が、5人の独立した評価者による感覚評価により、色と臭いが試験製品の色と臭いに一致していることを確認し、バッチリリース前に2袋、1日2回、6か月間同じ投与スケジュールを維持します。
   4. 患者に、6か月連続で1日2回(朝夕に)2袋を温水に溶かして服用するよう指示してください。

5. 薬物取り扱いと訪問

1. 包装、流通、保管
   1. すべての研究薬剤は、指定された非盲検薬剤師が管理する安全で温度管理された環境(15〜30°C、湿度<75%)に保管してください。
   2. 単回投与を小袋に詰め、研究用薬を3か月分の供給で配布し、7日間の予備在庫も含めて配布します。
   3. 各調剤と返還を専用の医薬品説明責任フォームに記録してください。
2. コンプライアンス監視
   1. サシェ数と参加者自己申告の両方を用いて遵守状況を確認します。患者教育および是正・予防措置(CAPA)文書化を発動し、月次の遵守率<80%を実施。
   2. SMS(ショートメッセージサービス)やテキストメッセージ、電話のリマインダーを使ってコンプライアンスを強化しましょう。
3. フォローアップスケジュールと期間
   1. スクリーニング中の完全なベースライン検査と層別確認を行い、その後ランダム化が行われます。
   2. 治療中の月例フォローアップ訪問において安全性評価および症状・スケール評価を含めること;12週間ごとに画像診断を受けます。
   3. 治療終了後、イベントが起こるか研究終了まで3か月ごとにフォローアップしてください。
   4. ±7日間の予約期間を設けてください。対面訪問が難しい場合は、リモートフォローアップを行い、記録を残してください。

6. リスクと不快感の可能性

1. 安全監視とリスク軽減
   1. BWAGNおよび標準的な骨療法に関連する副作用について、月例のフォローアップ診察時に参加者をモニタリングします。
   2. 発熱、消化器系不快感、または疑われるアレルギー反応については、研究者はCommon Terminology Criteria for Adverse Events(CTCAE)v5.0に従って重症度を評価し、すべての所見を電子症例報告書(eCRF)の安全性ログに記録しなければなりません。
   3. グレード3以上の副反応が発生した場合は、直ちに試験薬を中止し、24時間以内に支持療法を開始しなければなりません。
   4. ベースラインおよび各4週間投与前に血清カルシウムおよびクレアチニンのレベルを評価します。
   5. 血清カルシウムが2.0 mmol/Lのアラート閾値を下回った場合は、経口カルシウム(1200mg/日)とビタミンD3(800 IU/日)からなるレスキュープロトコルを実施してください。
   6. クレアチニンクリアランス(CrCl)が35 mL/minを下回った場合はゾレドロン酸投与を停止し、回復後にのみ再開し、すべての介入を検査室アラート&アクションログに記録してください。
2. 併発療法管理
   1. 参加者には、各フォローアップ訪問時に現在の薬を持参するよう求めます。症例報告書(CRF)に薬名、用量、頻度、治療期間を記載してください。
   2. 併存症に必要な併用薬の使用を認め、破骨細胞活性を抑制する他の骨標的薬の使用を禁止すること。
   3. 追加の痛み管理が必要な患者には、用量とモルヒネの等価物が厳格に記録されている限り、必要に応じて短期救急鎮痛剤を使用することが可能です。

