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倫理声明
人間参加者を含むすべての手続きは、機関および国家の研究ガイドラインに従い、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。本研究は湖南省小児病院の機関審査委員会により承認番号KYSQ2023-312で、ヘルシンキ宣言に従って実施されました。登録前に、すべての参加者の親または法定後見人から書面によるインフォームドコンセントが取得されました。すべての方法は人間研究倫理に関する機関ガイドラインに準拠して実施され、解析前にすべてのデータは匿名化されました。
学習の概要と設計
このプロトコルは、着床後最初の1年間における小児CI受給者の聴覚および言語パフォーマンスを評価することを目的とした縦断観察研究を記述しています。本研究は、乳幼児意味のある聴覚統合尺度(IT-MAIS)、聴覚パフォーマンスカテゴリー(CAP)、単音節・多音節語検査(MESP)、発話明瞭度評価(SIR)など、4つの検証済み行動評価尺度を統合しており、これらは小児人工内耳受贈者の聴覚および発話の発達評価に広く用いられています 7,30,31,32.各参加者は6つの主要時点で構造化された評価を受けます:(1) 術前ベースライン(着床1か月前)、(2) CI活性化時(「スイッチオン」)、(3) 起動後1か月、(4) 活性化後3か月、(5) 活性化後6か月、(6) 活性化後12か月。着床後のフォローアップでは、認定聴覚士と言語療法士が標準化された聴覚および言語検査を実施し、各参加者の臨床的サブタイプを盲検にしています。図1はワークフローの回路図を示しています。
参加者の募集と参加資格
参加基準
両側性重度から重度の感音神経性難聴を持ち、片側人工内耳移植が予定されている1歳から5歳の子どもを募集しました。すべての候補者は、小児CIの全国基準を満たし、以下の特徴を示しました:1) 聴力損失以外の発達、認知、または運動障害のなし。2) 両側の聴覚閾値が<15 dB HL差がある場合。3) 手術前のT1加重MRIで脳の形態が正常であること。4) 術後のX線画像およびインピーダンス試験により、完全な電極挿入が確認されたこと。5) 親が1年間の予定されたフォローアップ訪問の意欲。
除外基準
以下の場合、以下の子どもは除外されました:1) 過去に耳科手術を受けている場合;2) 進行性または症候群性難聴で神経学的併存症を併せます。3) 行動検査を妨げる重度の視覚または運動障害;または4) 2回連続訪問を超える追跡調査の喪失。合計64名の参加者が登録され、その中には内耳奇形の子ども32名、正常な蝸牛の解剖学的32名が含まれ、年齢と性別でマッチングされました。
術前評価
人工内耳挿入前に、すべての参加者は包括的な術前評価を受け、聴覚および神経解剖学的基礎プロファイルを確立し、手術の適応性を確認しました。評価プロトコルは聴覚、電気生理、画像検査で構成され、発達および行動スクリーニングが補完されました。
聴覚評価
純音聴力計(PTA)は、校正済みの臨床オージオメーター(例:Interacoustics AC40または同等品)とインサートイヤホンを用いて、ISO 8253-1規格に準拠した音響処理ブースで実施されました。空気伝導閾値は250 Hzから8,000 Hzのオクターブ周波数で測定されました。聴覚脳幹反応(ABR)は、頂点(Cz)、同側乳様突起、額の地面に置かれた表面電極を用いて記録しました。クリック刺激は90 dB nHLで提示され、反復率は21.1/sで、応答は平均2,000回のスイープを超えました。より若いまたは協力的でない子どもでは、自然睡眠または軽度鎮静下でABRおよび聴覚定常状態反応(ASSR)が得られました。伝導性病変を除外するために鼓膜計を用いて中耳機能を評価し、外側有毛細胞の機能障害を確認するために歪み産物耳音放射(DPOAE)を記録しました。音声検出および識別閾値を評価するために、可能な場合に音声聴力測定が実施されました。すべての測定値は国際規格(ISO 389-1)に沿った校正され、デシベル聴力レベル(dB HL)で報告されました。
