本レビューは、実験的なCVST動物モデルを体系的に比較し、誘導方法、種、可逆性、重症度、実現可能性、再現性、制限、翻訳価値を評価し、既存モデル間の合理的選択を導きます。
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本レビューは、実験的なCVST動物モデルを体系的に比較し、誘導方法、種、可逆性、重症度、実現可能性、再現性、制限、翻訳価値を評価し、既存モデル間の合理的選択を導きます。
脳静脈洞血栓症(CVST)は、まれながら生命を脅かす脳血管疾患であり、動物モデルは機構的およびトランスレーショナルな研究に不可欠です。本レビューでは、血栓組成、可逆性、重症度、再現性、技術的実現可能性、臨床的関連性などのあらかじめ定められた基準を用いて、種および誘導技術を超えた実験的CVSTモデルを体系的に総合します。CVSTモデルの確立が成功したのは、洞閉塞の直接的な証拠によって定義され、実質病変は任意とみなされます。FeCl₃や光化学的手法による血栓症は一般的に可逆的ですが、永久接着、自己凝固型血栓注入、バルーンカテーテルとトロンビンの組み合わせ、または水で膨張するゴムを用いたモデルでは不可逆的な閉塞が生じます。
ほとんどのモデルは軽度の病理を誘発しますが、重度の表現型は通常、トロンビンを用いたバルーンカテーテルの膨大、トロンビンによる完全結紮、またはトロンビン注射とFeCl₃投与による部分結紮などの複合的介入を必要とします。結紮のみモデルは再現性が低いのに対し、光化学モデルやバルーンカテーテルモデルは専門的な機器や技術的専門知識の要件に制約があります。翻訳的関連性の観点からは、大型動物のバルーンカテーテルモデルと血栓形成剤および齧歯類血栓注射モデルの組み合わせが最も臨床的に適用可能です。血栓溶解または再開化手術では、永久結紮や硬性閉塞装置を避けつつ、可逆的なモデルを優先的に用いるべきです。水増膨ラモデルは、ゆっくり進行するCVSTの研究に特に適しています。血管内デバイスの検証研究では、バルーンカテーテルと血栓生成剤を組み合わせた豚モデルを優先すべきです。さらに、病因特異モデルの開発は、標的的かつメカニズムに基づく治療アプローチの前臨床評価を促進する可能性があり、非ヒト霊長類モデルは翻訳的関連性をさらに高める可能性があります。
脳静脈洞血栓症(CVST)は、硬膜静脈洞または脳静脈における血栓症を特徴とするまれだが生命を脅かす可能性のある脳血管疾患です。動脈卒中とは異なり、CVSTは主に若年成人、特に妊娠可能な女性に影響を及ぼし、頭痛や乳頭浮腫から発作、局所神経学的欠損、静脈梗塞まで多様な臨床症状を示します。基礎的な病態生理は多因子的で、静脈静止、内皮損傷、凝固過症を含みます。その他の寄与要因としては、局所的な機械的閉塞、炎症性障害、全身性血栓前疾患(4,5,6)があります。
画像診断や抗凝固療法の進歩にもかかわらず、CVSTは依然として重大な罹患率と死亡率を示しており、特に重度または広範な血栓症の場合に顕著です。この疾患の希少性と異質性のため臨床研究は限られており、動物モデルは病態生理学的メカニズムの研究、新規治療法の検証、血行動態的影響の探求に不可欠です9。実験的なCVSTモデルは、血栓症の制御された誘導、介入の正確なタイミング、血栓の解決、再開化、二次脳損傷の体系的な評価を可能にします。
過去数十年にわたり、動物におけるCVSTのモデル化には、機械的結紮10、塩化鉄(FeCl3)による化学的損傷11,12、光化学的血栓症13、血栓形成剤、血栓注入14,15、そして埋め込み型または拡張型デバイス16,17,18などが開発されてきました.これらのモデルは血栓の組成、解剖部位、可逆性、重症度、種の適合性において異なり、遺伝的に扱いやすいマウスから解剖学的に比較可能な豚まで多岐にわたります19。しかし、既存のほとんどのモデルは、全身性炎症、過凝固性、局所静脈圧迫を含むヒトCVSTの複雑な病因的スペクトルを再現できていません。これらのモデルの利点、限界、翻訳の可能性を理解することは、臨床実践に確実に役立つ実験設計に不可欠です。