7. 成果と評価

1. 基準および一般記録
   1. 患者の氏名、連絡先情報、生年月日、性別、年齢、身長、体重、喫煙歴などの人口統計情報を収集し、基礎となる参加者プロフィールを作成します。
   2. 同時に、病変診断日、過去の治療(化学療法、標的療法、免疫療法、放射線療法、手術)、腫瘍の種類、腫瘍・結節転移(TNM)の病期、遺伝子検査結果、併存疾患、現在の薬剤を含む臨床歴を記録し、基礎的な疾患負担や交絡因子の可能性を評価します。
   3. 患者のパフォーマンス状態をカルノフスキーパフォーマンスステータス(KPS)および東部協同腫瘍グループ(ECOG)尺度を用いて評価し、治療耐性と研究適格性を確保します。
   4. さらに、腫瘍マーカーやその他の関連生化学的指標を含むベースライン検査を実施し、介入の有効性と安全性を評価するための生理学的基準点を提供します。
2. 主要評価項目
   1. SRE(病理的骨折、骨痛の放射線治療、脊髄圧迫、骨手術、悪性高カルシウム血症)の発症率を、登録後1年以内に初めてSREを経験した患者の割合として定義します。
   2. 定期的な画像診断および臨床介入の患者報告を通じてSREを特定します。すべての疑わしい事象を事前に定義されたSREイベント辞書と照合し、標準化された分類を確実にしてから裁定に提出してください。
3. 副次的評価項目
   1. 最初のSREの時間です
      1. 登録から最初のSREまでの期間を記録し、イベントのない患者は最後のフォローアップで検閲します。
      2. 治療のベースライン(21 ± 7日前)および研究終了時(最終治療後28 ± 7日)に検証を実施します。イベントの状況は定期的なフォローアップで更新してください。
   2. 生活の質
      1. 欧州がん研究治療機構(ECO)の生活の質質問票コア30(EORTC QLQ-C30)および肺がんモジュール(QLQ-LC13)アンケートを用いて生活の質を評価する。スコアマニュアルに従って生のスコア(RS)と標準化されたスコア(SS)を計算します。
      2. 改善とは、機能的または全体的な健康領域におけるSSの高さ、または症状領域でのSSの低さと定義します。
      3. 治療の7±1日前、治療中は毎月、そして最終治療後28±7日以内に評価を行います。
   3. TCM症状スコア
      1. 症状スコアリングには、原発性気管支がんに対する新中国医学臨床研究に関するNMPAガイドライン(2002年)に従ってください。便秘に関連する特定の主要症状(咳、痰、胸痛、息切れ、疲労感)は、4段階のスケールで評価されます:欠如(0)、軽度(1)、中等度(2)、重度(3)。
      2. 臨床的改善を以下の通りに分類します:有意な改善(≥70%のスコア低下)、部分的改善(≥30%の減少)、改善なし(<30%の変化)、または悪化(≥30%の増加)。
      3. 治療の7±4日前から、そしてその後は最終治療から28±7日まで毎月評価を行います。信頼性分析を実施し、TCM症状評価の内部整合性を検証します。
   4. 痛み評価(数値評価尺度、NRS)
      1. 痛みの重症度を0–10のNRS(0=痛みなし、1–3=軽度、4–6=中等度、7–10=重度)を用いて評価します。
      2. 反応を以下に分類します:CR(痛み消失またはグレード低下≥2)、PR(グレード低下≥)、MR(鎮痛剤使用減少による軽度の改善、ただし<グレード低下)、NR(変化なしまたは悪化なし)。総有効率 = CR + PR。
      3. 治療の7日前±4日以内およびその後は28日±7日まで毎月痛みを評価してください。
   5. 無進行生存(PFS)
      1. PFSとは、登録から記録された病気の進行または原因による死亡までの期間と定義します。
      2. 治療の1か月前までに完全なベースライン画像診断および検査を行い、治療およびフォローアップ中は3か月ごとに再評価を行います。
   6. 全体生存(OS)
      1. OSとは、加入から死亡までの期間を定義してください。
      2. 治療中は毎月、治療後は3ヶ月ごとに追跡調査を行い、死亡まで続けてください。
   7. 生化学的および骨のターンオーバーマーカー
   8. BWAGNが骨の恒常性および腫瘍誘発性の骨破壊に与える影響を評価するために、骨のリモデリングの状況を反映するいくつかの生化学的マーカーを評価します。
      1. 骨吸収マーカー:尿中ピリジノリン(uPYD)、尿中デオキシピリジノリン(uDPD)。
      2. 骨形成マーカー:血清骨特異的アルカリホスファターゼ(sBAP)、血清オステオカルシン(sBGP)。
      3. 骨溶解関連因子:インターロイキン-11(IL-11)、核因子κBリガンド受容体活性化因子(RANKL)、副甲状腺ホルモン関連タンパク質(PTHrP)、ディックコプフ-1(DKK1)。
      4. 治療の7±4日前および最終処理後28±7日以内にサンプルを採取し、厦門倫昌朔生物技術株式会社から購入した検査キットを使用して分析してください。
4. 安全性のエンドポイント
   1. CTCAE v5.0に基づく有害事象(AE)および毒性の評価(全血球計数、尿検査、便検査、肝腎機能、心電図(ECG)などが含まれます。
   2. 特にビスホスホネート関連のAE(発熱、関節痛、腎障害、顎の骨壊死)やデノスマブ関連AE(アレルギー、低カルシウム血症、顎の骨壊死)に注意してください。
   3. 治療中は毎月、治療後は3か月ごとにAE/SAEを記録し、すべての記録されたAE/SAEを臨床エンドポイント委員会(CEC)にブラインドレビューで提出します。
   4. 各骨標的治療サイクル前に血清カルシウムおよびクレアチニンのレベルを評価すること;血清カルシウムが2.0 mmol/Lを下回った場合は介入プロトコルを開始。
5. イベントの裁定
   1. すべての疑わしいSRE、PFS、OSイベントを独立したCECにブラインド審査のために提出してください。
   2. 2名の上級腫瘍医を割り当て、eCRFデータ、ソースドキュメント、DICOM画像に基づいて各イベントを独立して裁定させます。不一致があれば、最終的な決定となる3人目のシニアレビュアーによって解決します。
   3. RECIST 1.1基準に基づく集中型画像レビューを実施し、一貫性を確保し、サイト間観察バイアスを排除します。