電気生理学的検査
聴覚経路の完全性を評価するために、術前に鼓膜経突刺激を用いて電気誘発された聴覚脳幹反応(eABR)を記録しました。刺激強度は10μAずつ徐々に増加し、やがて明確な波動Vが観測されました。記録パラメータには100〜3,000 Hzのバンドパスフィルター、解析時間15ミリ秒、平均1,000回以上のスイープが含まれていました。eABRは完全な蝸牛神経の存在を確認し、電極マッピングの生理学的基盤を提供しました。
画像診断
高解像度の側頭骨コンピュータ断層撮影(CT)および磁気共鳴画像法(MRI)を実施し、蝸牛の解剖学的特徴を評価し、内耳奇形の特定、埋め込み前の蝸牛神経の存在と経過の評価を行いました。CT画像は、スライス厚さ0.5〜0.6mm、再建間隔0.3mmのマルチディテクターCTスキャナーを用いて、蝸牛、前庭、半規管の詳細な可視化を提供しました。画像は高解像度の骨アルゴリズムを用いて軸方向および冠状面で再構成されました。MRI検査は専用のヘッドコイルを使用した3.0-Tスキャナーで実施されました。画像診断プロトコルには、内耳管、蝸牛神経および周囲の神経構造を可視化するために、スライス厚さ1mmのT1加重およびT2加重シーケンスが含まれていました。さらに、32方向の拡散勾配(b = 1,000 s/mm2)を用いた拡散テンソルイメージング(DTI)を実施し、聴覚経路の完全性を評価しました。DTIトラクトグラフィーは、蝸牛核から一次聴覚皮質への神経接続をマッピングするために線維追跡アルゴリズムを用いて再構築されました。これらの画像検査は、結果変数としてではなく、蝸牛神経の完全性と手術適格性を確認するために実施されました。すべての画像データは、臨床情報を盲検にした2名の経験豊富な神経放射線科医によって独立してレビューされました。不一致は合意により解決され、診断の正確性と蝸牛解剖学の一貫した分類が確保されました。
発達および行動スクリーニング
基礎的な認知能力および言語能力は、年齢に適した発達アンケートおよび介護者インタビューを用いて評価されました。環境音の認識、注意、コミュニケーション行動に関する親の報告も、客観的な検査結果を補完するために記録されました。全局発達遅延や神経行動障害を持つ子どもは、交絡効果を最小限に抑えるために除外されました。
術前カウンセリングと準備
手術前に、親は着床手術、潜在的な利益、リハビリテーションの期待について詳細なカウンセリングを受けました。聴覚学者や言語療法士は、装置起動後の早期適応を促進する術前聴覚トレーニングセッションを提供しました。術前評価時に収集されたすべてのデータは、縦断的追跡のための基準参照として記録されました。
人工内耳
すべての人工内耳移植は、標準化された手術プロトコルに従い、経験豊富な耳科外科医によって全身麻酔下で実施されました。円窓または蝸牛管造瘪部位にアクセスするために、経乳様突起顔面凹部法が用いられ、鼓膜上輪に電極を完全に挿入しつつ、蝸牛体への外傷を最小限に抑えました。乳腺切除術は、連続的な生理食塩水灌漑下で高速耳科ドリルを用いて、直径2〜3mmのダイヤモンドバリを用いたものでした。顔面の凹みは、手術用顕微鏡による拡大鏡(10×–20×)で顔面神経と鼓索神経の間の開口部が確認されました。
外科的手技
