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レビュー記事

ネクロプトーシスを抑制する天然産物:分子メカニズムと治療の可能性

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DOI:

10.3791/70315

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2026年3月24日

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1College of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 2TCM Prevention and Treatment of Metabolic and Chronic Diseases Key Laboratory of Sichuan Province, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, 3Institute of High Altitude Multimorbidity and TCM-Integrated High-Altitude Medicine Center, Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine

この記事について

サマリー

ネクロプトーシスは免疫原性プログラム細胞死であり、炎症性疾患、神経変性、虚血再灌流損傷、がんを引き起こします。天然物はRIPK1/3-MLKL経路、酸化ストレス、ミトコンドリア機能障害を調整し、死死症関連疾患に対する治療効果を発揮します。本レビューでは、死死陥陥症関連治療法の開発におけるそのメカニズムと臨床的潜在可能性を探ります。

要約

死は、死受容体リガンドを含む多様なシグナルによって遺伝子制御された壊死性細胞死の形態であり、受容体相互作用タンパク質キナーゼ1/3(RIPK1/3)および混合系統キナーゼドメイン様擬キナーゼ(MLKL)経路を活性化します。死死は炎症性疾患、虚血/再灌流損傷、神経変性疾患の病態生理において重要な役割を果たします。

治療的に抑制的な死死はこれらの疾患に対して可能性を秘めており、特に生物学や医薬品化学の研究者から学際的な関心を大きく生み出しています。合成死死菌阻害剤に加え、多数の天然産物が死死菌の阻害剤として同定されており、さまざまな疾患に対する治療の可能性が有望であることを示しています。

本レビューは、死死の基盤となる確立および新たな分子メカニズムと、それが人間の病気に与える影響を明らかにすることを目的としています。死死および関連疾患の抑制における天然産物の治療効果とメカニズム的知見をさらにまとめ、特にRIPK1/3-MLKLシグナル伝達経路における調節役割、酸化ストレス調節、ミトコンドリア機能障害に重点を置いています。これらの進展は、天然物ベースの死死菌調整因子の設計・開発を促進するだけでなく、死死症関連疾患に対する天然産物由来療法の臨床応用を促進することが期待されています。

概要

細胞死は生物の恒常性を維持するために不可欠です。プログラム細胞死(PCD)は、複数の遺伝的メカニズムによって調節される能動的に引き起こされるプロセスであり、組織の分化と発達に不可欠なステップであるだけでなく、宿主が損傷、感染、または冗長な細胞を排除するための主要な戦略でもあります。アポトーシスは長らく主要なPCD経路と考えられてきましたが、新たな研究により、ネクロプトーシス、ピロプトーシス、フェロプトーシスなど、調節された壊死の形態に分類される追加の調節された細胞死メカニズムが明らかになっています。Lasterら腫瘍壊死因子-α(TNF-α)がアポトーシスを誘発するだけでなく、「風船のような」形質膜出血を伴う壊死を引き起こすことも初めて発見されました。2000年にHollerらは、TNF受容体(TNFR)スーパーファミリーの膜貫通糖タンパク質であるFasが、受容体相互作用するセリン/スレオニンタンパク質キナーゼ1(RIPK1)3を介してカスパーゼ8非依存性細胞死を引き起こすことを同定しました。2005年、ユアンらはTNF α誘発性カスパーゼ8欠損細胞死をネクロトーシス(死死)という用語として確立しました。形態学的には、死死は細胞小器官の膨大、細胞膜破裂、細胞溶解、細胞内内容物の喪失、壊死様の変化を特徴とします1.その結果、膜が破られることで細胞内内容物が放出され、強力な炎症反応を引き起こします。この免疫原性細胞死のメカニズムは宿主防御において諸刃の剣として機能し、病原体を効果的に中和する一方で、副次的な組織損傷のリスクも伴います。病理学的には、死死は虚血再灌流(I/R)損傷、感染性および非感染性炎症、神経変性疾患など多様な病理的過程に関与します。死死病の病因における重要な役割を果たす中、死死陥生の調節は臨床的に有望な治療アプローチを示しています 1,3,5,6。

天然物は1世紀以上にわたり豊富な重要な治療分子を提供し、創薬の基盤と見なされてきました。現在、承認された薬剤の約50%は直接的または間接的に天然物から由来しており、この伝統的な利点はネクロトーシス規制者の研究において依然として顕著です。死死菌のさまざまな合成小分子阻害剤が開発されているにもかかわらず、99は構造的多様性と高い生体適合性から、天然物およびその誘導体が死死菌の制御研究において依然として注目されています。最近では、一連の自然由来の小分子が死の阻害剤として同定されており、感染性炎症、非感染性炎症、神経変性疾患、I/R損傷など複雑な病理学的過程において独自の治療的可能性を示しています。さらに重要なのは、これらの自然な死死阻害剤の発見が、病気治療のための新規リード化合物を提供するだけでなく、死死抑制の新たな標的を明らかにし、既存の治療的限界を克服するための革新的なアプローチを提供することです。いくつかの自然な死死誘発因子が開発されていますが、死死はがん発生において腫瘍の促進効果と抗腫瘍の二重効果を示し、これらは主に腫瘍の異質性と微小環境の複雑性に依存します6。したがって、本レビューは主に天然化合物の抗死死菌効果に焦点を当てます。しかし、ネクロプトーシス関連疾患の管理における天然産物の治療的進展を示す包括的なシステマティックレビューは、現在の文献では著しく欠如しています。本論文では、(1) 死死の分子メカニズムと病原における役割、(2) 自然化合物の死死喪失に対する抑制効果およびその分子メカニズムおよび機能的標的;そして(3)これらの天然産物が関連疾患に対してもたらす治療的可能性。自然由来の死死増殖モジュレーターの最新進展を統合することで、本レビューは天然産物の開発と利用の理論的基盤を確立するだけでなく、新規の死を標的とした治療法の設計に向けた重要な翻訳的知見も提供します。