本レビューでは、利用可能なCVST動物モデルの包括的な概要を提供し、誘導技術、種選択、血栓特性に基づく分類、翻訳上の考慮事項について論じます。また、疾患や病因特異的モデルの欠如など既存のギャップを指摘し、臨床的に関連性の高い実験プラットフォームの開発に向けた視点も示しています。
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誘導技術
CVSTの実験モデルを確立するために、複数の誘導技術が開発されています。以下のセクションでは、主要なアプローチをまとめ、その利点、限界、適切な応用を強調します。これらの誘導技術は 図1に示されています。
結合
結紮は、通常標的洞の部分的または完全な結紮によって静脈流出を機械的に閉塞し、局所的な静止を誘発します。永久連結のみがジェルビルやネコで用いられてきましたが、ラットのCVSTモデルは通常、部分的または完全結合と血栓原性薬剤の注射を組み合わせて作成されます。これは、ラットが広範な側支静脈を持ち、代替副鼻腔に流れ込むため、上矢状洞(SSS)血栓症や実質損傷を軽減するためです。この技術は、静脈閉塞および静脈スタシスに伴う二次的な実質損傷の血行動態的影響を研究する上で有用です。主な制約は、静脈静止に過度に重点を置き、臨床的CVSTの多因子病因を正確に表さない可能性があること、そしてその不可逆性により抗血栓治療や血栓溶解療法の評価に適さないことが含まれます。
FeCl3
FeCl3は露出した副鼻腔壁に酸化性内皮損傷を引き起こすことで血栓症を引き起こします。その結果生じる内皮剥離は血小板の癒着、凝集、凝固を引き起こし、迅速かつ再現可能な血栓形成を形成します。FeCl3誘発性血栓症は齧歯類やウサギに広く応用されています11,24。しかし、この方法は内皮を直接損傷し、炎症、凝固過、静脈圧迫などヒトCVSTの臨床的誘因を正確に再現できない可能性があります。さらに、FeCl₃による血栓症は自然再開化を遂げるため、このモデルは長期研究には適していません。これらの限界にもかかわらず、FeCl3モデルはCVSTの下流における病態生理学的プロセスの研究や抗血栓・血栓溶解療法の評価において依然として有利です。
光化学的血栓症
光化学モデルは、主にグリーンライトで活性化したローズベンガル染料を用い、選択された表面血管で血小板豊富な血栓を生成します25。機構的には、ローズベンガルの照射は局所的な内皮損傷と酸化ストレスを引き起こす活性酸素種を生成し、血小板の接着、凝集、凝固を促進する亜内皮マトリックスタンパク質を露出させます25。このアプローチにより、血栓の位置と大きさを正確に空間的に制御でき、場合によっては部分的に可逆的な血栓を作り出すことも可能です。光化学モデルは、トロンビンと組み合わせた場合に皮質静脈血栓症(SSS)をシミュレーションするのに特に有用であり、局所的な血行動態変化や微小血管応答の詳細な調査を可能にします13。このモデルは皮質静脈にのみ独立して適用でき、主要な静脈洞での血栓症誘発には適していません。その結果として生じる損傷は標的静脈に限定されるものではなく、周囲の血管も光にさらされたり、活性酸素の拡散によって影響を受けることがあります。血栓症は主に直接的な内皮損傷によって誘発されますが、これは自発性静脈洞血栓症の病態生理を完全に再現するものではありません。
血栓形成剤または血栓注射
静脈洞にトロンビンまたはトロンボプラスチンを直接投与し、フィブリンおよび血小板組成が異なることを特徴とする急速な血栓形成を引き起こす24,26。SSSへのカオリン-セファリン懸濁液の注入も、ラットやウサギにおいて血栓形成を誘発します27,28。しかし、血栓原性薬の注射は単独で用いられることは稀で、ライゲーション、FeCl₃塗布、光化学的血栓症など他の方法と組み合わせることが一般的です。自己または事前に形成された血栓注射はマウスや豚にも用いられます15,29。この方法では、準備済みの血栓を直接副腔内腔内に導入し、赤血球およびフィブリンが豊富な自然形成の血栓に非常に似た血栓を生成します29。その後、両側横静脈または頸静脈が結紮されました。血栓形成薬や血栓注射は、血栓の大きさ、組成、位置を標準化できるため、特に血栓溶解療法の評価に適しています。制限としては、遠位塞栓のリスクや正確な血栓配置の技術的課題があります。