標準的な皮膚準備とドレーピングの後、耳内耳後方約2cmの位置に耳後切開が行われました。乳様突起皮質が開かれ、脊索と顔面神経の間に顔面凹部が顕微鏡的誘導のもとで開けられました。丸い窓のニッチは慎重に露出され、蝸牛の入口を視覚化しました。解剖学的差異に応じて、電極挿入は丸窓膜を通じて行うか、丸窓より前下に限定された蝸牛造瘻術によって行われました。電極アレイは約0.5〜1 mm/sでマイクロフォーセップを用いてゆっくりと前進し、蝸牛内外傷を最小限に抑えました。術中顕微鏡検査で正しい位置を確認し、受け手-刺激装置のパッケージは移動を防ぐために頭蓋骨表面の狭い骨膜ポケット内に固定されました。傷口は吸収性の縫合糸で層状に閉じられていました。すべての患者は術前に1回の静脈内抗生物質投与を受け、術後48時間にわたり予防療法を継続しました。
術中モニタリング
電極の機能および聴覚経路の完全性を確認するために、術中電気誘発聴覚脳幹反応(eABR)および神経応答テレメトリー(NRT)が実施されました。刺激パラメータには、1相あたり25μsの二相パルスと8μsの間期ギャップが含まれていました。反応は頂点および乳様突起位置の皮下電極を用いて記録されました。波IIIおよびV波のレイテンシーと振幅を用いて神経活性化の適切な検証を行いました。インピーダンステレメトリーも実施され、すべての電極チャネルが正常動作範囲(1–15 kΩ)内に収まっていることを確認しました。異常反応があれば直ちに検査し、電極の誤位や部分挿入を除外しました。
術後ケアと画像診断
すべての患者は、顔面神経機能、めまい、創傷合併症の注意深くモニタリングされた定期的な術後ケアを受けました。24時間以内にCT(CT)検査を行い、電極の完全な挿入を確認し、電極の縮曲や移動を除外しました。痛みと炎症は保存的に管理され、患者は手術後3〜5日以内に退院しました。
デバイスの起動と初期マッピング
初期の活性化(「スイッチオン」)は、創傷治癒と電極安定化のために手術後約4週間後に予定されました。機器のプログラミングは、メーカーの臨床用フィッティングソフトウェアを使用して行われました。各電極チャネルに対して、行動反応または客観的なECAP測定を用いて閾値(Tレベル)および快適な音量(Cレベル)を決定しました。刺激速度は当初900パルス/秒に設定され、ダイナミックレンジは約40〜60臨床単位に調整されました。個々の電極閾値(Tレベル)および快適な音量(Cレベル)レベルは、行動フィードバックおよび電気誘発複合活動電位(ECAP)などの客観的指標を用いて確立されました。デフォルトの周波数割り当て表が適用され、音声スペクトル全体(125〜8,000 Hz)をカバーしていました。ダイナミックレンジは複数回のセッションで微調整され、最適な聴覚性と快適さを確保しました。親は早期適応期に自宅で聴覚行動を観察し、聴覚反応を報告するよう訓練されました。
安全性と品質保証
すべての手術およびプログラムの手順は、人工内耳の安全性に関する国際基準に従って実施されました。手術チームと聴覚スタッフは、手術の一貫性を確保するために研究全体を通じて維持されました。各フォローアップセッションでデバイスの性能と電極の完全性を再確認し、マッピング調整の痕跡は縦断解析のために記録されました。
縦断的追跡評価
すべての参加者は、初期デバイス起動後1、3、6、12か月ごとに体系的な縦断的フォローアップ評価を受けました。各評価は、環境音<30 dB SPLの制御条件下で音処理ブースで実施されました。同じ聴覚士と言語聴覚士がすべてのセッションを実施し、方法論的な一貫性と評価者間のばらつきを減らすことを図りました。追跡評価は、聴覚知覚、音声認識、音声明瞭度を時間経過で定量化するために設計された4つの検証済み行動尺度(IT-MAIS、MESP、CAP、SIR)で構成されていました。
乳幼児有意義聴覚統合尺度(IT-MAIS)
IT-MAISは、自発的な聴覚行動と日常生活における聴覚体験の統合を評価する12項目からなる構造化された親インタビューとして実施されました。各回答は5点満点(0=絶対なし、4=常に)で評価され、最大スコアは48でした。インタビューは、偏りを避けるために標準化されたスクリプトに従う訓練を受けた試験官によって行われました。高いスコアほど、聴覚認識や音の識別能力が向上していることが示されました。IT-MAISは主に1か月および3か月のセッションで強調され、活性化後の早期聴覚発達を捉えました。