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レビューと展望

死死の分子メカニズム
遺伝学的観点から見ると、プログラム性壊死は多遺伝子ネットワークによって調節されており、その表現型は遺伝的背景、細胞系統、病的な微小環境によって形作られます1,3。アポトーシス信号がない場合、相同配位子による死死受容体の刺激は、TNF-α/TNFR、Fas配位/FAS、TNF関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)/死受容体4/5(DR4/5)1,6などの死死傷性侵入を引き起こすことがあります。TNFα/TNFR介有性の死死滅症は最も広く特徴づけられている10。TNF-α結合はTNFR1ホモトリマー化を誘導し、TNFR1に関連する死ドメインタンパク質(TRADD)、TNF受容体関連因子2(TRAF2)、アポトーシスタンパク質1/2の細胞阻害剤(cIAP1/2)、およびRIPK1を誘導して膜結合複合体I11を形成します。この複合体は、形質転換成長因子β活性化キナーゼ1(TAK1)、TANK結合キナーゼ1(TBK1)、および核因子カッパBキナーゼ(IKK)阻害剤を活性化し、核因子カッパB(NF-κB)経路の活性化をもたらします。E3リガーゼとcIAP1/2によるRIPK1のユビキチン化は、最終的にNF-κBの活性化と細胞生存を促進します11,12。2回目のミトコンドリア由来カスパーゼ活性化因子(SMAC)によるcIAP1/2阻害後、RIPK1は非ユビキチン化されたままです。これによりRIPK1が膜から解離され、Fas関連死ドメインタンパク質(FADD)とカスパーゼ8が細胞質複合体IIaを組み立てることが可能になります。その後、複合体はカスパーゼ8依存性のカスパーゼ3の活性化を開始し、最終的にアポトーシス細胞死を引き起こします13。カスパーゼ8阻害後、活性化されたRIPK1はRIPK3を仲介し、ネクロソーム14として知られる複合体IIbを形成します。その後、ネクロソームはRIPK3媒介による混合系統キナーゼドメイン様タンパク質(MLKL)のリン酸化を引き起こし、MLKLオリゴマー化および細胞膜転座を促進します15。その結果、膜の透過化がネクロトーティック細胞死を引き起こします(図1)。注目すべきは、ネクロトーシスが二重炎症増幅を示すことです。RIPK3は直接ヌクレオチド結合するオリゴマー化ドメイン様受容体タンパク質3(NLRP3)インフラマソーム16を活性化し、MLKL媒介の膜破壊は追加のNLRP3アセンブリシグナルを提供し、ミトコンドリアDNAを放出して環状グアノシン一リン酸-アデノシン一リン酸シンターゼ(cGAS)刺激因子(STING)経路を活性化します17,18その結果、炎症反応が悪化します。

標準的なネクロトーシス経路のほかに、代替シグナル伝達経路がこのプログラムされた細胞死モダリティを開始することがあります19。カスパーゼ欠乏細胞では、ウイルスの二本鎖RNA(dsRNA)がToll様受容体3(TLR3)を活性化するか、細菌のリポ多糖(LPS)がTLR4に関与し、TRIF(TIRドメインを含むアダプター誘導IFNβ)とRIPK3の結合を促進し、死死を誘導します。さらに、ウイルスのZ-DNA/Z-RNAはZ-DNA結合タンパク質1(ZBP1)によって認識・活性化され、RIPK3との相互作用を促進してネクロトーシス21を誘導します。さらに、インターフェロンγはインターフェロンα/ベータ受容体1(IFNAR1)媒介による転写調節を通じて、ネクロソーム形成とMLKL活性化を促進します22。最近では、カルシウム過負荷、浸透圧、熱休克、薬物曝露などの細胞外刺激が死死症を引き起こす可能性があることが示されています。具体的には、細胞質カルシウム蓄積はCa²/カルモジュリン依存性キナーゼII(CaMKII)23を介したRIP1リン酸化を促進することで死死を開始します。浸透圧は溶質キャリアファミリー9メンバー1(SLC9A1)を介してRIPK3キナーゼを直接活性化し、一方で熱ショックは熱ショック転写因子1(HSF1)25を介してZBP1の活性化を誘導し、それによってRIPK3リン酸化とその後のMLKLリクルートおよびリン酸化を引き起こします(図1).さらに、ミトコンドリアは三つの主要なメカニズムを通じて死死に重要な役割を果たします:(1) RIPK3はミトコンドリア活性酸素種(ROS)26世代を刺激することで死死の活性化を促進する可能性があります。(2) RIPK3は、NADPH酸化酵素4(NOX4)のアップ調節とミトコンドリア複合体I/IIIの阻害を通じて、腎管上皮細胞(TEC)において酸化ストレスおよびミトコンドリア機能障害を誘発し、死死27を引き起こすことがあります。(3) ホスホグリセレート変異酵素5(PGAM5)は、ダイナミン関連タンパク質1(Drp1)を介してミトコンドリア超核分裂を制御する28。

死死と人間の病気:
一般的に、アポトーシスは免疫学的に静かな細胞死の過程として現れます。これは、細胞膜破裂6による高い免疫原性を持つ死死とは対照的です。この壊滅的な膜の破綻は、高移動基ボックス1(HMGB1)、ATP、核酸などの細胞質損傷関連分子パターン(DAMP)の制御不能な放出を引き起こし、これらは強力な炎症促進メディエーターとして機能します。このメカニズムは免疫細胞の感染や損傷部位へのリクルートを促進し、病原体の除去や組織再生を促進しますが、制御されていない死死シグナル伝達は深刻な病理学的結果を引き起こす可能性があります。過剰なDAMPsの流出は骨髄細胞(特にマクロファージとミクログリア)の過剰活性化を引き起こし、自己維持的な炎症促進サイトカイン産生と進行性細胞死のサイクルを開始します30。この炎症カスケードは最終的に重大な臓器損傷を引き起こし、炎症性・自己免疫疾患から神経変性疾患、I/R損傷1,3,5,6,30,31 (図2)まで、多様な病理状態に関与することが記録されています。