埋め込み型デバイス
インプラントベースのラットモデルは、これまであまり重視されてこなかった実験的静脈血栓症モデルの重要カテゴリーです。これらのモデルは通常、血管内インプラントを挿入することで血栓症を誘発し、局所的な血流障害や血栓形成を引き起こします。直接的な血管結紮や化学的誘発的な内皮損傷によるものではありません。プラスチック移植片、シリコーンロッド、バルーンカテーテル、水膨張性ポリマーなど、埋め込みや拡張用に設計された装置は、洞腔を占拠して機械的な質量効果を発生させることで静脈閉塞を誘発します 14,16,17,18。Muら16は、SSSに水膨張可能なゴム装置を挿入することで、再現可能かつ不可逆的なCVSTラットモデルを報告しました。着床後、水膨張性ポリマーは洞腔内で徐々に膨張し、ゆっくりとした静脈閉塞をシミュレートします。直径1.2mmのシリコーンロッドがSSSに挿入され、後縁が副鼻腔と合流するまで挿入され、静脈流出閉塞17を誘発した。同様に、最大直径0.12cmの円錐形前節と、幅0.2cm、長さ0.1cmの徐々に細く平らになった後節からなるプラスチック移植片をSSS内に挿入し、静脈流出閉塞を誘発した。バルーンカテーテルは静脈洞に位置し膨らませて、一時的または徐々に強まる腔内狭窄を引き起こすことができます。これらは豚や犬のモデルにおいて血栓形成を促進するために、トロンビンや他の血栓促進剤と併用されることが多い14,30。このようなインプラントモデルは、従来の連結モデルやFeCl3誘導モデルとは区別されるべきであり、血栓形成や翻訳的影響のメカニズムが大きく異なります。
種の考慮事項
マウスモデル
マウスでは、CVSTモデルは主に上矢状静脈洞(SSS)で作成されますが、皮質静脈も影響を受けることがあります。いくつかの誘導アプローチが利用可能です。ローズベンガルとグリーンライトによる光化学的損傷は、SSSまたは表層静脈に血小板強化血栓を誘発し、正確な空間制御と部分的可逆性を提供します。FeCl3の施用は副鼻腔壁に沿った酸化的内皮損傷を引き起こし、一貫した再現性のある血栓を生じさせます32,33。あるいは、準備済みの血栓をSSSに注入すると、迅速に腔内閉塞を形成します。マウスモデルの最大の利点は、遺伝的操作性とノックアウト株の広範な利用可能であり、免疫や炎症過程の詳細な研究を容易にすることです。しかし、マウス洞の小ささは技術的な困難をもたらし、手術や生体内画像診断を複雑にします。
ラットモデル
ラットでは、CVSTは通常SSSに影響を及ぼしますが、横洞にも関与することがあります。複数の誘導法が存在する。暴露されたSSSへの外用FeCl3曝露は内皮損傷と血栓症を引き起こします。SSSに血栓原原性薬剤を直接注射すると、フィブリン豊富な血栓を迅速に生成し、再現可能な結果が得られます。部分的または完全結紮と血栓原性薬剤の注射を組み合わせ、FeCl₃の補助的投与の有無にかかわらず、より広範な多重洞閉塞を誘発します23,35。光化学的血栓症は単独またはトロンビンと併用すると、SSS閉塞を引き起こすことがあります13,36。さらに、水を膨張させるポリマーデバイスやプラスチック移植片をSSSに挿入すると、長期間の静脈流出閉塞を誘発し、慢性障害の研究が可能になります(16,18)。さらに、シリコーンロッドの挿入と除去により急性閉塞とSSS17の再開管化が可能となります。マウスと比べて、ラットは副鼻腔の直径が大きく、手術の利用性が向上し、MRIやMRVなどの詳細な画像診断が可能です。しかし、遺伝的手法の利用可能性が限られているため、メカニズム的な研究は制約を受けています。
モルモットモデル
ジャービルはCVSTのモデル化にも利用されており、小動物の補完的なプラットフォームを提供しています。これらのモデルでは、通常SSS22,37の後部節を結紮することでスタシスが誘発されます。架橋静脈が少ない動物では、SSS閉塞により局所的な脳血流とヘモグロビン酸素飽和度が著しく減少し、橋梁の多い個体は比較的良好な血流を維持しました22。これらの発見は、個体間の解剖学的差異が脳血行動態に大きな影響を与え、このモデルにおける実験結果の再現性と安定性を低下させる可能性があることを示唆しています。