聴覚パフォーマンスのカテゴリー(CAP)
CAP尺度は機能的聴覚の階層的評価を提供し、0(音の認識なし)から9(見知らぬ人との電話会話)までの範囲で評価されました。各子どものCAPレベルは、日常の聴取活動の直接観察と介護者の報告に基づいて決定されました。各フォローアップポイントで評価が実施されました。CAPレベルの縦方向的な増加は、実際の環境における聴覚理解力の向上および音声理解の指標として解釈されました。
単音節・トロチー・多音節単語テスト(MESP)
発話知覚は、単音節・トロチー・多音節語テストの標準語(マンダリン)を用いて評価されました。このテストは、音節構造や強勢パターンが異なる12語の録音語で構成され、65 dB SPLのオープンセット形式で提示されます。子どもたちはまず視覚的な手がかりに関する短い慣れのセッションを受け、その後聴覚のみのテストが行われました。正しい識別は1ポイントとされ、総精度(%)が計算されました。MESPテストは3か月の訪問時に導入され、6か月および12か月のセッションで繰り返し行われ、進行的な音声知覚能力の評価を行いました。
音声明瞭度評価(SIR)
SIRは発話の産出と明瞭度を測定するために使用されました。評価は5点の順序尺度で行われました(1=理解不能、5=知らないリスナーに理解可能)。介護者との自発的な会話中に音声サンプルを収集し、2名の盲検評価者によって独立して評価されました。SIRは、子どもたちが一貫した言語出力を示した際に導入され、通常は6か月後の評価以降に実施されました。12か月スコアは表現言語パフォーマンスの主要なアウトカム指標と考えられていました。
テスト環境と標準化
すべてのテストは、参加者の前方1メートルに位置する校正済みのフリーフィールドスピーカーを用いた音場セットアップで実施されました。プレゼンテーションレベルは65 dB SPLに固定され、各セッション前にサウンドレベルメーターで確認されました。子どもが疲労や注意散漫を示すと、検査は即座に中断されました。保護者は不安を減らすために子どもに同行することが許されましたが、促しを出さないよう指示されました。再現性を確保するため、試験官は評価者間信頼性トレーニングを受け、評価セッションを通じてクラス内相関係数(ICC)>0.9を記録しました。
データ記録と品質管理
すべての生スコアは電子的に施設の聴覚リハビリテーションデータベースに記録されました。欠落データや不整合は臨床記録と照合しました。各個人の進展経路をプロットし、グループレベルの傾向分析のために平均値を算出しました。IT-MAIS、CAP、MESP、SIRの評価を組み合わせることで、初期の音の認識から機能的な言語コミュニケーションに至るまでの聴覚・発話発達を包括的に追跡することが可能となりました。各行動尺度の詳細なスコアリング手順および評価基準は、補助表(補足表1、 補足表2、 補足表3、 補足表4)に記載されており、他の臨床現場でのプロトコルの再現性を容易にしています。
統計解析
すべての統計解析はSPSS統計(バージョン26.0)を用いて実施されました。RRID:SCR_016479)およびGraphPad Prism(バージョン9.0;RRID:SCR_002798)。データはSPSSにインポートされ、一般線形モデルメニュー内の繰り返し測定解析を用いて縦断比較が行われました。すべての時点のデータは標準化されたデータベースにまとめられ、2人のアナリストによって独立して検証され、正確性と一貫性を確保しました。p値はすべての両尾検定で統計的に有意とされ<0.05でした。連続変数は平均±±標準偏差(SD)で、カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで表されました。正常性はシャピロ・ウィルク検定を用いて評価されました。外れ値はボックスプロットと統計的にzスコアを用いて視覚的にスクリーニングされました。SDの値±±3を超える値はパラメトリック解析から除外されました。欠損データ(< 5%)は、完全にランダムに欠損した場合の平均補完(MCAR)を用いて処理されました。