神経変性疾患
アルツハイマー病(AD)およびパーキンソン病(PD)は、影響を受けた脳領域における著しい神経細胞死とRIPK1/3-MLKLシグナル伝達の上調節を特徴とする、一般的な神経変性疾患です(32,33)。MLKLの遺伝的アブレーションはPDモデルでドーパミン作動性ニューロンの変性を減緩することが示されており34、一方でRIPK1やMLKLの薬理学的阻害はADモデル35で神経細胞死死を同様に防ぐことが示されています。さらに、超酸化ジムターゼ1(SOD1)グリシン93-アラニン(G93A)変異型トランスジェニックマウスおよびヒト筋萎縮側索硬化症(ALS)患者サンプルの両方において、RIPK1/RIPK3介護される軸索変性が共通の病理的特徴として現れ、死死症がALS進行の重要な要因であることを強く示唆しています36。さらに、オプティニューリン(OPTN)の変異や喪失はRIPK1/3-MLKLシグナル伝達経路を活性化し、ALSの病因を促進します。特に、ALSマウスモデルにおいて、RIPK1キナーゼ活性の阻害が疾患症状の緩和に効果があることが示されています。同様に、ネクロトーシスはハンチントン病の発症に重要な寄与要因であると示唆されています。総じて、RIPK1/RIPK3/MLKL介在死路は神経死と損傷を悪化させ、このシグナル伝達軸を神経変性疾患の強力な治療標的として位置づけています(33)。

心脳血管疾患
死死病関連タンパク質は、心筋損傷、動脈硬化、脳卒中、腹大動脈瘤(AA)など、さまざまな心脳血管疾患の治療標的として登場しています。臨床観察では、不安定な頸動脈硬化患者でRIPK3およびMLKLのレベルが上昇し、進行した動脈硬化性プラークでもリン酸化MLKL検出が認められました38。さらに、低密度リポタンパク質(LDL)はRIPK3およびMLKLの転写およびリン酸化を促進することが示されており、RIPK1阻害剤ネクロスタチン-1はアポリポタンパク質E(ApoE)-/-マウスのプラーク不安定性を弱める38。さらに、RIPK3ノックアウトはI/Rマウスの心筋梗塞領域と炎症を有意に減少させ、長期的な心防御効果を示します23,39。同様に、腹部AAの病因では、主に内側平滑筋細胞(SMC)でRIPK3発現のアップレギュレーションが観察されます。RIPK3の過剰発現はSMC死死を誘発し、一方でRIPK3欠損は炎症促進遺伝子の発現とAA進行を抑制します(40)。さらに、Degterevらはネクロスタチン1が梗塞体積4を減少させることで、ネクロスタチン1が脳損傷の遅延を引き起こすことを発見しました。特に、RIPK1/3の活性化は脳の炎症を引き起こし、一方でRIPK3/MLKLノックアウトは炎症促進性M1から保護性M2表現型へのマイクログリアスイッチを促進します41。この証拠は、死死を心血管疾患における基本的な病理学的要因として位置づけ、新たな治療戦略の基盤を提供します。

呼吸器疾患
急性肺損傷(ALI)は、感染、外傷、またはショックによって引き起こされる急性のびまん性肺疾患であり、肺胞毛細血管障害、肺水腫、重度の低酸素症を特徴とし、急性呼吸困難症候群(ARDS)へ進行する可能性があります42。新たな証拠は、ネクロトーシスがALIの病因に中心的な役割を果たすことを示しています。黄色ブドウ球菌の病原性因子(α-ヘモリシンを含む)はRIPK1/3-MLKLシグナルを活性化し肺胞マクロファージ死死を引き起こし、RIPK1阻害またはRIPK3ノックアウトはマウスモデルにおける肺の炎症を軽減します43。同様に、LPSはZBP1の活性化44を通じてマクロファージ死死を引き起こします。インフルエンザAウイルスはRIPK1/3-MLKL経路を通じて肺胞マクロファージの死死を誘発し、インフルエンザ患者におけるRIPK1/3およびMLKLのmRNA発現の上昇と相関しています45。マクロファージ以外にも、肺胞上皮細胞(AECs)はネクロトーシスにかかりやすいです。LPS曝露はミトコンドリアのクエン酸塩蓄積を促進し、FUN14ドメインを含むタンパク質1/Drp1相互作用誘導ミトファジーを促進し、異常にRIPK1/3-MLKL経路を活性化し、共にAECの死死に寄与します46,47。盲腸結紮・穿刺(CLP)誘発性敗血症マウスでは、RIPK3欠損症がDAMPsおよび炎症促進サイトカインの放出を減少させ、ALI48を緩和します。ALI以外にも、死死は慢性肺疾患の一因となっています。慢性閉塞性肺疾患(COPD)患者ではRIPK3およびMLKLリン酸化の上昇が観察され、RIPK3またはMLKL欠損症はタバコ煙(CS)による気道炎症を防ぎ、CS関連のリモデリングおよび肺気腫を減少させます。これらの発見は、死死症によるマクロファージおよびAECsへの病理的損傷が肺疾患における重要な調節機構であることを示唆し、その治療的可能性を強調しています。

肝疾患
感染性肝炎、アルコール性肝疾患(ALD)、代謝機能障害関連脂肪肝疾患(MAFLD)、薬物による損傷、肝線維症などの肝疾患は、世界的な健康上の大きな課題を示しています。病因は多様ですが、これらの疾患は持続的な細胞死と炎症という共通の病原性特徴を持っています50。肝細胞は自然にRIPK3を欠き、理論上は死死に抵抗性を持っていますが、臨床および前臨床的証拠は肝疾患への病理学的関与を示唆しています。MAFLD患者では、肝臓のTNF-α、RIPK3、p-MLKLのレベルが有意に上昇しています。同様に、高脂肪食(HFD)またはメチオニンコリン欠乏(MCD)食事を与えられたマウスは肝臓のRIPK3およびMLKL発現が上調し、RIPK3ノックアウトはMCDによる肝障害、ステアトーシス、酸化ストレスを減弱します52。逆説的に、RIPK3欠損症はMAFLDマウスの脂肪症と炎症を悪化させます。ALDでは、患者と慢性エタノール給餌マウスの両方がRIPK1の変化なしに肝臓RIPK3発現が上昇しています。RIPK3ノックアウトはエタノール誘発性のステアトーシスや損傷を軽減しますが、RIPK1阻害剤ネクロスタチン-1は保護効果を示しません54。アセトアミノフェン(APAP)誘発性肝損傷マウスでは、RIPK1のリン酸化とネクロスタチン-1によるROS産生の減少が観察されているにもかかわらず、RIPK1阻害の保護効果は細胞死抑制よりも抗炎症機構に依存している可能性があります55。ラマチャンドラン ら。RIPK3はマウスにおけるAPAP誘発性肝細胞壊死の初期の媒介因子であり、その抑制またはノックアウトによって下流NLRP3炎症体活性化の抑制により壊死死を減少させる可能性があると示されました56。さらに、肝臓は肝細胞、肝内皮細胞、クプファー細胞、肝星状細胞など多様な細胞集団から成り、それぞれが異なる肝疾患の病因において異なる、あるいは対立する役割を果たしています。したがって、特定の細胞タイプでの条件付きアブレーションではなく、グローバルなRIPK3ノックアウト戦略を用いることで、特定の疾患文脈におけるその正確な機能的貢献が見えにくくなる可能性があります。この制限は、異なる肝疾患モデル間で矛盾した結果が観察される要因となっている可能性が高いです。これらの矛盾した発見を踏まえ、死死が肝臓で起こるかどうか、そしてそれが肝疾患の病因に寄与するかどうかは依然として議論の的です。