ウサギモデル
ウサギ型CVSTモデルは通常横静脈洞を対象としますが、時にはS状結腸洞を標的にします。誘導法には、副鼻腔壁へのFeCl3塗布があり、局所的な内皮破壊と血栓形成、さらにトロンビンまたはカオリン-セファリン懸濁液を腔内に直接注入する方法があります。齧歯類に比べてウサギの静脈口径が大きいため、血管内介入や薬物投与が可能であり、抗凝固薬や血栓溶解療法の評価に適しています。しかし、遺伝子改変ツールの不足や行動・神経学的検査への適性の制限により、より広範な利用は制限されています。
猫モデル
猫は中型動物モデルとして時折用いられ、CVSTの病態生理学的影響を調査しています。これまでに、猫のSSS後部を顕微外科的に結紮して脳静脈梗塞のモデルを確立した研究は1件のみです。このモデルでは、後部SSSの閉塞により脳の約45%に影響する局所的な脳血流が有意かつ再現性に減少し、組織学的検査では亜急性静脈梗塞が認められ、重度のCVST患者で観察された静脈排膿障害の重要な特徴が再現されました21。しかし、この方法は自然な血栓形成ではなく機械的閉塞を意味し、血栓形成や血栓溶解の研究には適していません。ブリッジングの脈の違いも、このモデルの再現性や安定性を損なう可能性があります。
豚モデル
豚では、CVSTモデルは通常SSSを標的とし、時には内頸静脈38も対象とします。いくつかの誘導法が提案されており、バルーンカテーテルの膨張とトロンビン、トロンボプラスチン、またはフィブリングルー14,26,30,39の血管内投与、さらには自家血栓をSSSに注入し、両側横洞15の結紮を組み合わせたアプローチがあります.豚は人間に非常に似た静脈構造や血行動態を示し、画像診断の検証、医療機器の試験、トランスレーショナル薬理学的介入の評価に理想的です。しかし、高い運用コスト、高度な周手術期間の要件、そしてアクセスの制限により、その広範な応用は制限されています。
犬のモデル
犬では、SSS血栓症は各内頸静脈から挿入され、環状ヘロフィリに位置する二重ルーメンバルーンカテーテルを用いて誘発されました。バルーンの膨張により静脈静止が起こり、さらに腔内トロンビン注射によって血栓が形成され、CT40で確認可能となりました。
非ヒト霊長類モデル
非ヒト霊長類は脳静脈構造において人間と顕著な解剖学的類似性を示しますが、倫理的制約によりモデル開発は大きく妨げられており、これまでに非ヒト霊長類におけるCVSTモデルは報告されていません41。研究者は、非ヒト霊長類モデルを検討する際、実験コストの高さや入手可能性の限界、倫理的承認、科学的根拠など、実現可能性を慎重に検討すべきです。
モデル分類
可逆モデルと不可逆モデル
実験的なCVSTモデルは、血栓性閉塞が自然に軽減できるか機械的に緩和できるかによって、可逆的または不可逆的に分類されます。可逆モデルは血流の制御された回復を可能にし、血栓の解消、線維溶融、治療的再灌流の研究に最適です。FeCl誘発性血栓は7日目までに部分的な自然再開を示した。トロンボプラスチンなどの血栓原原性薬剤による血栓は自然再開を示し、4週34日時点で40%の再開化率を示しました。神経学的欠損は7日目までに改善を示しましたが、光化学的に誘発されたCVSTモデル13で副鼻腔閉塞が自然再開化を起こすかどうかは依然として不明です。光化学的血栓症は中大脳動脈で自然に再開することが示されているため、CVSTモデルでも同様の可逆的な過程が起こる可能性がありますが、これはまだ実験的に確認されていません42。さらに、埋め込み可能なシリコーンロッドとプラスチック移植片は、SSS内に残して不可逆モデルを作成するか、除去して可逆的なモデルを作成することができます。これらの可逆モデルは、抗凝固薬および血栓溶解療法のタイミングと有効性の調査に有用であり、自然または誘導された再開化の観察を可能にします。