主要アウトカム指標は、各追跡時点(1、3、6、12ヶ月)におけるIT-MAIS、CAP、MESP、SIRのスコアでした。CAPとSIRは順序数スケールですが、これらの機器は複数の順序付けられたカテゴリーを含み、人工内耳のアウトカム研究では準連続的指標として広く扱われているため、パラメトリックモデルで連続変数として分析されました。堅牢性を確保するために、スピアマンのランク相関を用いた追加の非パラメトリック解析も行われ、パラメトリックな結果と一致する結果が得られました。IT-MAIS、CAP、MESP、SIRは順序数尺度ですが、これらは縦断的解析のために連続変数として扱われており、これらはこれらの検証済み臨床尺度にパラメトリック統計手法を適用した従来の人工内耳アウトカム研究と一致しています。聴覚および発話のパフォーマンスの変化は、球面性仮定(モークリー検定)が破られた場合にグリーンハウス・ガイサー補正を用いた反復測定分散分析(ANOVA)を用いて分析されました。複数の検査に対して、連続した訪問間のポストホックペアワイズ比較をボンフェローニ調整で制御しました。各モデルの効果量は部分エタ二乗として報告され、0.01、0.06、0.14はそれぞれ小効果、中効果、大効果として解釈されました。
聴覚知覚と発話の関係を探るために、IT-MAIS、CAP、MESP、SIRの各時点でピアソン相関係数(r)を計算しました。順序数指標のロバスト性を確認するため、スピアマンの順位相関を用いた並行解析も実施されました。相関強さは弱(r < 0.3)、中程度(0.3 ≤ r < 0.7)、または強い(r ≥ 0.7)に分類されました。さらに、スピアマンの順位相関は順序数データや正規分布でない変数にも適用されました。結果は、聴覚領域と音声領域間の時間的結合を示すために、ヒートマップと散乱図を用いて線形回帰トレンドラインを用いて可視化しました。
12か月のSIRアウトカムの早期予測因子を特定するために、段階的多重線形回帰分析が実施されました。独立変数には、1か月および3か月時のIT-MAISおよびCAPスコア、着床時の年齢、性別、内耳奇形の有無が含まれていました。分散インフレ係数(VIF)値は多重共線性(VIF < 5が許容範囲とみなされる)を検証するために計算されました。モデルの性能は、調整済みR2 および標準化ベータ係数(β)を用いて評価されました。
予測精度はリーブワンアウトクロスバリデーション(LOOCV)によってさらに評価され、残差プロットを解析して線形性とホモスカデスティシティを確認しました。
参加者は内耳奇形を持つ者と正常な蝸牛解剖学を持つ者の2つのサブグループに階層化されました。独立標本t検定(またはノンパラメトリックデータの場合はMann-Whitney U検定)は、各追跡期間における群間の聴覚スコアと発話スコアを比較しました。グループと時間の時間的相互作用は、二方向反復測定のANOVAを用いて評価されました。
追跡訪問時に電気生理検査を成功裏に完了した64名のうち25名のCAEP記録が利用可能でした。安定した記録環境を維持できない幼児は電気生理学的解析には含まれませんでした。これらの参加者では、潜伏期間および振幅パラメータ(P1、N1、P2)をIT-MAIS、CAP、SIRスコアと相関させ、皮質可塑性パターンを調査しました。CAEP記録有無の参加者間のベースライン人口統計的特徴を比較し、選択バイアスの可能性を評価する。CAEPのレイテンシー短縮と行動改善の関連は、被験者内で繰り返される測定を考慮した線形混合効果モデルを用いて検証しました。