腸疾患
炎症性腸疾患(IBD)は、クローン病および潰瘍性大腸炎(UC)を含む慢性腸の炎症性疾患であり、腸上皮細胞の死死と炎症性細胞の浸潤を特徴とします。臨床研究では、小児IBD患者においてRIPK3およびp-MLKLレベルが上昇し、E-カデリン発現が低下していることが示されています58。腸粘膜関門損傷は細菌の移動を促進し、マクロファージの活性化と炎症を引き起こします59。RIPK1の薬理学的阻害は、デキストラン硫酸ナトリウム(DSS)誘発性大腸炎においてE-cadherin、occludin、Zonula occludens-1の発現を高め、上皮恒常性を回復させます。特に、リー氏らはUC患者のCD4+ T細胞における死死病関連分子の発現が上昇していることを発見しました。RIPK3阻害は死死を阻止するだけでなく、Th17分化を抑制し、潰瘍性大腸炎患者の末梢血単球およびDSS誘発性大腸炎マウスの両方で炎症促進サイトカインレベルを低下させます。IBDに加え、壊死性腸炎や熱中症に伴う腸損傷も壊死性と関連しています。壊死性腸炎患者組織および熱中症関連腸損傷マウスの両方で、壊死経路タンパク質の有意なアップレギュレーションが示されています。ネクロスタチン-1は壊死を効果的に抑制し、腸の損傷を緩和します62。これらの発見は、死死が腸上皮の完全性と免疫恒常性を乱すことでIBDのような疾患の病理進行を促進することを示し、新しい治療戦略の理論的基盤を提供します。

腎疾患
急性腎損傷(AKI)は、敗血症、腎毒素、出血、I/R、尿閉塞によって引き起こされる急性発症性腎機能障害症候群で、主に血清クレアチニンまたはオリグリア63の上昇によって定義されます。新たな証拠は、ネクロトーシスがAKIの病態生理と密接に関連していることを示しています。I/R誘発型AKIモデルでは、近位TECでRIPK3/MLKL依存性ネクロトーシス活性化が起こります。RIPK3ノックアウトまたはRIPK1阻害は、TECの死、炎症性浸潤、線維症を効果的に防ぎます。I/R損傷に加え、死死はシスプラチン誘発性AKIにも寄与します。マウスではRIPK3ノックアウトによりシスプラチン誘発性AKIが緩和されており、Xu らはこれを挙げています。MLKLノックアウトマウス65では近位細管損傷の減少を示しました。葉酸誘発性AKIでは、腎組織内のRIPK3およびMLKLが上昇しているにもかかわらず、初期段階のAKIはRIPK3やMLKLノックアウトによって効果的に保護されません。しかし、末期AKIはTNF関連の弱いアポトーシス誘導因子(TWEAK)/Fn14依存性死死陥生を伴い、RIPK3欠損症またはMLKL欠損症、またはRIPK1阻害によって改善されます66。特に敗血症誘発性AKIでは、RIPK3はMLKL67とは独立してNOX4誘導、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレスを介して管状損傷を引き起こします。AKIと同様に、死死は慢性腎疾患(CKD)でも確認されています。例えば、マウスの亜全腎摘出術は、手術後8週間でRIPK1/3発現が上位調節されることで特徴的な死死を誘発し、ネクロスタチン-168によって有意に緩和されます。したがって、死状傷は臍帯損傷や炎症を引き起こし、虚血や腎毒性薬剤による急性および慢性腎障害における重要な病原性メカニズムとして機能します。

蟹座
がんにおける死死喪失の役割は二元的であり、腫瘍抑制効果と腫瘍促進効果の両方を発揮します。一方で、免疫原性細胞死の形態として、ネクロトーシスは腫瘍細胞を排除し抗腫瘍免疫を活性化し、アポトーシス耐性腫瘍に対する治療戦略の可能性を提供します。一方、死死は免疫細胞を殺すことで抗腫瘍免疫を低下させ、がんの進行を促進する可能性があります3,6。同様に、死滅は腫瘍転移においても二重の役割を果たします。初期段階では、腫瘍細胞による内皮細胞の壊死が血管外漏出を促進し、MLKLノックアウトまたはRIPK1阻害は鼻咽頭がん70、肺がん、メラノーマ71における転移を効果的に抑制します。逆説的に、いくつかの化学療法薬は腫瘍細胞の壊死や免疫原性死を引き起こし、膵臓がんの進行を抑制します72。特に、死死症関連の分子発現は腫瘍特異的異質性を示します。RIPK1は膠芽腫および肺がんで上行調節され、予後不良と相関しています73,74に対し、RIPK3およびMLKLは乳がんおよび大腸がんで頻繁にダウンレギュレーションされます75,76。したがって、腫瘍異質性はネクロトーシスに腫瘍抑制および腫瘍促進効果の両方をもたらし、多様な腫瘍タイプにわたる精密腫瘍学のための新たな治療的視点を提供します。

その他の病気
前述の病気に加え、死死は複数の疾患の病因にも関与しています。例えば、RIPK1の薬理学的阻害は、カエルリン誘発膵炎マウスの膵細胞死を減少させました。しかし、Boonchan らはRIPK3またはMLKL欠損マウスが膵臓浮腫と炎症を悪化させることを示しました78。乾癬(自己免疫性皮膚疾患)において、MLKLとRIPK1/3は患者の表皮組織で有意な発現を示しました。RIPK1またはMLKLの抑制は、in vitroおよびin vivoの両方で死死を弱め、イミキモド(IMQ)誘発性乾癬状皮膚炎モデルにおける炎症を著しく減少させました79。これらの発見は、死死漏合症を標的とした急性膵炎および乾癬に対する新たな治療戦略の可能性を示唆しています。