対照的に、不可逆モデルは持続的な静脈洞閉塞を誘導し、自発的な再開を最小限または全く見せないため、末期血栓性閉塞、二次組織損傷、長期的な後遺症の研究に特に適しています。一般的な例としては、永久的な接続(単独またはトロンビンおよびFeCl3と併用)があります。FeCl₃の投与とトロンビン注射の組み合わせでも、再開化率の著しい低下が示されました24。さらに、注射された血栓やバルーンカテーテルとトロンビンの組み合わせによる閉塞は一般的に不可逆的と考えられており、最初の7日間に自然な再開は認められませんでした14,29。水膨張性ゴムもこの期間中に不可逆的な閉塞を引き起こします16。しかし、これらの閉塞の不可逆性はまだ長期にわたって検証されていないことに注意が必要です。これらのアプローチは、安定的で粘着性の血栓を長期間持続させ、慢性静脈うっ血、梗塞、下流の神経病理学的変異を調査するための信頼できるプラットフォームを提供します。これらの不可逆モデルは静脈閉塞の長期的な病態生理的転帰を評価する上で非常に価値がありますが、血栓がほぼ永久的に残るように設計されているため、自然再開、線維溶解、短期的な血栓溶解治療に焦点を当てた研究にはあまり適していません。これらのモデルの全体的な可逆性は図2に示されています。
軽度モデルと重度モデル
実験的なCVSTモデルは、血栓負荷の重症度や実質損傷の程度によっても分類できます。光化学血栓症、血栓注射、シリコーンロッド、プラスチック移植片、局所的なFeCl3 塗布などの軽度モデルは、静脈うっ血を限定し、実質損傷も最小限に抑えます。これらのモデルは、微細な炎症反応、初期の微小血管変異、代償的血行動態適応を重度の神経学的欠損や高い死亡率を誘発せずに調査するのに特に有用です。
これに対し、重度モデルでは多重洞血栓症とより広範な静脈閉塞が起こり、これらはしばしばバルーンカテーテル膨張とトロンビン注射、完全結紮とトロンビン注射の組み合わせ、光化学的血栓症とトロンビン注射の組み合わせ、または部分結紮とトロンビン注射およびFeCl₃塗布の組み合わせによって達成されます 13,14,23,35.これらのアプローチは広範な静脈梗塞、脳浮腫、けいれん、死亡率の上昇を引き起こし、出血性転換、重度の脳損傷、積極的な治療介入の病態生理を研究するための強固な基盤を提供します。最近のラット研究では、このような複合モデルが重篤な表現型を一貫して再現することが示されており、高リスクCVSTの翻訳研究や新規抗凝固薬・血栓溶解療法の試験に非常に価値があります。これらのモデルの全体的な深刻さは図3に示されています。
CVST動物モデルの検証
CVST動物モデルの成功は主に、脳静脈流と実質損傷という2つの補完的な領域で評価されます。静脈流および実質変化の包括的な評価により、CVSTモデルはヒト疾患の血行動態および組織レベルの特性を正確に再現し、モデル検証とトランスレーショナル研究の確かな基盤を提供します。
静脈洞の流れの評価
洞閉塞の確認と脳静脈血行動態の変化の定量化は、モデルの成功を評価する上で不可欠です。磁気共鳴静脈造影(MRV)や齧歯類のマイクロコンピュータ断層撮影(CT)などの非侵襲的画像診断法により、血栓の存在と残留血流を直接可視化できます43,44。レーザースペックルコントラストイメージング(LSCI)は、SSSおよび副鼻腔傍ら皮質領域における相対的な血液灌流をリアルタイムかつ高解像度で評価し、静脈血流変化の動的モニタリングを可能にします。ドップラー超音波検査により、SSS46残留腔内の血栓の大きさと血流速度を生体内で評価できます。これらの方法を合わせて、誘発血栓の範囲、完全性、安定性を決定します。CVSTモデルの確立には、腔内充填欠損、静脈流の遮断、または腔内血栓形成の組織病理学的証拠が直接的に求められます。
脳実質損傷の評価
CVSTは静脈うっ血、虚血、出血性変化により二次性実質損傷を引き起こすことがよくあります。磁気共鳴画像法(MRI)は浮腫、梗塞、出血の生体内検出を可能にしますが、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色、2,3,5-トリフェニルテトラゾリウム塩化物(TTC)、神経または神経膠細胞マーカーの免疫組織化学などの組織病理学的技術により、組織損傷の詳細な評価が可能です 11,43,45.梗塞や出血量、神経細胞損失の測定を含む定量的解析により、損傷の程度がさらに特徴づけられます。血液脳関門の完全性の評価はエバンスブルー漏出を用いて行うことができ、脳浮腫は脳水分含有量を用いて評価できます24,35。神経学的スコア、オープンフィールドテスト、平均台テスト、ロタロッドなどの行動検査は神経機能障害の証拠を提供します。実質障害35,45。脳実質損傷はCVSTの下流的な結果であり、モデル確立においては任意と考えられています。