結果

現在、この研究は追跡段階にあります。完全な有効性および安全性の結果を正式に解析するには、研究の二重盲検の整合性およびGCP基準が損なわれるためまだですが、現在利用可能なプロトコル指定データを示すために、代表参加者からの記述的観察を提示します。データロックと統計的盲検解除後に正式かつ包括的な結果が報告されます。

研究登録状況

本報告時点で、参加センター全体で合計156名の参加者が研究に登録されています。登録されたすべての被験者は、肺がんと大便の確定診断を含む、納入基準を満たしています。採用プロセスは予想されるスケジュールに従って進行しており、基準データはCRFsに厳密に記録されています。センター間の募集分布に関する詳細な情報は 補足表1にまとめられており、各拠点のスクリーニングおよび登録人数が示されています。

代表的なケースプレゼンテーション

ディスカッション

本研究は前向き、多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照のデザインを用い、1年以内のSREの発生を主要評価項目としました。二次的評価項目は、生活の質、痛みのコントロール、肺がん関連症状、生存結果、骨のターンオーバーマーカーなど複数の側面を含んでいました。この設計は選択バイアスと観察バイアスを最小限に抑え、試験結果32,33,34の最終評価に厳密な方法論的枠組みを提供することを意図していました。

この試験の成功裏の実施は、その有効性を確保するいくつかの重要なプロトコルステップによって促進されました。まず、動的最小化ランダム化アルゴリズムの採用が予後因子のバランスを取るために不可欠であることが証明されました。このアプローチは全身療法の種類、排便期間、骨標的薬剤の事前使用をランダム化に組み込み、交絡変数による治療効果評価への影響を最小...

材料

この記事で使用された材料の一覧

名前	会社	カタログ番号	コメント
バウェイ アイグニング顆粒	江陰天江製薬株式会社	2312306
バウェイ アイグニング顆粒プラセボ	江陰天江製薬株式会社	230368
骨特異的アルカリホスファターゼ（sBAP）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTD	ED-16329
CRISP（臨床研究統合サービスプラットフォーム）	上海臨床研究センター	2022ZZ01009
ディックコフ関連タンパク質1（DKK1）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTD	ED-10124
ヒト副甲状腺ホルモン関連タンパク質（PTHrP）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTD	ED-14237
インターロイキン-11（IL-11）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTD	ED-10335
オステオカルシン/R-ヒドロキシグルタミン酸タンパク質（sBGP;OCN）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTD	ED-10658
核因子-κBリガンドの受容体活性化因子（RANKL）	AMOY LUNCHANGSHUO BIOTECH,CO.,LTD	ED-10694