自然由来の死死滅阻害剤:
死死は細胞死の調節された形態であり、恒常性を維持するだけでなく、さまざまな疾患の病因に重要な役割を果たします。この植物は様々な疾患においてヤヌス顔効果を示します。死死を抑制することで恒常性の維持に寄与し、炎症、I/R、毒性による臓器損傷を軽減します3,5,6。現在、RIPK1阻害剤(ネクロスタチン-1、GSK2982772、GSK3145095など)、RIPK3キナーゼ阻害剤(GSK872、カルフィルゾミブ、ダブラフェニブなど)、MLKL標的ネクロスルホンアミド9など、多数の合成死死リスク阻害剤が同定されています。重要なのは、死死困難阻害剤として増加する天然産物の多様性が特定されており、前臨床疾患モデルにおける有望な治療可能性を示しています。本レビューでは、死死症調節における合計31種類の天然化合物の抑制役割と分子メカニズムの現在の進展を体系的に要約し、論じるとともに、死死症関連疾患におけるそれらの健康効果も探ります。その中には9種類のフラボノイド(1〜9種)があります:バイカレイン(1)、カルダモニン(2)、ヘスペレチン(3)、ルテオリン(4)、ルテオリン-7-O-β-D-グルクロンイド(5)、モリンハイドレート(6)、オロキシロサイド(7)、ウォゴニン(8)、ケルセチン(9);9種類のテルペノイド(10-18):パエオニフロリン(10)、オーキュビン(11)、ゲニピン(12)、アルテスネート(13)、タンシノーネI(14)、コンゲンシンA(15)、セラストロール(16)、プリスティメリン(17)、ウルソリック酸(18);4種類のアルカロイド(19-22):アロペリン(19)、アウランティアミド(20)、ネフェリン(21)、パイパーロンギミン(22);5種類のフェノール(23-27):クルクミン(23)、ガリック酸(24)、レスベラトロール(25)、プテロスチルベン(26)、およびテアフラビン(27);さらに4つの追加化合物:アークチイン(28、リグニン)、エロテロサイドB(29、フェニルプロパノイド)、ガンボジック酸(30、キサントン)、インドール-3-カルビノール(31、インドール)です。図3は前述の天然物の化学構造を示しています。

フラボノイド
バイカリン(1)はScutellaria baicalensisの主要な有効成分であり、抗炎症、抗酸化、細胞保護作用を発揮することが示されています80。黄ら。さらに、バイカリンがマウス骨髄由来マクロファージ(BMDM)やJ774A.1細胞株において、LPSおよびパンカスパーゼ阻害剤IDN-6556またはTNF-αとSmac模倣(LCL-161)およびIDN-6556(TSI)による壊死、ミトコンドリア機能障害、ROS産生を有意に阻害し、マウスのカエルリン誘発性急性膵炎を効果的に緩和することを示しました。機構的研究により、バイカリンはTSI誘発性のRIPK1/3-MLKLリン酸化を抑制せず、MLKLオリゴマー化を著しく抑制し、その結果死死阻害に寄与していることが明らかになりました81。急性膵炎のほか、バイカリンはマウスにおけるジドロゲステロン誘発性説明不明の再発流産(URSA)を緩和することが示されており、そのメカニズムはDrp1-ミトコンドリア核分裂1タンパク質(Fis1)による過剰なミトコンドリア分裂の抑制および子宮内膜間質細胞(ESCs)の死死症に関連しています82。さらに、Baiらはバイカリンの心防護効果は、主にホスファチジルノシトール3-キナーゼ/プロテインキナーゼB(PI3K-AKT)の活性化とその後のRIPK1/3-MLKLシグナル伝達の抑制によって媒介された低酸素再酸素化(H/R)刺激された心臓微血管内皮細胞(CMEC)における死死陥生の抑制と関連していることを発見しました83。これらの発見に基づき、バイカリンの抗死死作用がその抗炎症および細胞保護特性の基本的なメカニズムの一つであると提案されています。以前には、アルピニア・カツマダイ由来の活性カルコーンであるカルダモニン(2)が、HT29ヒト大腸腺癌細胞およびL929マウス線維芽細胞において、TNF-αおよびSM-164およびz-VAD-FMK(TSZ)誘発性死死を有意に阻害することが確認されていました。さらに、カルダモニンがRIPK1/3キナーゼに結合し、TSZ誘発のRIPK1/3リン酸化、ネクロソーム組み立て、MLKLリン酸化を抑制し、DSS誘発性大腸炎マウスにおける上皮バリアの破壊と壊死炎症を緩和することが示されました。興味深いことに、カルダモニンはNLRP3インフラマソーム活性化を抑制することが判明しました。死死はカリウム排出17を通じてNLRP3の活性化を誘発するため、カルダモニン媒介のNLRP3阻害は部分的に死の抑制に起因すると考えられています。さらに、柑橘類に含まれる生物活性フラボノイドであるヘスペレチン(3)は、RIPK3およびMLKL86のリン酸化を阻害することでDSS誘発性大腸炎を緩和することが示されました。しかし、その正確な分子標的はまだ解明されていません。