齧歯類モデルは優れた遺伝的扱い性を持ち、免疫および炎症経路の機構的研究に適しています47。しかし、小さな静脈構造であるため、正確な手術操作や血行動態の評価には課題があります。犬や豚のような大型種は、よりアクセスしやすい静脈解剖学を提供し、複数の静脈洞での血栓形成の誘導や詳細な血行動態評価、薬理学的検査を可能にします15。しかしながら、物流の複雑さ、高額なコスト、そして遺伝子ツールの限られた入手可能性が、これらの広範な利用を妨げています。非ヒト霊長類は生理学的・行動的には人間により近いものの、再現可能なモデルが不足しているため、依然として十分に活用されていません。標準化された非ヒト霊長類モデルの欠如は、複雑な血行動態相互作用やヒトCVSTに直接応用可能なデバイスベースの介入の研究を制限しています。より大きな種で再現可能なモデルを開発することは、このギャップを埋め、前臨床研究のトランスレーショナルな関連性を大幅に高めるのに役立ちます。種を超えた動物の負担を考慮する必要があります。小型動物は生理的ストレスは少ないものの静脈構造が非常に小さいのに対し、大型動物はより大きな生理的ストレスと手術の複雑さを経験します。
可逆モデルは急性期のメカニズム、血栓解決率、薬剤の有効性の研究に適しており、不可逆モデルは急性期または慢性期におけるCVT後の下流病態生理学的プロセスを探るのにより適しており、徐々にまたは持続的な静脈閉塞をシミュレートします。血栓症の重症度もモデルの有用性に影響を与えます。軽度モデルでは部分的または完全な副鼻腔閉塞と微細な実質損傷を誘発し、重度のモデルでは広範な実質梗塞や浮腫を引き起こします。これらのモデルは総合的に、CVSTの時間的進化と病態生理学的メカニズムを調査し、標的治療介入を評価するための包括的な枠組みを提供します。倫理的配慮と動物福祉は、CVSTモデルの選択および実験設計の指針となるべきです。静脈閉塞の程度、二次的な実質損傷、神経学的欠損などのモデル重症度は、動物の苦痛を最小限に抑えるためにあらかじめ定義されるべきです。研究者はまた、人道的なエンドポイントを考慮し、過度な被害を避けるために科学的問いに沿った最も重度の低い有効なモデルを優先しなければなりません。これらの倫理的保護策をモデル開発と統合することで、科学的厳密性と翻訳的関連性が向上します。
高い翻訳価値モデルには、バルーンカテーテルと血栓原原性薬剤を組み合わせた大型動物モデルや、齧歯類血栓注射モデルが含まれ、これらは腔内フィブリン・赤血球豊富な血栓を生成し、画像診断の検証や薬理学的治療の検証を可能にします。中程度の翻訳価値モデルにはFeCl3誘導モデルや光化学モデルがあり、これらは再現性が高く下流機構や治療スクリーニングに有用ですが、人工内皮損傷に依存しています。低翻訳価値モデルには、静脈静止を過度に重視するため、病因、抗凝固、または血栓溶解の研究には推奨されない永久連結ベースのアプローチが含まれます。
これらすべてのモデルは、CVSTの下流的な病態生理学的影響に焦点を当てた研究に適用可能です。血栓溶解の研究では、血栓注入モデルやバルーンカテーテルと血栓原原性薬剤の組み合わせを優先的に用い、永久結紮、シリコーンロッド挿入、プラスチック移植片挿入は避けるべきです。炎症、内皮損傷、再開化を中心とした機構的調査では、FeCl3誘導モデルや光化学モデルが用いられることがあります。水膨張性ゴムベースのモデルは、静脈洞内でのインプラントの徐徐な拡張が進行性の腔内狭窄と静脈流出の遅延を模倣するため、ゆっくり進行するCVSTの研究に特に適しています。血管内デバイスの検証およびトランスレーショナルイメージング研究では、バルーンカテーテルと血栓生成剤を組み合わせた豚モデルを優先すべきです。 表1は 、一般的に使われる誘導技術の推奨応用例をまとめたものです。
FeCl3誘導モデル、血栓注入モデル、血栓原性薬剤との結合、シリコーンロッド挿入は、日常的な実験室環境で一般的に非常に実現可能です。これに対し、光化学モデルやバルーンカテーテルと血栓生成剤の組み合わせは、専門的な機器や技術インフラにより依存します。CVSTの光化学誘導には、特定の波長の安定した光源、精密な光学的集光・位置決めシステム、そして光感作剤の制御された投与が必要であり、このアプローチは専門的な光学機器と技術的専門知識に大きく依存します。同様に、バルーンカテーテルモデルは、正確なカテーテル設置のために血管内器具と透視指導、血管内操作の高度なオペレーター技術を必要とし、そのため専用の介入施設と専門知識を持つ検査室に限定されます。これらの帰納法の実現可能性は表1に示されています。
再現性はCVSTモデル間で大きく異なります。結紮のみモデルは、静脈排液や側副循環の解剖学的多様性により再現性が低いです。バルーンカテーテルと血栓形成剤の組み合わせは、手技の結果がオペレーターに大きく依存するため、中程度の再現性を示し、光化学モデルも照明範囲やターゲット精度に同様に感度が高いです。これに対し、FeCl3誘導モデル、血栓注入モデル、シリコーンロッド挿入は、標準化されたプロトコルを適用した場合に一般的に高い再現性を示します。これらの帰納法の再現性は 表1にまとめられています。
しかし、現行のアプローチの臨床的関連性を制約するいくつかの制約が残っています。現在の誘導技術は安定して静脈閉塞を生じさせますが、遺伝性血栓症、全身性炎症、感染症、自己免疫疾患、静脈圧迫など、ヒトCVSTで観察される複雑で多因子的な病因を捉えることは稀です。したがって、ほとんどのモデルは初期の病理的事象よりも血栓形成の下流的な結果を主に反映しています。この制限により、病気のメカニズムを完全に再現する能力が制限されています19。
病因特化モデルの開発は、今後重要な方向性を示しています。トロンビン注射や血栓注射、FeCl3 塗布、光化学的損傷などの技術は、再現可能な大きさと組成の血栓を生成しますが、患者に関連するリスク要因や全身疾患を反映しません。凝固過状態、炎症刺激、ホルモンの影響、または複合多因子疾患などの要因を取り入れることで、前臨床モデルの臨床的関連性を大幅に高め、標的治療研究を促進する可能性があります。これらの限界にもかかわらず、既存のモデルは抗凝固薬や血栓溶解薬などの薬理学的治療の評価、画像診断技術や介入装置の検証において依然として重要です。今後の研究では、遺伝的および全身のリスク因子、多様性誘導法、高度な画像技術を統合し、ヒトCVSTの病態生理をより正確にモデル化し、翻訳の可能性を高め、標的的かつメカニズムに基づく治療の開発を支援するべきです。
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CVSTモデルの確立が成功したのは、洞閉塞の直接的な証拠によって定義され、実質病変は任意とみなされます。FeCl₃や光化学的手法による血栓症は一般的に可逆的ですが、永久接続、自己血栓注入、バルーンカテーテルとトロンビンの組み合わせ、または水で膨張するゴムを用いたモデルでは、通常は不可逆的な閉塞を引き起こします。ほとんどのモデルは軽度の病理を誘発しますが、重度の表現型は通常、トロンビンを用いたバルーンカテーテルの膨大、トロンビンによる完全結紮、またはトロンビン注射とFeCl₃投与による部分結紮などの複合的介入を必要とします。結紮のみモデルは再現性が低いのに対し、光化学モデルやバルーンカテーテルモデルは専門的な機器や技術的専門知識の要件に制約があります。翻訳的関連性の観点からは、大型動物のバルーンカテーテルモデルと血栓形成剤および齧歯類血栓注射モデルの組み合わせが最も臨床的に適用可能です。血栓溶解または再開化手術では、永久結紮や硬性閉塞装置を避けつつ、可逆的なモデルを優先的に用いるべきです。水増膨ラモデルは、ゆっくり進行するCVSTの研究に特に適しています。血管内デバイスの...
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著者には利益相反を主張するものはありません。
この研究は中国国家自然科学基金(82401527)の支援を受けました。
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