ルテオリン(4)は、菊やセロリなどの薬用植物に豊富に含まれるフラボノイド化合物で、抗炎症作用と抗酸化作用を示します。最近の研究では、ルテオリンがRIPK1/3-MLKLシグナル伝達のリン酸化を抑制することで、骨微小血管内皮細胞(BMECs)におけるデキサメタゾン誘発性の死死を軽減することが確認されました。87。さらに、その類似体であるルテオリン-7-O-β-D-グルクロンニド(5)は、イクセリス・ソンキフォリア(Bge)由来のフラボノイド糖苷です。Hanceは、RIPK3およびMLKLタンパク質発現を阻害することで、ラットにおける酸素・グルコース欠乏(OGD)による一次皮質神経損傷および中大脳動脈閉塞(MCAO)による脳虚血性損傷を緩和することが明らかになりました。88。オロキシロシド(6)はScutellaria baicalensisから分離されたフラボノイド糖体であり、マウスにおけるAPAP誘発性急性肝障害を有意に改善しました。これは、c-Jun N末端キナーゼ(JNK)を媒介するRIPK3およびMLKL89の部分的なアップレギュレーションを通じて潜在的に効果的です。モリンハイドレート(7)は主にモラコ科から単離された天然のフラボノイドで、ラットにおける3-ニトロプロピオン酸誘発性ハンチントン病の緩和に有効性を示しました。この効果は線条体TNF-α発現の阻害とRIPK1/3およびMLKLのリン酸化によって達成され、その結果、抗炎症および化学療法保護効果に寄与しました37。さらに、Scutellaria baicalensisの別の有効成分であるウォゴニン(8)は、HK2ヒトTECおよびマウスのAKIにおけるシスプラチン誘発死をRIPK1に結合することで減弱し、RIPK1/3の発現およびMLKLリン酸化91を抑制しました。さらに、広く分布するフラボノイドクケルセチン(9)は、Sirtuin 5(SIRT5)脱アセチル酵素活性を活性化することで、一次マウス心筋細胞におけるH/R誘発性死死およびマウスの心筋I/R損傷を明らかに緩和し、DNA活性化タンパク質キナーゼ触媒サブユニット(DNA-PKcs)およびMLKL発現のダウンレギュレーションにつながりました92.心筋細胞に加えて、オリゴデンドロサイトは死死症に敏感であり、これが脊髄損傷(SCI)における神経学的欠損に寄与します。ケルセチンは、M1ミクログリアによって誘発されるオリゴデンドロサイト死去症をRIPK3発現およびMLKLリン酸化の減少によって抑制し、SCI93後の機能回復を改善することが明らかになりました。一方で、これまで広く報告されていたケルセチン94の抗炎症効果も、死死菌の抑制に関与している可能性があります。これらの発見は総じて、フラボノイドが有望なネクロトーシス阻害剤であることを示していますが、その組織特異的メカニズムや臨床的翻訳可能性についてはさらなる探求が必要です。さらに、天然フラボノイド由来のこれらのネクロトーシス阻害剤の報告された生物学的効果および分子メカニズムは表1にまとめられています。

テルペノイド
糖尿病性腎症の病因もネクロトーシスの活性化と関連しています。Paeoniflorin(10)はPaeonia lactifloraの主要な活性モノテルペン成分であり、TNFR1に結合してその分解を促進することで高グルコース誘発性MPC5マウス足細胞死死を緩和し、下流のRIPK1/3-MLKL活性化を阻害し、最終的にマウスにおけるストレプトゾトシン(STZ)誘発性糖尿病性腎症から保護しました95.さらに、ペオニフロリンは腫瘍壊死因子α誘導タンパク質3(TNFAIP3)というユビキチン編集酵素と相互作用し、TNFAIP3-RIPK3相互作用を促進することが示されました。この相互作用はTNFAIP3-RIPK3複合体の形成を促進し、RIPK3およびMLKLリン酸化を阻害し、最終的にマウス96におけるシスプラチン/ランソプラゾール誘発性AKIを緩和します。一方、ユーコミア・ウルモイデスおよびプランタゴ・アジアティカから分離された活性な虹彩膜のオーキュビン(11)は、RIPK1およびMLKLタンパク質の発現を阻害することで神経細胞死死を抑制し、ラット97におけるリチウム・ピロカルピン誘発性てんかん緊張状態の緩和に寄与しました。ゲニピン(12)は主にガーデニア・ジャスミノイデス由来の別のイリドイドで、肝保護効果を示すと報告されていますが、そのメカニズムは不明です。Seo ほか。ジェニピンは、RIPK3タンパク質の発現をダウンレギュレーションし、RIPK1/3のネクロソームアセンブリを阻害し、MLKLリン酸化を抑制することで、LPS/D-ガラクトサミン(GalN)誘発性肝炎損傷に対して保護効果を発揮し、NLRP3インフラマソーム活性化を弱めることを明らかにしました。98。アルテスネート(13)はアルテミシニンのセスキテルペンラクトン誘導体で、マラリア治療に承認されています99。レイら。アルテスネートがマウスにおけるシスプラチン誘発性AKIを改善させることが、RIPK1/3-MLKLの死死促進経路およびNF-κB p65炎症促進経路のリン酸化を阻害したことが明らかになりました。特に、マウスTECsとLPS曝露BMDMの共培養モデルでは、アルテスネートのTECの死死および炎症に対する抑制効果がBMDMs100におけるミンクルタンパク質抑制を介して媒介されることが確認されました。

タンシノンI(14)は、サルビア・ミルティオリザ・ブンゲ(Danshen)由来のジテルペノイド化合物で、心臓保護剤として同定されています。Zhouらはさらに、タンシノンIがRIPK1/3-MLKL軸の活性化を阻害することで、ラットのH9c2心筋細胞におけるtert-butyl hydroperoxide(t-BHP)誘発性死死を効果的に抑制し、ラットにおける心筋I/R損傷を軽減することを示しました。さらに、タンシノンIはAKT媒介の核因子2関連因子2(Nrf2)-ヘムオキシダーゼ-1(HMOX1)/NAD(P)H:キノンオキシドレダクターゼ-1(NQO1)抗酸化経路を活性化することで酸化ストレスおよびミトコンドリア機能障害を緩和し、抗死死および心臓保護効果に寄与しました。さらに、表現型スクリーニングにより、クロトン・コンゲンシスのジテルペノイド・コンゲンシンA(15)が強力な死死阻害剤であることが特定されました。興味深いことに、コンゲンシンAは熱ショックタンパク質90(HSP90)のシステイン542/420(Cys542/420)に共有結合し、ATPase活性に影響を与えることなくシャペロン機能を選択的に妨害します。この共有結合機構はクライアントキナーゼRIPK3の活性化とMLKLのリン酸化を特異的に阻害し、HT29細胞におけるTSZ誘発死死を抑制しました102。

死死陥生制御におけるHSP90の重要な役割に基づき、いくつかの既知の天然HSP90阻害剤も抗死死菌活性を示す可能性があります。例えば、トリプテリギウム・ウィルフォーディ(Tripterygium wilfordii)由来の生体活性五環トリテルペノイドセラストロール(16)は、RIPK3およびMLKLのタンパク質発現を阻害し、ネクロトーシスを緩和し、マウスにおけるDSS誘発性大腸炎を緩和することが確認されました。さらに、セラストロールはJ774A.1細胞およびBMDMsにおけるTSI誘発死死を阻害し、ミトコンドリア機能障害とRIPK1/3およびMLKLのリン酸化を阻害し、カエレイン誘発性急性膵炎マウス104を減少させることが確認されました。以前の研究では、セラストロールがHSP90細胞分裂サイクル37相同体(CDC37)複合体105の形成を妨害し、RIPK3やMLKLなどのキナーゼにおけるATPase活性を阻害し、シャペロン機能を阻害することが明らかになりました。興味深いことに、セラストロールの類似体であるプリスティメリン(17)は、RIPK1/3-MLKLシグナル活性化を阻害することでHT29細胞のTSZ誘発死死を抑制し、マウスにおけるDSS誘発急性大腸炎の改善も示されています。プリスティメリンはHSP90を標的とすることで、死死防止効果を発揮する可能性があると合理的に推測されていました。さらに、広く分布するトリテルペノイドであるウルソル酸(18)は、RIPK1の発現やRIPK3およびMLKLのリン酸化を抑制することで死死を抑制することがわかっています。ウルソル酸はまた、HMGB1-TLR4-NF-κB経路を阻害することで壊死炎症を減弱し、腸上皮細胞(IECs)におけるOGD/再灌流(OGD/R)による死死裂およびI/R誘発性腸損傷を減少させました。重要なのは、ウルソル酸介在の抗死死活性がシグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子3(STAT3)リン酸化107の阻害と関連していることです。これら天然テルペノイドを総合すると、RIPK1/3-MLKL経路を直接的または間接的に阻害し、酸化ストレスを抑制し、STAT3シグナルを遮断することで強力な抗死死活性を示します(表2にまとめられています)。

アルカロイド
アルカロイドは、主に自然界に存在する窒素を含む塩基性有機化合物のクラスで、その多くは抗炎症作用および抗腫瘍活性を持っています。Aloperine(19)はSophora alopecuroidesから単離された抗炎症アルカロイドで、LPS誘導ALIマウスで明らかな保護効果を示します。Cuiらは、ALOPERINがLPS誘導によるRIPK1/3およびMLKLのリン酸化を抑制し、MLE-12マウスAECにおけるRIPK3のピルビン酸脱水素酵素複合体(PDC)結合を阻害し、死死症、NF-κB活性化、ROS産生を阻害し、最終的にALI108を緩和したことを発見しました。ポルトゥラカ・オレラシア由来のアミド化合物であるアウランチアミド(20)は、H/RおよびLPS刺激されたHK2細胞において顕著な死死阻害を示し、I/Rおよび敗血症によるAKIを緩和しました。機構的には、アウランチアミドはガストリン放出ペプチド受容体(GRPR)に結合・阻害することで、RIPK1/3-MLKL死死経路およびNF-κB炎症促進カスケードの両方を抑制する機能を発揮しました。ネフェリン(21)はネルンボ・ヌシフェラ由来のビスベンジリソキノリンアルカロイドで、マウスをDSS誘発性大腸炎から守ります。Wuら。さらに、その抗大腸炎効果はRIPK3およびMLKLリン酸化の阻害、ならびにネクロトーシス110と関連していることが明らかになりました。さらに、パイパーロンガム由来の活性アルカロイドであるピペロングミン(22)は、RIPK1リン酸化を阻害することで、HT29細胞およびFADD欠損ジュルカット細胞におけるTSZ誘発死死を効果的に抑制し、マウス111におけるTNF α誘発全身炎症反応症候群(SIRS)を緩和しました。ピペルロンガミンは、死死症に関連する実験的大腸炎、ALI、I/R損傷112の改善を示すことから、その抗死死菌活性がこれらの疾患における治療効果に寄与している可能性があると推測されています。これらのアルカロイド由来の自然死死阻害剤の生物学的活性および基礎的な分子メカニズムは表3にまとめられています。

フェノール
フェノールは、1つ以上のヒドロキシル基がベンゼン環(芳香族環)構造に直接結合した有機化合物として特徴付けられます。クルクミン(23)はウコンから抽出される天然ポリフェノールで、抗炎症、抗酸化、抗がんの特性や食用着色剤としての応用で知られています113.張氏のチームは、クルクミンがHT29細胞におけるTSZ誘発死死を抑制し、TNF-αとz-VAD-FMKを誘発したマウスのSIRS症状やDSS誘発性大腸炎の症状を緩和することを発見しました。機構解析により、クルクミンがRIPK3に直接結合し、そのリン酸化、ネクロソーム形成、MLKLリン酸化を抑制することが明らかになりました114.この発見は、クルクミンの抗炎症作用に関する新たなメカニズム的洞察を提供します。ガリック酸(24)は、 Phyllanthus emblica および Chinese gallnutsは、さまざまな刺激によって引き起こされる肝障害に対する保護効果で知られています115.Zhouらは、ガリック酸がNrf2を活性化し、RIPK1/3による死死シグナル伝達を阻害することで、不死化ヒト肝細胞のLO2をエタノール誘発性損傷から効果的に保護することを示しました116.同様に、Liuらは、LPS脳内注射による神経炎症のラットモデルにおいて、RIPK1/3の発現と死死を抑制することで、ガリック酸が神経保護効果を示すことも発見しました117.レスベラトロール(25ブドウ、ベリー、ナッツに含まれるもう一つの有名な天然ポリフェノールは、抗酸化作用、抗炎症作用、心血管効果で称賛されています118,119.鍾のチームは、抗死のメカニズムがレスベラトロール介有の心防護効果に寄与していることを明らかにしました。機構論的には、レスベラトロールはH/R挑戦性H9c2細胞におけるTNF-α、RIPK1/3発現、MLKLリン酸化を抑制し、I/R誘発性心筋損傷における死死を抑制します120.さらに、レスベラトロール媒介の抗死死菌作用がSIRT1の活性化に寄与し、RIPK1のアセチル化とその後のMLKLリン酸化を阻害し、最終的にラットにおける加齢関連心房細動の予防に成功しました121.プテロスチルベン(26、ブドウやベリーに含まれるジメチル化レスベラトロール類似体は、抗酸化活性と肝保護効果の両方を示します。邵 et al.提案された死死は、プテロスチルベン媒介によるアルコール性肝疾患に対する保護効果に関与しました。機械的には、PTEROSTILBENE はSIRT2発現をアップレギュレーションすることで死死を抑制し、活性化T細胞4(NFATc4)の核因子の発現と核転座、さらにエタノール処理LO2細胞におけるRIPK3発現を抑制しました。さらに、プテロスチルベン媒介のRIPK3阻害は、Nrf2-HMOX1/NQO1経路の活性化を通じて抗酸化作用にも寄与しました122.シアフラビン(27紅茶発酵中に生成されるポリフェノール化合物は、紅茶の重要な品質指標であるだけでなく、抗酸化作用、低脂血症、心血管保護効果など多くの健康効果を発揮することが確認されています123.Zhouらは、テアフラビンがMPC5足細胞におけるTSI誘発死死を効果的に抑制し、BMDMsではLPS/IDN-6556誘発死死を抑制し、マウスにおけるシスプラチン誘発性AKIを減弱することを明らかにしました。テアフラビン介有のネクロトーシス抑制は、RIPK1/3ユビキチン化およびRIPK1/3-MLKLリン酸化の阻害だけでなく、ミトコンドリア機能障害やROS蓄積の緩和にも関連していました124.さらに、この抗死死菌活性はテアフラビンの心血管保護効果の基盤にもなっている可能性があります。これら天然フェノールを総合すると、RIPK1/3-MLKLシグナル伝達を抑制し、Nrf2経路を活性化することで抗死死菌効果を示します。これらは以下にまとめられます。 表3.

その他
上記の主要な天然物クラスに加え、他のいくつかの天然小分子も抗死死菌効果を示すと報告されています。例えば、ゴボウに豊富に含まれるリグナン化合物であるアークチン(28)は、NF-κB経路125を阻害することで抗炎症および抗酸化効果を発揮することがわかっています。最近の研究では、アークチンがI/R誘発性心筋損傷から有意に防御し、心筋細胞死死症の抑制と関連していることが明らかになりました。さらに、機構的研究はアークチインがRIPK1およびMLKLに結合し、I/R126によって誘導されるRIPK1/3-MLKLカスケードの活性化を抑制する可能性を示唆しています。I/R誘発性心筋損傷に加え、高地低酸素症は重度の心筋損傷を引き起こすこともあり、これは死死症と密接に関連しています。アカントパナックス・センティコスから単離されたフェニルプロパノイド誘導体エレウテロサイドB(29)は、Nrf2-HMOX1抗酸化経路を活性化し、RIPK1/3タンパク質発現およびMLKLリン酸化を低減し、最終的に低酸素曝露のH9c2細胞および高高度誘発心筋損傷ラットにおける死死を緩和することが確認された127。さらに、セラストロールと同様に、ガンボギック酸(30)はガルシニア・ハンブリーの主要なキアントン誘導体であり、HSP90のATPアーゼを阻害し、HT29細胞におけるTSZ誘発性死死やマウスにおけるDSS誘発性大腸炎を著しく阻害する能力を持っています。機構的には、ガンボギック酸はRIPK1/3およびMLKLのキナーゼ活性には影響を与えませんでしたが、HSP90128を標的化することでリン酸化を阻害しました。さらに、キャベツ、ブロッコリー、カリフラワーなどのアブラナ科野菜由来のインドール化合物であるインドール-3-カルビノール(31)は、TSZ培養されたNCM460ヒトIECにおける死死および炎症反応を抑制することで大腸炎を緩和することが証明されています。HSP90阻害剤とは異なり、インドール-3-カルビノールはアリル炭化水素受容体(AhR)を活性化し、cIAP1およびX連鎖アポトーシス阻害剤(XIAP)のタンパク質発現を誘導し、RIPK1のユビキチン化を促進し、壊死体形成を阻止しました129。総合的な証拠は、これらの天然化合物がRIPK1/3-MLKLシグナル伝達経路の阻害およびNrf2抗酸化経路の活性化を通じて抗死効果を発揮することを示しており、表3に記載されています。

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結論

過去20年間で、死死喪失研究の持続的な進歩により、多様な実験モデルにおいて死死に抑制効果を示す多数の天然化合物が明らかになりました。ネクロトーシスは主にRIPK1/3-MLKLシグナル伝達軸、ミトコンドリア機能障害、酸化ストレスによって媒介されるため、多くの自然なネクロトーシス阻害剤は、主要なシグナル伝達タンパク質の直接的または間接的な調節を通じてこの経路に影響を与えます。例えば、バイカリンはMLKLのオリゴマー化を阻害し、カルダモニンやウォゴニンは特にRIPK1/3を標的にします。さらに、コンゲンシンAとガンボギック酸はRIPK1/3クライアントタンパク質のHSP90依存性活性化を抑制し、タンシノンI、テアフラビン、エレウテロサイドBは酸化ストレスや過剰なミトコンドリア核分裂に対抗することで死死を抑制します(図4)。これらの前臨床的発見により、死死傷関連疾患におけるこれらの天然産物の臨床評価が可能となりました。これら自然死死阻害因子の同定は、新規の調節機構の解明を促進するだけでなく、構造的に多様なリード化合物...

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開示事項

著者たちは利益相反がないと宣言しています。著者らは、この査読原稿の作成において言語の仕上げのみに人工知能言語モデル(ChatGPT)を使用したことを明かしています。すべての成果物は著者によって徹底的にレビューと編集が行われました。ChatGPTは言語の明瞭さや表現の向上に限定され、アイデア生成、データ分析、解釈、結論作成には関与していませんでした。著者らは、文献引用、証拠統合、結論を独立して行い、正確性と学術基準への適合性を確保しました。したがって、ChatGPTの使用は言語最適化に限定され、科学的内容や知的貢献は完全に著者の責任にあります。

謝辞

この研究は四川省自然科学基金(四川省科学技術部、2024NSFSC0698)および成都衛生委員会と成都中医薬大学の共同イノベーション基金(WXLH20243022・WXLH202403103)の支援を受けました。

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